TIM-3在慢性HBV感染中的免疫調(diào)節(jié)作用①

余真君朱堅勝綜述

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州醫(yī)院感染科，臨海317000)

①本文受浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃(2012KYB237)基金資助。

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是世界范圍內(nèi)最常見的慢性病毒性感染，全球約有 20 億人口有血清學(xué)證據(jù)證實現(xiàn)癥或既往感染HBV，其中約 3.5 億人口罹患慢性HBV感染[1,2]；慢性HBV感染可致慢性肝病，與肝硬化、肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，在 2010 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，HBV 感染位居首位，在導(dǎo)致死亡的病因中位列第 10(78.6萬/年)[3]，基于這些數(shù)據(jù)，WHO 將病毒性肝炎列入主要的公共健康問題[4]。

HBV作為一種非致細(xì)胞病變型病毒本身并不直接造成細(xì)胞損壞，其誘發(fā)的宿主固有及獲得性免疫反應(yīng)導(dǎo)致患者病情的發(fā)生發(fā)展。慢性乙型肝炎(CHB)患者自然殺傷細(xì)胞(NK)、樹突狀細(xì)胞(DC)、T淋巴細(xì)胞等免疫功能障礙，尤其是病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)免疫功能障礙是HBV逃避機體免疫系統(tǒng)攻擊、持續(xù)感染的重要原因[5,6]。但CHB發(fā)病機制復(fù)雜，HBV致機體NK、DC、CTL等細(xì)胞免疫功能障礙的確切機制仍不明確。近年來，T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule-3,Tim-3)在HBV感染中的免疫調(diào)節(jié)作用成為研究的新熱點，慢性HBV感染致機體免疫細(xì)胞功能障礙可能與其高水平表達(dá)的Tim-3信號蛋白相關(guān)。

1Tim-3與Tim家族

1.1Tim家族廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用Tim-3是TIM家族的一員，過往又稱為甲肝病毒細(xì)胞受體2(Hepatitis A Virus Cellular Rreceptor2,HAVCR2)[7]。2001年，Mcintire等[8]在小鼠11號染色體上發(fā)現(xiàn)了一段可編碼具有免疫球蛋白可變域和黏蛋白域的T細(xì)胞膜蛋白的基因，將此基因命名為Tim基因。小鼠Tim基因家族位于染色體11B1.1，包括Tim-1~8，而人Tim基因家族位于染色體5q33.2，包括Tim-1、Tim-3、Tim-4[7]。Tim基因均編碼Ⅰ型細(xì)胞表面糖蛋白，包括N端免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、黏蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)[9]。TIM-1表達(dá)于CD4+T細(xì)胞，參與T細(xì)胞的增殖與分化，抑制外周免疫耐受[10]；Tim-2表達(dá)于小鼠Th2細(xì)胞，與配體Sema4A結(jié)合促進T細(xì)胞增殖擴增和炎癥因子分泌，且抑制Th2細(xì)胞活性[11]；Tim-4表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞(APC)[12]，是Tim-1的天然配體，可促進T細(xì)胞增殖、活化[9,13]。鑒于Tim家族在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面的廣泛作用，遠(yuǎn)不止于T淋巴細(xì)胞，也有研究者建議將Tim解釋為“跨膜免疫球蛋白黏蛋白”[14]。

1.2Tim-3的雙重免疫調(diào)節(jié)作用Khademi[15]首先報道人輔助性T細(xì)胞1(Th1)高水平表達(dá)Tim-3，因而最初人們認(rèn)為Tim-3是Th1細(xì)胞特異表達(dá)的膜蛋白[16,17]，后來發(fā)現(xiàn)Tim-3也表達(dá)于其他細(xì)胞，如CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，最近也有研究發(fā)現(xiàn)Tim-3表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，如黑色素瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞等[18-21]，并可能為腫瘤患者的獨立預(yù)后因素。

在獲得性免疫反應(yīng)中，Tim-3一直充當(dāng)免疫抑制分子為人們所認(rèn)知，體外環(huán)境下，Tim-3與其配體半乳糖凝甘素-9(Gal-9)結(jié)合可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣流出，使Th1細(xì)胞聚合、死亡；體內(nèi)給予Tim-3配體Gal-9，致使干擾素γ等細(xì)胞因子分泌減少，下調(diào)Th1免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)免疫耐受[16]；在動物實驗研究中人們發(fā)現(xiàn)，Tim-3免疫球蛋白可促使小鼠Th1細(xì)胞高度增殖、Th1型細(xì)胞因子分泌增加，但同樣的實驗方法應(yīng)用于Tim-3基因敲出的小鼠時卻無法得到類似的實驗結(jié)果，進一步說明Tim-3與配體的結(jié)合反應(yīng)是抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)、誘導(dǎo)免疫耐受的關(guān)鍵[17]。

