Th9細(xì)胞與腫瘤免疫的研究進(jìn)展①

姜玉雪朱曉青①高素君①易慶②

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，長(zhǎng)春130061)

①吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，長(zhǎng)春130061。

②吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，長(zhǎng)春130061。

CD4+輔助性T細(xì)胞(Th)是重要的效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)分泌特異性的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。不同的Th細(xì)胞亞群由不同的抗原刺激，在特定的細(xì)胞因子環(huán)境下分化發(fā)育，在調(diào)控免疫應(yīng)答和維持免疫平衡中發(fā)揮重要作用。除傳統(tǒng)的Th1和Th2細(xì)胞外，最近發(fā)現(xiàn)了許多新的亞群，如Th9、Th17、Th22和濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)等。其中，Th9細(xì)胞作為一種新型輔助性T細(xì)胞亞群，在炎癥、寄生蟲(chóng)感染等疾病中發(fā)揮重要作用[1-3]。最近研究發(fā)現(xiàn)，Th9細(xì)胞也參與了腫瘤免疫應(yīng)答。因此，如何通過(guò)調(diào)控Th9細(xì)胞的分化發(fā)育及功能，干預(yù)Th9細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

1Th9細(xì)胞

2008年，Dardalhon和Veldhoen等人研究發(fā)現(xiàn)，小鼠初始CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (Transforming growth factor，TGF-β)和白細(xì)胞介素4(Interleukin，IL-4)協(xié)同刺激下，能產(chǎn)生大量的IL-9，而不表達(dá)其他輔助性T細(xì)胞分化發(fā)育所需的特異性轉(zhuǎn)錄因子。此外，TGF-β作用于Th2細(xì)胞也可將其轉(zhuǎn)化為T(mén)h9細(xì)胞，同時(shí)不再表達(dá)Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13。因此，Dardalhon和Veldhoen將這種不同于其他輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞稱之為T(mén)h9細(xì)胞[4,5]。

1.1Th9細(xì)胞的分化近年來(lái)大量研究結(jié)果顯示，除了TGF-β和IL-4，Th9細(xì)胞的分化發(fā)育還受到其他分子的影響，主要包括不同的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子及其受體家族等。

IL-1細(xì)胞因子家族，包括IL-1α、IL-1β、IL-18和IL-33等，能夠促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化。Uyttenhove等將野生型小鼠和IL-4基因缺失型小鼠免疫卵白蛋白OVA，7 d后，從兩種小鼠體內(nèi)取出脾細(xì)胞或淋巴結(jié)細(xì)胞，利用上述細(xì)胞因子和TGF-β共同刺激可誘導(dǎo)Th9細(xì)胞分化。在IL-4缺失的情況下，上述細(xì)胞因子與TGF-β協(xié)同刺激可誘導(dǎo)Th9細(xì)胞產(chǎn)生，但具體機(jī)制尚不清楚[6]。此外，IL-1β在Th9細(xì)胞極化條件下，能促進(jìn)Th9細(xì)胞分泌大量IL-9[7]。IL-2和IL-21在誘導(dǎo)Th9細(xì)胞中的作用是對(duì)立的[8]。IL-2能促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h9細(xì)胞。然而，IL-21能抑制Th9細(xì)胞的分化。在Th9細(xì)胞的極化條件下，IL-21能顯著抑制Th9細(xì)胞分泌IL-9，而IL-21或IL-21受體缺失型小鼠的初始CD4+T細(xì)胞與野生型T細(xì)胞相比，則能分化出更多的Th9細(xì)胞[8]。

此外，與其他輔助性T細(xì)胞亞群相比，Th9細(xì)胞表達(dá)大量IL-25受體，即IL-17RB[9]。在Th9細(xì)胞極化條件下，加入IL-25或使用過(guò)表達(dá)IL-17RB的初始CD4+T細(xì)胞進(jìn)行體外誘導(dǎo)，均能促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化[9]。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，注射外源性IL-25會(huì)加重小鼠炎癥反應(yīng)。而IL-25基因缺陷的小鼠，炎癥反應(yīng)明顯減輕，IL-9的表達(dá)顯著降低[9]。

