醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)論

中藥在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊結(jié)石中應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）

中藥在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊結(jié)石中應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）于2016年9月經(jīng)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)微創(chuàng)保膽委員會(huì)常委會(huì)討論通過。

1 膽囊的作用及內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)背景

膽囊是人體重要的器官之一，具有貯存和濃縮膽汁的功能，還有復(fù)雜的化學(xué)和免疫功能。肝臟產(chǎn)生的膽汁在膽囊內(nèi)貯存和濃縮，在進(jìn)食后，膽囊受激素調(diào)節(jié)，排出膽汁，而膽汁對(duì)食物脂肪的消化和吸收具有重要意義。

膽囊結(jié)石是一種常見病、多發(fā)病。我國(guó)膽囊結(jié)石的發(fā)病率達(dá)8%～10%［1］，且隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率呈進(jìn)行性上升趨勢(shì)。任何影響膽固醇與膽汁酸濃度比例改變和造成膽汁淤滯的因素都可能導(dǎo)致結(jié)石形成。膽囊結(jié)石的成分為膽固醇或以膽固醇為主的混合性結(jié)石和膽色素結(jié)石。常見臨床表現(xiàn)為膽絞痛、上腹隱痛、膽囊積液和黃疸等。

膽囊結(jié)石常以切除膽囊來進(jìn)行治療，且人們認(rèn)為切除膽囊，對(duì)人體整體功能影響不大。其理由：①膽汁可以直接排入腸道參與消化功能；②機(jī)體消化功能可通過代償而適應(yīng)。但是事實(shí)卻并非如此。切除膽囊后，常會(huì)引起消化不良、返流性胃炎及膽囊切除術(shù)后綜合征，可增加膽總管結(jié)石及結(jié)腸癌的發(fā)生率［2-4］；膽囊切除術(shù)也有一定膽管損傷的幾率。

隨著對(duì)膽囊功能的逐漸重視及現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的提高，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)越來越受到人們的重視。內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)在膽道鏡的直視下取出膽囊結(jié)石，既保留膽囊及其功能，又取凈結(jié)石，消除了臨床癥狀，維護(hù)了人體的正常生理功能。

但和膽囊切除術(shù)一樣，在膽囊急性炎癥、膽囊壁水腫的情況下，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)操作難度加大，術(shù)后膽漏風(fēng)險(xiǎn)增大。《內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)指南（2015版）》明確將膽囊壁厚度大于5 mm作為手術(shù)相對(duì)禁忌證。膽囊炎急性發(fā)作后膽囊壁的炎癥水腫可逐漸消退，通常需1個(gè)月左右，而恢復(fù)過程中，若患者膽囊炎再次發(fā)作，則恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)。如何經(jīng)適當(dāng)?shù)刂委?，預(yù)防膽絞痛反復(fù)發(fā)作，加快膽囊炎癥水腫的吸收恢復(fù)過程，從而為內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)創(chuàng)造條件，是目前臨床亟待解決的問題之一。

內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后常需要口服一些調(diào)節(jié)肝臟分泌膽汁成分或調(diào)節(jié)膽囊功能的藥物來預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。尋求更有效地預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的方案，是目前臨床亟待解決的另一個(gè)問題。

目前除?；切苋パ跄懰岬然瘜W(xué)藥物外，中藥膽寧片亦發(fā)現(xiàn)有良好作用。

2 膽寧片的藥效、藥理和安全性

膽寧片（國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910040，上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)，0.36 g/片）是根據(jù)中醫(yī)“膽病從肝論治”的理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理和臨床研究而研發(fā)成功的中成藥制劑。

2.1膽寧片的藥效

膽寧片組方由大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根七味藥組成［5］，具有疏肝利膽、清熱通下的作用。用于肝郁氣滯、濕熱未清所致的右上腹隱隱作痛、食入作脹、胃納不香、噯氣、便秘以及慢性膽囊炎、膽石癥見上述證候者［6-7］。