然而在固有免疫反應(yīng)中情況卻有所不同。在一項體外實驗研究中，Gleason等[22]設(shè)計了過表達(dá)Tim-3信號蛋白的NK92細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)在可溶性rhGal-9存在的情況下，NK92細(xì)胞株IFN-γ分泌量明顯上調(diào)，同時利用單克隆抗體阻斷Tim-3反向驗證了這一實驗結(jié)果。同樣地Anderson等[23]研究表明在固有免疫反應(yīng)中，表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞(APCs)表面的Tim-3協(xié)同Toll樣受體(TLRs)促進促炎細(xì)胞因子TNF-α等的分泌，Kanzaki等[24]則證實Gal-9-Tim-3信號通路依劑量依賴方式誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞(DC)TNF-α細(xì)胞因子的分泌。以上數(shù)據(jù)充分說明Tim-3信號通路對固有免疫反應(yīng)的促進作用，但也有很多研究恰巧提出相反的觀點。在膿毒癥的相關(guān)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Tim-3信號分子與膿毒癥的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，膿毒癥患者巨噬細(xì)胞過表達(dá)Tim-3，通過增加PI3K-Akt信號通路的磷酸化作用和A20的活化，抑制脂蛋白-Toll樣受4(LPS-TLR4)介導(dǎo)的NF-κB信號通路激活以及下游促炎細(xì)胞因子的分泌，進而抑制膿毒癥患者的全身炎癥反應(yīng)；而阻斷或下調(diào)Tim-3信號蛋白可致巨噬細(xì)胞活化，加重膿毒癥患者病情[25]。Chiba等[26]發(fā)現(xiàn)腫瘤患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞(TADCs)高表達(dá)的Tim-3與核蛋白HMGB1結(jié)合阻止核酸進入胞內(nèi)體囊泡抑制核酸介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，Monney等[27]證實加入Tim-3單克隆抗體致實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)巨噬細(xì)胞增殖激活，增加EAE的臨床嚴(yán)重程度。綜上，Tim-3信號通路在不同的免疫環(huán)境下可促進或者抑制固有免疫反應(yīng)；Tim-3信號通路在多種臨床疾病如感染、腫瘤、自身免疫疾病和移植免疫耐受等的發(fā)病機制中扮演重要角色。

2Tim-3和慢性HBV感染

慢性HBV感染致機體免疫功能障礙、失調(diào)和免疫耐受，與病毒的持續(xù)感染及病情預(yù)后密切相關(guān)，但其確切的免疫調(diào)節(jié)機制仍不明確。下面將從Tim-3信號通路對CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫功能的調(diào)節(jié)作用，探討Tim-3信號通路在慢性HBV感染發(fā)生、發(fā)展中的作用。

2.1CD4+T細(xì)胞細(xì)胞免疫是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在清除病原體入侵或清除癌變組織中發(fā)揮重大作用，而其中T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞免疫中處于中心地位[28]。CD4+的輔助性T細(xì)胞(Th)不是一種單一的細(xì)胞，而是一系列具有不同功能的細(xì)胞群，目前為止至少證明存在4類不同的亞群，Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)[29]。CD4+T細(xì)胞各亞群通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子激活或募集靶細(xì)胞進而在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)清除細(xì)胞內(nèi)病原體，Th2型免疫反應(yīng)清除細(xì)胞外病原體，兩者平衡是免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，而慢性HBV感染過程中，多種因素影響Th細(xì)胞增殖、平衡，破壞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)；選擇性高表達(dá)于Th1細(xì)胞而非Th2細(xì)胞的Tim-3抑制細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12等分泌，減弱宿主清除HBV的能力。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)高表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)志物CD25、Foxp3，在維持外周免疫穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，是免疫調(diào)節(jié)的抑制器[30]；體外實驗研究表明過表達(dá)的Tim-3可促進Treg細(xì)胞增殖，抑制免疫反應(yīng)[31]。慢性HBV感染過程中Tim-3的表達(dá)變化與CD4+T細(xì)胞群免疫功能障礙密切相關(guān)，在CHB患者與健康者的對比研究中，Wang等[32]發(fā)現(xiàn)CHB患者組CD4+T細(xì)胞Tim-3和程序死亡因子1(PD-1)表達(dá)水平均顯著升高；與此結(jié)果相一致的是，Nebbia等[33]發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，CHB患者組表達(dá)Tim-3的CD4+T、CD8+T細(xì)胞比例增高。體外實驗表明阻斷Tim-3-Gal-9信號通路致使Treg細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)活性減弱，Th1型細(xì)胞因子分泌水平增高[34]；在不久的將來，Tim-3及Tim-3+Treg細(xì)胞有希望成為新的免疫調(diào)節(jié)治療的靶分子，為慢性HBV感染的治療開辟一條新的途徑[35]。