腫瘤壞死因子及其受體超家族與Th9細(xì)胞的分化密切相關(guān)。OX40，是腫瘤壞死因子受體超家族成員中的T細(xì)胞共刺激分子，主要在活化的CD4+T細(xì)胞上表達(dá)。OX40-OX40L共刺激信號(hào)在T細(xì)胞免疫中發(fā)揮廣泛的免疫應(yīng)答作用[10]。OX40可以活化泛素連接酶TRAF6，進(jìn)而激活非經(jīng)典N(xiāo)F-κB信號(hào)，最終促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化[11]。腫瘤壞死因子樣配體1A(TL1A)，是TNFSF15基因的蛋白產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)，TL1A能夠誘導(dǎo)Th1、Th2和Th17細(xì)胞水平升高[12,13]。在呼吸道炎癥反應(yīng)中，TL1A與其受體DR3結(jié)合，促進(jìn)Th9細(xì)胞分泌更多的IL-9[14]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體GITR是TNFRSF18基因的蛋白產(chǎn)物，廣泛表達(dá)在免疫細(xì)胞中，如T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等。與OX40誘導(dǎo)Th9細(xì)胞的信號(hào)通路一致，在Th9極化條件下，GITR的激動(dòng)劑DTA-1刺激初始CD4+T細(xì)胞，經(jīng)TRAF6-NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化，同時(shí)GITR能增強(qiáng)人的外周血初始CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h9細(xì)胞[15]。

此外，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素TSLP和一氧化氮(NO)等分子在Th9細(xì)胞的極化條件下同樣能夠促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化。過(guò)表達(dá)TSLP的轉(zhuǎn)基因小鼠與對(duì)照組相比，分泌更多的IL-9，通過(guò)注射IL-9中和抗體則能明顯抑制炎癥反應(yīng)[16]。而當(dāng)敲除小鼠的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶Nos2后，Th9細(xì)胞數(shù)減少，呼吸道炎癥有所緩解[17]。

1.2Th9細(xì)胞的調(diào)控Th9細(xì)胞作為新型輔助性T細(xì)胞亞群，不表達(dá)其他輔助性T細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子，如T-bet、GATA3和RORγt。目前Th9細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)Pu.1、IRF4等轉(zhuǎn)錄因子對(duì)Th9細(xì)胞的分化至關(guān)重要。

ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員Pu.1是Th9細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[18]。Pu.1通過(guò)與IL-9基因啟動(dòng)子CNS1結(jié)合，調(diào)控IL-9的表達(dá)水平。敲除Pu.1的初始CD4+T細(xì)胞在Th9極化條件下會(huì)抑制Th9細(xì)胞的分化，使IL-9的分泌量減少[18]。在小鼠過(guò)敏性呼吸道炎癥模型中發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Pu.1缺失小鼠的肺泡灌洗液中IL-9的量明顯降低，肺部炎癥反應(yīng)減弱[18]。由此說(shuō)明，Pu.1在Th9細(xì)胞的分化中發(fā)揮重要作用。

Th9細(xì)胞的分化需要IRF4[19]，但是由于IRF4也參與 Th2和Th17細(xì)胞的分化，所以該轉(zhuǎn)錄因子并非是特異性的[20,21]。在Th9細(xì)胞的分化中，IRF4可以與IL-9基因啟動(dòng)子結(jié)合進(jìn)而調(diào)控IL-9的表達(dá)，而IRF4 缺失小鼠的初始CD4+T細(xì)胞在Th9細(xì)胞極化條件下則不能分化為T(mén)h9細(xì)胞[19]。

此外，STAT、Notch信號(hào)與Th9細(xì)胞的分化關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，STAT5和STAT6均能和IL-9基因的啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)IL-9的轉(zhuǎn)錄[22,23]。當(dāng)選擇性敲除STAT5A時(shí)，Th9的分化受到抑制，而組成型表達(dá)STAT5A，則促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化[24]。Goswami等[22]也發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞的分化需要IL-4活化的STAT6，后者通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Foxp3，達(dá)到促進(jìn)Th9分化的作用。Notch細(xì)胞內(nèi)區(qū)域(NICD1)能夠招募Smad，并與RBP-Jκ共同作用，結(jié)合到IL-9的啟動(dòng)子上，從而啟動(dòng)IL-9的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)Th9細(xì)胞的分化[25]。而敲除Notch1和Notch2受體，則會(huì)明顯抑制Th9細(xì)胞的分化[25]。