2.2膽寧片的藥理作用

膽寧片具有利膽、消炎、防石、抗肝臟脂肪變性的作用。在臨床上廣泛應(yīng)用于慢性膽囊炎、膽石癥和非酒精性脂肪肝等的治療［8］。

2.2.1利膽 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，膽寧片能顯著提高肝Na-K-ATP酶活性，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜鈉泵功能，提高膽汁中膽汁酸含量，使肝細(xì)胞分泌膽汁量增加，具有促進(jìn)膽汁分泌的利膽作用［9］。

2.2.2消炎 通過對(duì)模型肝膽組織的病理與超微結(jié)構(gòu)的電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)膽寧片能使豚鼠膽囊炎癥減輕，膽囊上皮細(xì)胞基本恢復(fù)正常，細(xì)胞吞飲活動(dòng)增強(qiáng)，膽囊上皮功能增強(qiáng)［9］。

2.2.3預(yù)防結(jié)石 研究證實(shí)，膽寧片能夠有效地調(diào)節(jié)膽汁中膽固醇、磷脂和總膽鹽的含量及比例，從而抑制膽石形成［10］。膽汁中促成核因子的增加或者促成核因子與抑制成核因子間比例失調(diào)是膽固醇性結(jié)石形成的關(guān)鍵［11］，33.5 kD泡蛋白是迄今為止文獻(xiàn)報(bào)道中最具病理學(xué)意義的促成核因子［12］。膽寧片能降低血清和膽汁中的33.5 kD泡蛋白的含量，改變膽汁中膽固醇的成石趨勢(shì)，具有預(yù)防膽固醇性結(jié)石的作用［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膽寧片對(duì)膽固醇結(jié)石的形成具有顯著的抑制作用，并且優(yōu)于熊去氧膽酸［14］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膽寧片能明顯降低肝臟、膽汁中?-葡萄糖醛酸酶的活力，降低膽汁中游離膽紅素和鈣離子含量，從而逆轉(zhuǎn)成石趨勢(shì)，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成石率由86.66%下降至28.66%（P ＜0.01），具有預(yù)防膽色素型結(jié)石形成的作用［9］。

2.2.4抗肝臟脂肪變性 膽寧片能使變性的肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，肝臟的脂肪變性率由92.31%下降至35.72%（P ＜0.01），有非常明顯的抗脂變能力，其可能機(jī)制之一是通過提高肝超氧化物歧化酶的活力，降低過氧化脂質(zhì)，減少分子間的聚合反應(yīng)［15-16］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，膽寧片對(duì)肝損傷具有明顯的保護(hù)作用［17］。

2.3膽寧片的安全性

在小鼠急性毒性試驗(yàn)中，小鼠單次口服膽寧片的最大給藥量為15.2 g/kg（約為人每公斤體重日常用劑量的169倍）時(shí)，未觀察到明顯的毒性反應(yīng)。在大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（用藥6個(gè)月）中，未觀察到毒性作用劑量為1.35 g/kg，相當(dāng)于人每公斤體重臨床日常用量的15倍。

膽寧片上市20多年來，進(jìn)行了大量的安全性研究，證實(shí)了長(zhǎng)期應(yīng)用膽寧片的安全性［18］。

3 膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)前及術(shù)后的應(yīng)用

3.1膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)前的應(yīng)用

3.1.1控制膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎癥狀，減少急性膽囊炎及膽絞痛的風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)于膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎患者，術(shù)前應(yīng)用膽寧片治療，能夠顯著控制右上腹隱痛、腹脹等癥狀［19］。膽寧片能夠舒張膽道及Oddi括約肌，預(yù)防膽絞痛的發(fā)作。