2.2CD8+T細(xì)胞CD8+T淋巴細(xì)胞也即細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，可直接對HBV感染肝細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用并分泌抗病毒細(xì)胞因子，是機體清除體內(nèi)HBV病毒的主要機制；在慢性HBV感染過程中，病毒特異性CD8+T細(xì)胞耗竭、免疫功能失調(diào)或障礙是機體無法清除體內(nèi)HBV病毒的直接原因，而CHB患者CD8+T細(xì)胞高水平表達(dá)的Tim-3與其免疫功能失調(diào)或障礙密切相關(guān)。Wu等[36]選取20例CHB組患者和20例健康成人組對比研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者組外周血病毒特異性CD8+T細(xì)胞Tim-3表達(dá)明顯高于健康對照組；上調(diào)表達(dá)的Tim-3抑制CD8+T細(xì)胞增殖，下調(diào)抗病毒細(xì)胞因子IFN-γ等的分泌水平，促進CD8+T細(xì)胞凋亡；而阻斷Tim-3信號通路能重塑CHB患者病毒特異性CD8+T細(xì)胞的免疫功能，顯著提升CD8+T細(xì)胞在加入HBV特異性抗原肽刺激后的增殖和抗病毒細(xì)胞因子分泌能力[36,37]。在HBV感染小鼠模型中，Ju等[38]發(fā)現(xiàn)阻斷Tim-3信號通路可使肝臟CD8+T細(xì)胞IFN-γ分泌增多，進一步證實了上述結(jié)論；同樣在HCV、HIV感染患者中都印證了Tim-3信號通路對CD8+T細(xì)胞類似的免疫調(diào)控作用[39]。

2.3樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)DC是機體功能最強的專職抗原遞呈細(xì)胞(Antigen presenting cells,APC)，按其來源分為髓系來源DC(mDC)和漿細(xì)胞樣DC(pDC)；DC細(xì)胞能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進其細(xì)胞增殖，處于啟動、調(diào)控、并維持反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)[40]。同前文所述，Tim-3在不同免疫環(huán)境下可促進或抑制DC細(xì)胞免疫活性[25,41]；在慢性HBV感染過程中，高水平表達(dá)的Tim-3抑制DC細(xì)胞免疫活性。與健康成人相比，CHB患者外周血中mDC、pDC數(shù)量顯著減少，其表面共刺激分子CD80、CD86及主要組織相容性復(fù)合體II類分子(MHCII)表達(dá)水平顯著下降[42]，分泌細(xì)胞因子水平下調(diào)，刺激T細(xì)胞增殖能力減弱[43]。CHB患者DC免疫功能障礙與病毒特異性CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)減弱、抗病毒細(xì)胞因子分泌減少有緊密聯(lián)系，是病毒持續(xù)感染、預(yù)后不良的重要原因，Tim-3信號通路則在其中起重要的調(diào)節(jié)作用[44-46]。Li等[47]發(fā)現(xiàn)CHB患者肝臟庫普弗細(xì)胞(KC)、DCTim-3表達(dá)水平升高，高水平表達(dá)的Tim-3抑制KC、DC細(xì)胞活性，且與患者ALT水平等肝功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。然而在體外實驗研究中，Jan等[48]發(fā)現(xiàn)純化的乙肝表面抗原(HBsAg)可刺激健康成人外周血單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞(MD-DCs)表面標(biāo)志物CD80、CD83、CD86等的表達(dá)水平，通過NF-κB、p38 MAPK信號通路促進炎癥因子IL-12、IL-10分泌；在急性HBV感染過程中，Tim-3信號通路對DC細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)作用是否會因為免疫環(huán)境的變化而變化目前鮮有報道，需要進一步的研究驗證。