綜上所述，Th9細(xì)胞的分化發(fā)育由多種細(xì)胞因子、共刺激分子以及轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控。對(duì)于是否存在其他細(xì)胞因子等分子能夠調(diào)節(jié)Th9細(xì)胞的分化，多種細(xì)胞因子聯(lián)合刺激是否可以優(yōu)化Th9細(xì)胞的表型，以及Th9細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子等問(wèn)題尚需進(jìn)一步研究。

2Th9細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用

近年來(lái)，Th9細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用得到廣泛關(guān)注。在不同的腫瘤微環(huán)境中，Th9細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)功能。有研究認(rèn)為，Th9細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子能夠發(fā)揮有效的抗腫瘤效應(yīng)。相反，部分研究表明，Th9細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。

2.1Th9細(xì)胞抑制腫瘤的生長(zhǎng)最近研究表明，Th9細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子對(duì)腫瘤，特別是黑色素瘤，能夠發(fā)揮強(qiáng)有效的抗腫瘤效應(yīng)。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，Th9細(xì)胞主要是通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)，Th9細(xì)胞也通過(guò)趨化樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)，延長(zhǎng)DC的存活時(shí)間，以及增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的活性等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。

Végran[7]、Lu[24]和 Purwar[26]等研究小組均已發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞分泌的IL-9對(duì)于抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)有重要作用。在小鼠黑色素瘤模型中，通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移腫瘤抗原特異性Th1、Th9和Th17細(xì)胞等輔助性T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且比其他細(xì)胞的治療效果更顯著[7,24,26]。相反，給小鼠腹腔注射IL-9的中和抗體后，過(guò)繼轉(zhuǎn)移的Th9細(xì)胞則不再抑制腫瘤生長(zhǎng)。注射重組IL-9能夠抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，然而其抗腫瘤作用不是由T細(xì)胞或B細(xì)胞所介導(dǎo)的，而是依賴于活化肥大細(xì)胞進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[26]。雖然研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞在過(guò)敏性炎癥反應(yīng)中能促進(jìn)肥大細(xì)胞的積累和活化[27]，但在腫瘤免疫中如何調(diào)控肥大細(xì)胞的抗腫瘤作用機(jī)制目前尚不清楚。Th9細(xì)胞的抗腫瘤作用不僅僅局限于黑色素瘤，在小鼠結(jié)腸腺癌模型、肺腺癌模型中也能發(fā)揮同樣的作用[15,26]。此外，在小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中，腹腔注射IL-9的中和抗體，發(fā)現(xiàn)小鼠肺部腫瘤體積明顯增大，同時(shí)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和DC的數(shù)量明顯減少[24]。將IL-1β和DTA-1體外誘導(dǎo)的Th9細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移到負(fù)載黑色素瘤的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的Th9細(xì)胞(TGF-β和IL-4誘導(dǎo)產(chǎn)生)，這可能是由于IL-1β和DTA-1誘導(dǎo)的Th9細(xì)胞分泌更多的IL-9，從而發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用[7,15]。而在過(guò)繼轉(zhuǎn)移IL-1β誘導(dǎo)的Th9細(xì)胞的同時(shí)，在小鼠腹腔注射IL-9中和抗體，并不減弱其對(duì)腫瘤的抑制作用[7]，從而推測(cè)可能存在其他分子發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β誘導(dǎo)的Th9細(xì)胞不僅分泌IL-9，同時(shí)還分泌大量的IL-21[7]。而以往研究表明IL-21可以通過(guò)促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[28]。當(dāng)中和IL-21或敲除CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞，IL-1β誘導(dǎo)的Th9細(xì)胞的抗腫瘤作用明顯減弱[7]。

