張　路，李　劍，馮　俊，曹欣欣，周道斌，鐘定榮，李致遠

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院　1血液科　2病理科，北京 100730

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·病例報告·

TAFRO綜合征一例報告

張路1，李劍1，馮俊1，曹欣欣1，周道斌1，鐘定榮2，李致遠2

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1血液科2病理科，北京 100730

Castleman病；TAFRO綜合征；白介素- 6

Castleman病(Castleman’s disease，CD)是一種較少見的淋巴增生性疾病[1]。根據(jù)患者腫大淋巴結(jié)分布和器官受累情況不同，本病可進一步分為單中心型和多中心型(multicentric CD，MCD)。單中心型CD一般僅累及單個淋巴結(jié)區(qū)域，治療主要依靠手術(shù)；MCD則累及多個淋巴結(jié)區(qū)域，多有全身癥狀，治療以藥物為主。MCD的臨床表現(xiàn)存在較大異質(zhì)性[2- 3]，2010年，Takai等[4]將一類臨床上存在血小板減少(thrombocytopenia)、全身水腫(anasarca)，骨髓纖維化(bone marrow fibrosis)、腎功能不全(renal dysfunction)、肝脾腫大(organomegaly)的MCD患者歸入一種新的臨床綜合征(TAFRO)。2012年，福島和名古屋會議上為本病制定了診斷標準[5]。截至2015年底，通過Pubmed/Medline數(shù)據(jù)庫檢索已發(fā)現(xiàn)12例不同人種的患者[4，6- 13]，且已有病例在Blood雜志上發(fā)表[13]。但中國尚無TAFRO綜合征報道。筆者通過回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近20年的MCD患者，根據(jù)福島/名古屋會議標準[5]，篩選出1例TAFRO綜合征患者(同期確診的MCD患者為76例，TAFRO綜合征發(fā)生率為1.3%)，報道如下。

臨床資料

27歲女性，因發(fā)熱、多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大(雙側(cè)頸前、鎖骨上、腋窩、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，直徑1～2 cm)，經(jīng)左鎖骨上淋巴結(jié)活檢確診混合型多中心型CD，于2003年9月入本院。TAFRO相關(guān)表現(xiàn)：T(血小板減少)-血小板54×109/L，伴有小細胞性貧血(血紅蛋白93 g/L)；A(全身水腫)-全身水腫(以雙下肢對稱性可凹性水腫為著)，腹水；F(骨髓纖維化)-未評估(因骨髓活檢并非CD患者常規(guī)檢查項目)；R(腎功能不全)-根據(jù)腎臟病飲食改良公式[14]估測腎小球濾過率為58 ml/min；O(肝脾腫大)-查體(肝肋下4 cm，脾臟甲乙線4 cm)及腹部超聲提示肝脾腫大(右肝斜徑13.7 cm，脾厚4.8 cm，長16.3 cm)。除上述表現(xiàn)外，患者免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶均正常，抗核抗體陰性。采用CHOP(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長春地辛、潑尼松)為主的化療，確診75個月后死亡。

