胰島素樣生長(zhǎng)因子與卵泡發(fā)育關(guān)系的研究進(jìn)展

馬小紅 ，何盛昱，徐　仙，李曉榮

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心/寧夏生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/生育力保持教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏 銀川 750004；2.寧夏回族自治區(qū)第五人民醫(yī)院石嘴山中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，寧夏 石嘴山 753200 )

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【生殖健康研究】

胰島素樣生長(zhǎng)因子與卵泡發(fā)育關(guān)系的研究進(jìn)展

馬小紅1，何盛昱2，徐仙1，李曉榮1

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心/寧夏生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/生育力保持教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏 銀川 750004；2.寧夏回族自治區(qū)第五人民醫(yī)院石嘴山中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，寧夏 石嘴山 753200 )

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)的不斷創(chuàng)新為越來(lái)越多的不孕癥患者解決了生育問(wèn)題，其中卵的質(zhì)量是一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)。卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育不僅受中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦的調(diào)控，同時(shí)也存在卵巢局部的調(diào)節(jié)機(jī)制。IVF-ET中胚胎質(zhì)量與卵泡發(fā)育密切相關(guān)，卵泡液作為卵子發(fā)育的微環(huán)境包含了對(duì)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育有重要影響的細(xì)胞因子。近年來(lái)研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)與卵泡生長(zhǎng)、成熟或閉鎖、優(yōu)勢(shì)卵泡選擇、卵子成熟、甾體激素形成和黃體功能密切相關(guān)。目前研究認(rèn)為IGF主要來(lái)自血液循環(huán)，但有關(guān)卵泡中IGF與卵泡發(fā)育的關(guān)系的研究報(bào)道甚少。該文就胰島素樣生長(zhǎng)因子與卵泡發(fā)育關(guān)系的進(jìn)展作一綜述。

胰島素樣生長(zhǎng)因子；卵泡發(fā)育；不孕癥；體外受精-胚胎移植

[Abstract]Increasing innovation of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) technology has solved problems for more and more infertility patients, in which the quality of egg is one of the key technical parameters. Follicle’s growth not only is regulated by central nervous system and hypothalamus, but also partially regulated by ovary. In IVF-ET embryo quality is closely related to follicle development, and follicular fluid, as the micro environment of egg development, contains cytokines which are important to oocyte growth and development. In recent years, studies have shown that insulin-like growth factor (IGF) is closely correlated with follicle growth, maturity or atresia, dominant follicle selection, eggs mature, formation of steroid hormones and corpus luteum function. Current studies suggest that IGF mainly comes from blood circulation, but the relationship between IGF and follicular development in follicle is rarely reported. This article made a summary on progress of the relationship between IGF and follicular development.

[Key words]insulin-like growth factor (IGF); follicular development; infertility; in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET)

隨著人類(lèi)生存環(huán)境的演變，不孕不育已成為危害健康的第3大類(lèi)疾病。它不僅損害夫婦雙方的心理與健康，且可造成家庭婚姻關(guān)系的破裂并嚴(yán)重影響社會(huì)的安定，是一個(gè)尤為重要的社會(huì)問(wèn)題，因此對(duì)其進(jìn)行積極的治療和深入的研究，幫助他們實(shí)現(xiàn)生育的美好愿望有著及其重要的社會(huì)意義，同時(shí)與優(yōu)生優(yōu)育密切關(guān)聯(lián)的不孕治療也是我國(guó)計(jì)劃生育基本國(guó)策的重要組成部分。寧夏地處西北偏遠(yuǎn)，經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對(duì)落后，基礎(chǔ)醫(yī)療條件較差及人口教育水平較低，因此，寧夏回族自治區(qū)不孕不育的發(fā)生率也日趨增高。體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo tansfer, IVF-ET)技術(shù)的不斷創(chuàng)新為越來(lái)越多的不孕癥患者解決了生育問(wèn)題，其中卵的質(zhì)量是一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)。卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育不僅受中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦的調(diào)控，同時(shí)也存在卵巢局部的調(diào)節(jié)機(jī)制。IVF-ET中胚胎質(zhì)量與卵泡發(fā)育密切相關(guān)，卵泡液作為卵子發(fā)育的微環(huán)境包含了對(duì)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育有重要影響的細(xì)胞因子。不同細(xì)胞因子間形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，協(xié)同發(fā)揮生物學(xué)功能, 影響著卵母細(xì)胞的發(fā)育、成熟、排出、受精、著床以及胚胎的發(fā)育, 因而加強(qiáng)這方面的研究將有助于提高IVF-ET的臨床妊娠率和足月出生率。近年來(lái)研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF) 與卵泡生長(zhǎng)、成熟或閉鎖、優(yōu)勢(shì)卵泡選擇、卵子成熟、甾體激素形成和黃體功能密切相關(guān)[1]。目前研究認(rèn)為IGF主要來(lái)自血液循環(huán)，但有關(guān)卵泡中IGF與卵泡發(fā)育的關(guān)系的研究報(bào)道甚少。本文就胰島素樣生長(zhǎng)因子與卵泡發(fā)育關(guān)系的進(jìn)展作進(jìn)一步研究。

1胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)概述

自從1978年Rinderknekt和Humbel首先純化IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ后，人們發(fā)現(xiàn)卵巢可以產(chǎn)生IGF，因其結(jié)構(gòu)與胰島素相似而得名。此外，人類(lèi)肝臟、肌肉、骨骼等多種組織亦可合成IGF，其中大部分在肝臟合成。IGF系統(tǒng)是一組多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，包括IGF、IGF受體(IGFR)、IGF結(jié)合蛋白(IGF binding protein, IGFBP)和IGFBP水解酶。在正常生理和疾病狀態(tài)下IGF信號(hào)系統(tǒng)都起重要作用[2]。

1.1胰島素樣生長(zhǎng)因子

與胰島素相比，IGF無(wú)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存形式，但有多種合成形式在局部以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、生長(zhǎng)、代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)，還具有胰島素樣的生物學(xué)活性。IGF可分為IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩種。IGF-Ⅰ是一個(gè)單鏈堿性多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子，其編碼基因位于12號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，由70個(gè)氨基酸組成，分子量為7 649ku，對(duì)生長(zhǎng)激素依賴(lài)性較強(qiáng)，故又叫生長(zhǎng)介素。IGF-Ⅰ和胰島素原有50%的相同序列，和IGF-Ⅱ有70%的相同序列。IGF-Ⅰ卵巢上合成主要局限于卵泡膜細(xì)胞層。IGF-Ⅱ的編碼基因位于11號(hào)染色體短臂上，是由167個(gè)氨基酸組成的中性肽，胰島素樣作用較強(qiáng)，促分裂作用較弱。IGF-Ⅱ卵巢上合成主要在顆粒細(xì)胞上。IGF的生物學(xué)功能是通過(guò)與特異性的靶細(xì)胞表面受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，而其活性主要受6種IGFBP調(diào)節(jié)[3]。

1.2胰島素樣生長(zhǎng)因子受體

IGFR是一種糖蛋白，按結(jié)構(gòu)和特異性可將其分成IGF-ⅠR和IGF-ⅡR。IGF-ⅠR由2個(gè)α亞單位和2個(gè)β亞單位組成，激活后有酪氨酸激酶活性，使其自身磷酸化，通過(guò)酶促反應(yīng)促使細(xì)胞分裂[4]。IGF-ⅠR和IGF具有高度親和力，和胰島素的親和力相對(duì)較低，IGF-Ⅰ主要與IGF-ⅠR結(jié)合而發(fā)揮其生物作用。IGF-ⅡR為單體受體，與甘露糖-6-磷酸受體相同，又稱(chēng)甘露糖-6-磷酸受體，但I(xiàn)GF-ⅡR和甘露糖-6-磷酸與各自受體結(jié)合部位不同。IGF-ⅡR在結(jié)構(gòu)上與IGF-ⅠR完全不同，它與IGF-Ⅱ具有高度親和力，和IGF-Ⅰ親和力較弱，并和胰島素?zé)o親和力。IGF-ⅡR可以協(xié)助溶酶體酶轉(zhuǎn)運(yùn)，并可以調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ功能的降解。IGF-ⅡR可能為IGF-Ⅱ控制細(xì)胞增殖分化提供信號(hào)傳導(dǎo)途徑。IGF-ⅡR基因缺失會(huì)引起血清中IGF-Ⅱ水平升高，過(guò)度激活I(lǐng)GF-ⅠR，導(dǎo)致胚胎過(guò)度生長(zhǎng)最終死亡[5]。