除了IL-9和IL-21外，研究表明Th9細(xì)胞還可以通過(guò)趨化DC到腫瘤組織部位、延長(zhǎng)DC的存活時(shí)間、活化CTL等發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。腫瘤特異性Th9細(xì)胞誘導(dǎo)肺內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)CCR6的配體CCL20，從而可以招募DC遷移到腫瘤組織部位，活化并增強(qiáng)特異性CTL的殺腫瘤作用[24]。Th9細(xì)胞通過(guò)分泌IL-3，高表達(dá)抗凋亡蛋白BcL-xL，抑制DC凋亡，從而增強(qiáng)DC誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)[29]。

Th9細(xì)胞和IL-9不僅能影響小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)，對(duì)部分人黑色素瘤細(xì)胞同樣發(fā)揮作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-9能夠選擇性地抑制HTB-72和SK-Mel人黑色素瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)和存活，但對(duì)HTB-65和CRL-11147人黑色素瘤細(xì)胞系沒(méi)有影響[30]。此外，與健康人的皮膚和血液中的Th9細(xì)胞相比，在晚期黑色素瘤患者的腫瘤轉(zhuǎn)移灶中，如肺、腎上腺等，Th9細(xì)胞的數(shù)量以及分泌的IL-9均明顯減少[26]，進(jìn)一步提示Th9細(xì)胞與黑色素瘤存在一定的相關(guān)性。

2.2Th9細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的惡化在肺癌惡性胸腔積液中，Th1、Th9、Th17細(xì)胞數(shù)明顯高于血液中的細(xì)胞數(shù)[31]。研究認(rèn)為胸水中存在大量的促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)了Th9細(xì)胞的誘導(dǎo)及分化。通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路，IL-9促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制IFN-γ對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)Th9細(xì)胞的大量積累，會(huì)加快病情惡化，縮短病人的生存時(shí)間[31]。

此外，研究顯示IL-9能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在IL-9缺失型小鼠皮下分別注射CT26結(jié)腸癌細(xì)胞系以及TUBO和4T1乳腺癌細(xì)胞系，均發(fā)現(xiàn)IL-9缺失的小鼠生存時(shí)間比野生型小鼠明顯延長(zhǎng)[32]。然而，去除CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或?qū)煞N細(xì)胞均去除，則不能抑制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[32]。由此推測(cè)，IL-9可能通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

綜上所述，Th9細(xì)胞對(duì)于腫瘤免疫應(yīng)答具有雙重作用。一方面，Th9細(xì)胞通過(guò)分泌的IL-9和IL-21能活化肥大細(xì)胞、NK和CTL，招募并活化DC，延長(zhǎng)DC存活時(shí)間等，發(fā)揮有效的抗腫瘤效應(yīng)；另一方面，IL-9能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，Th9細(xì)胞的積累會(huì)加快疾病惡化。然而，目前的研究結(jié)果尚不能確證Th9細(xì)胞在腫瘤免疫應(yīng)答中的作用，Th9細(xì)胞針對(duì)腫瘤患者所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)等仍有待于進(jìn)一步探討研究。

3結(jié)語(yǔ)與展望

Th9細(xì)胞作為新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細(xì)胞亞群，存在其獨(dú)立的分化發(fā)育途徑，多種細(xì)胞因子、共刺激分子和轉(zhuǎn)錄因子在Th9細(xì)胞發(fā)育和功能維持中發(fā)揮重要作用。Th9細(xì)胞在腫瘤中的作用非常復(fù)雜，在不同的腫瘤中發(fā)揮不同的免疫應(yīng)答作用，這可能與腫瘤類(lèi)型以及腫瘤微環(huán)境有關(guān)，其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。因此，深入研究Th9細(xì)胞的分化調(diào)控機(jī)制、轉(zhuǎn)錄因子及其在腫瘤免疫應(yīng)答中的具體作用，將對(duì)干預(yù)調(diào)控Th9細(xì)胞，為腫瘤的免疫治療提供新的方向和策略。

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[收稿2015-09-09]

(編輯張曉舟)

通訊作者及指導(dǎo)教師：易慶(1959年-)，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤免疫學(xué)方面研究。

作者簡(jiǎn)介：姜玉雪(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫研究。

中圖分類(lèi)號(hào)R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)02-0271-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.029