討　　論

TAFRO綜合征是MCD的特殊亞型，存在血小板減少、全身水腫、骨髓纖維化、腎功能不全、肝脾腫大的表現(xiàn)。由于上述表現(xiàn)與普通CD患者明顯不同(例如，迄今最大宗的CD病例報道中，合并血小板降低的僅占5.2%[14])，2012年，福島和名古屋會議上專門制定了本病的診斷標準，共11項：(1)血小板降低，小細胞貧血；(2)系統(tǒng)性炎癥：多漿膜腔積液；(3)腎功能不全；(4)骨髓纖維化；(5)免疫異常：類風濕因子、血小板-IgG、甲狀腺相關(guān)抗體、Coombs試驗陽性；(6)抗核抗體；(7)較少出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥；(8)堿性磷酸酶升高，乳酸脫氫酶降低；(9)白介素(interlukin，IL)- 6及血管內(nèi)皮生長因子升高(血漿/積液)(亦可正常)；(10)輕度淋巴結(jié)腫大(直徑常<1.5 cm)；(11)病理最常見為混合型，其次為透明血管型(漿細胞型少見)[5]。不過，與其說是“診斷標準”，這11個項目更應(yīng)該被稱為TAFRO綜合征的臨床特點，因為就目前報道和確診的病例[4，6- 13]來說，罕有病例符合上述所有標準，且骨髓纖維化并非患者確診的必要條件[7，9，11]。因此，TAFRO綜合征的診斷仍然是一種臨床診斷：一旦患者符合血小板減少(thrombocytopenia)、全身水腫(anasarca)、骨髓纖維化(bone marrow fibrosis)、腎功能不全(renal dysfunction)、肝脾腫大(organomegaly)5項中的至少4項[4，6- 13]，且大體符合診斷標準中的臨床表現(xiàn)，即可診斷TAFRO綜合征(例如，目前英文文獻中已報道的12例患者中，2例無腎功能損傷、3例無骨髓纖維化)。

為提高臨床醫(yī)師對本病的認識，筆者將本例與文獻已報道的12例患者進行匯總分析，結(jié)果顯示：13例患者中，男女比例為5∶8，黃種人與白種人比例為11∶2，中位年齡為47.0歲(14～77歲)。所有患者均有多發(fā)外周淋巴結(jié)腫大，符合MCD。病理檢查提示透明血管型∶漿細胞型∶混合型=3∶1∶5(4例患者病理類型不詳)。并非所有文獻報道的確診患者都存在全部TAFRO的表現(xiàn)：T(血小板降低)發(fā)生率為100%(13/13)，A(全身水腫)發(fā)生率為100%(13/13)，F(xiàn)(骨髓纖維化)發(fā)生率為81.8%(9/11，2例不詳)，R(腎功能不全)發(fā)生率為100%(11/11，2例不詳)，O(肝脾腫大)發(fā)生率為100%(13/13)。除TAFRO表現(xiàn)外，本組患者的特點還包括：貧血發(fā)生率高(92.3%，12/13)，IgG多正常(IgG升高患者僅占27.3%，3/11)，IL- 6升高(100%，11/11)和血管內(nèi)皮生長因子升高(36.4%，4/11)。治療方面：4例患者(30.8%)僅使用以糖皮質(zhì)激素±環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫調(diào)節(jié)治療，4例患者(30.8%)使用基于CHOP方案的全身化療，6例患者(46.2%)使用包括托珠單抗(IL- 6受體的人源化單抗)和西妥昔單抗(IL- 6的人鼠嵌合單抗)在內(nèi)的針對IL- 6的靶向治療(治療方法存在重疊)。截至文獻報道中的隨訪結(jié)束時間，共有4例患者死亡，死亡率為30.8%(高于普通CD患者的死亡率[14])。收集文獻報道中患者的轉(zhuǎn)歸(截至報道中隨訪結(jié)束時存活或死亡)作為終點，分析包括年齡、性別(男性比女性)、人種(黃種人比白種人)、血小板(正常比降低)、有無水腫、有無骨髓纖維化、有無腎功能損傷、有無肝脾腫大、有無貧血、有無高免疫球蛋白血癥、IL- 6及血管內(nèi)皮生長因子水平(正常比升高)、病理類型、是否使用針對IL- 6的靶向藥物在內(nèi)的臨床特點與患者轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，結(jié)果顯示，使用針對IL- 6的靶向藥物是患者預(yù)后的保護性因素(P=0.026)。暫未發(fā)現(xiàn)上述其他臨床指標與患者轉(zhuǎn)歸存在相關(guān)性(P>0.05)。

綜上，TAFRO綜合征是MCD的一種特殊亞型，常見于黃種人，臨床表現(xiàn)及預(yù)后均與普通CD患者存在差異。提高對本病的認識有助于臨床醫(yī)師識別此病，診斷本病后，采用IL- 6靶向治療藥物可能會改善患者預(yù)后。

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