2.4NK細(xì)胞NK細(xì)胞是最主要的非特異性免疫的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞群，主要通過釋放穿孔素、顆粒酶和分泌干擾素發(fā)揮抗病毒作用，是HBV感染誘發(fā)的免疫反應(yīng)中不可或缺的角色。HBV慢性感染過程中NK細(xì)胞活性受到顯著抑制，是機體抗病毒免疫應(yīng)答低下的重要原因[49]。Rong等[50]檢測CHB患者外周血自然殺傷細(xì)胞上Tim-3表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，CHB患者組及慢加急性肝衰竭組(ACLF)患者外周血NK細(xì)胞Tim-3表達(dá)水平均顯著上升，且與患者TNF-α分泌水平負(fù)相關(guān)。相一致的是，Ju等[49]研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組和脂肪肝患者相比，CHB患者外周血單個核細(xì)胞(PBMC)、循環(huán)NK細(xì)胞及肝臟浸潤淋巴細(xì)胞(LILs)上Tim-3表達(dá)均明顯增高；同時在HBV表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的NK92細(xì)胞和HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟分離出的NK細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)高水平表達(dá)的Tim-3，這些都說明了慢性HBV感染上調(diào)NK細(xì)胞Tim-3表達(dá)水平，而高表達(dá)水平的Tim-3導(dǎo)致NK細(xì)胞功能失調(diào)或障礙。為進一步驗證這一結(jié)論，研究者應(yīng)用抗Tim-3抗體或Tim-3-Fc融合蛋白阻斷Tim-3信號通路，發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)染的NK92細(xì)胞以及來自CHB患者的NK細(xì)胞細(xì)胞毒性均增強，IFN-γ分泌水平升高；同時在HIV感染者中亦發(fā)現(xiàn)Tim-3信號通路對NK細(xì)胞免疫功能的負(fù)性調(diào)控作用[51]。以上均提示Tim-3信號通路的免疫調(diào)控作用在慢性病毒感染性疾病發(fā)病機制及病情進展中的重要作用，Tim-3信號分子可能作為干預(yù)靶點，給慢性乙肝及其他慢性病毒感染性疾病的治療帶來希望。

3總結(jié)

生活條件的改善、醫(yī)學(xué)的進步，尤其是有效乙肝疫苗的應(yīng)用，世界范圍內(nèi)HBV感染情況都較前有大幅改善；但不可否認(rèn)，HBV感染至今仍是我國乃至世界共同面對的一大難題和重大的負(fù)擔(dān)，繼續(xù)對其深入研究的腳步不會停止。Tim-3，作為一個新興研究的熱點越來越受到人們的關(guān)注。隨著研究的深入，其在不同免疫細(xì)胞乃至其他組織細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)及功能已逐漸明確，Tim-3在多種臨床疾病中如病毒感染、腫瘤、哮喘、過敏反應(yīng)、自身免疫疾病等均具有重要免疫調(diào)控作用。慢性HBV感染情況依舊嚴(yán)峻，慢性HBV感染可導(dǎo)致機體CD4+T、CD8+T、DC、NK細(xì)胞等Tim-3表達(dá)水平升高，過表達(dá)的Tim-3抑制免疫細(xì)胞免疫活性，致機體免疫功能紊亂或障礙。機體免疫功能障礙無法清除體內(nèi)HBV病毒，是CHB患者最主要的問題，而干預(yù)或阻斷Tim-3信號通路有助于機體免疫功能的恢復(fù)；但是阻斷、干預(yù)試驗都僅僅限于體外動物實驗或細(xì)胞實驗，距離臨床應(yīng)用還需要更進一步的研究以及大規(guī)模的臨床對照研究。人們對Tim-3在HBV感染免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用機制的逐步探索，將為以后更有效的臨床治療方法提供可能。

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[收稿2015-03-11修回2015-04-22]

(編輯許四平)

通訊作者及指導(dǎo)教師：朱堅勝(1965年-)，男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性乙型肝炎發(fā)病機制方面的研究，E-mail:zhujs@enzemed.com。

作者簡介：余真君(1988年-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事慢性乙型肝炎發(fā)病機制方面的研究，E-mail:yuzj2011@yeah.net。

中圖分類號R392.11

文獻標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)02-0267-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.028