3.1.2加快急性膽囊炎患者膽囊炎癥水腫的消退 急性膽囊炎患者膽囊炎癥水腫，屬保膽手術(shù)的禁忌證。膽寧片的應(yīng)用可減輕膽囊炎癥水腫，加快膽囊水腫的消退，使部分無保膽手術(shù)適應(yīng)證的急性膽囊炎患者的膽囊炎癥水腫減輕，具備了內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)的適應(yīng)證。

3.2膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后的短期應(yīng)用

3.2.1松弛膽道括約肌，預(yù)防膽絞痛及膽漏膽寧片具有松弛膽道括約肌及Oddi括約肌的療效，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后應(yīng)用膽寧片，有助于減低膽道壓力，防止膽囊過度地強(qiáng)烈收縮引起膽漏，預(yù)防膽絞痛的發(fā)生。

3.2.2加快術(shù)后膽囊創(chuàng)傷性炎癥的恢復(fù)，促進(jìn)術(shù)后膽囊功能的恢復(fù) 無論是開腹的還是腹腔鏡下的內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)，均需切開膽囊，取凈結(jié)石后縫合膽囊。術(shù)后膽囊短期內(nèi)必然會(huì)出現(xiàn)創(chuàng)傷性炎癥。膽寧片的應(yīng)用，有利于減輕膽囊的炎癥水腫，進(jìn)而加快了膽囊的愈合過程。內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后短期內(nèi)膽囊功能尚未完全恢復(fù)，一些患者B超顯示膽囊內(nèi)膽汁粘稠，絮狀物沉積，出現(xiàn)類似膽囊切除術(shù)后綜合征的癥狀，術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用膽寧片，有助于控制上述癥狀［20］。

3.3膽寧片在內(nèi)鏡微 創(chuàng)保膽取石術(shù)后的長(zhǎng)期應(yīng)用可預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)

文獻(xiàn)報(bào)道膽寧片對(duì)膽固醇及膽色素結(jié)石的形成具有抑制作用，保膽取石術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用膽寧片可起到降低結(jié)石復(fù)發(fā)率的作用［21］。

4 膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)治療膽囊結(jié)石中應(yīng)用的建議

術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用膽寧片對(duì)膽囊結(jié)石及急、慢性膽囊炎均有一定的治療作用，能夠提高內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)的成功率。膽寧片為復(fù)方中藥制劑，應(yīng)用膽寧片需辨證施治。膽寧片主要用于肝郁氣滯、濕熱未清的膽石癥、膽囊炎患者。

內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)前應(yīng)用膽寧片，建議應(yīng)用1～3個(gè)月，至臨床癥狀、體征和影像學(xué)隨訪復(fù)查提示適宜手術(shù)時(shí)。術(shù)后短期應(yīng)用，一般建議服藥3～6個(gè)月。需術(shù)后長(zhǎng)期用藥者，則建議至少服用膽寧片9個(gè)月以上。

膽寧片具有清熱通下的作用，部分患者應(yīng)用膽寧片可出現(xiàn)大便次數(shù)增多，甚至腹瀉。故膽寧片用量應(yīng)個(gè)體化。若患者平時(shí)大便干燥、舌苔黃膩，可直接應(yīng)用處方最高劑量，1.8 g，3次/d。若患者平時(shí)大便正常，可先應(yīng)用1.08 g，3次/d，然后根據(jù)大便情況，逐漸加量。

［1］ 吳階平， 裘法祖. 黃家駟外科學(xué)［M］. 第6版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2000: 1290-1291.

［2］ SIDDIQUI A A， KEDIKA R， MAHGOUB A， et al. A previous cholecystectomy increases the risk of developing advanced adenomas of the colon［J］. South Med J， 2009， 102（11）: 1111-1115.

［3］ SCHERNHAMMER E S， LEITZMANN M F， MICHAUD D S， et al. Cholecystectomy and the risk for developing colorectal cancer and distal colorectal adenomas［J］. Br J Cancer， 2003， 88（1）: 79-83.

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.10.028

1007-1989（2016）10-0111-03

2016-09-30