1.3胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白

IGF受一組高親和力可溶性同源結(jié)合蛋白來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。體內(nèi)大多數(shù)IGF與IGFBP結(jié)合，只有極少部分是游離的。IGFBP與IGF結(jié)合后，則能抑制IGF與受體結(jié)合，降低代謝速度，抑制其生理作用[6]。已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP，它們的結(jié)構(gòu)約50%相似，均為低分子肽類(lèi)。人類(lèi)IGFBP-1與IGFBP-3基因位于7號(hào)染色體上，IGFBP-2、IGFBP-5基因位于2號(hào)染色體上，IGFBP-4位于17號(hào)染色體上，IGFBP-6位于12號(hào)染色體上。IGFBP-1、-3、-4和IGF具有相同的親和力，而IGFBP-2、-5、-6與IGF-Ⅱ親和力較高。IGFBP與胰島素?zé)o親和力。IGFBP-1和IGFBP-2含有三肽模式，能夠和整體素結(jié)合，與碳代謝及代謝的穩(wěn)態(tài)相關(guān)。IGFBP-1、-3和IGF結(jié)合后，起加強(qiáng)或抑制IGF的作用。IGFBP-4對(duì)IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ親和力相近，無(wú)論在體內(nèi)或體外條件下這種結(jié)合幾乎都是起了抑制作用。IGFBP可由機(jī)體許多組織產(chǎn)生，但大部分在肝臟合成，這些高親和力的IGFBP可競(jìng)爭(zhēng)IGFR。不同的IGFBP的氨基端和羧基端序列高度同源和保守，而中間序列的同源性較小且可變。IGFBP作用主要包括：①轉(zhuǎn)運(yùn)IGF；②利于IGF在細(xì)胞外基質(zhì)的儲(chǔ)存；③延長(zhǎng)IGF的半衰期和調(diào)節(jié)其代謝清除；④調(diào)節(jié)IGF與受體的相互作用；⑤提供一種組織和細(xì)胞特異性的定位方式。

2胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)在卵泡發(fā)育中的表達(dá)

卵泡發(fā)育是一個(gè)以形態(tài)變化為特征的生長(zhǎng)過(guò)程，同時(shí)伴隨著卵泡功能的分化。原始卵泡一旦啟動(dòng)生長(zhǎng)，便是一個(gè)連續(xù)不斷的發(fā)育和分化過(guò)程，要么變成優(yōu)勢(shì)卵泡，成熟與排放，要么中途細(xì)胞凋亡形成閉鎖卵泡[7]。通常以為卵泡是由垂體促卵泡生長(zhǎng)激素(follicle stimulating hormone, FSH)調(diào)控的，因?yàn)槁雅蓊w粒細(xì)胞中存在 FSH受體，而且臨床上也發(fā)現(xiàn)女性基礎(chǔ)FSH水平與卵巢儲(chǔ)備功能有關(guān)，但研究亦證實(shí)卵巢局部細(xì)胞因子也參與了卵泡的發(fā)育及分化過(guò)程，因此細(xì)胞因子也成為近年來(lái)卵巢生殖生理研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。這些細(xì)胞因子包括白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、抑制素(inhibin)B及IGF等。

有證據(jù)表明卵巢及卵泡液中的IGF系統(tǒng)并不影響卵泡的募集，它們與卵泡的生長(zhǎng)、成熟或閉鎖、優(yōu)勢(shì)卵泡選擇、卵子的成熟度、甾體激素形成和黃體功能密切相關(guān)[8-9]。人類(lèi)卵泡的顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞均可合成IGF并釋放入卵泡液中。卵泡液中的IGF-Ⅰ濃度與血液濃度呈正相關(guān)，但明顯低于同期血液含量，因此認(rèn)為IGF主要來(lái)自血液循環(huán)。循環(huán)中IGF濃度由生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)調(diào)節(jié)。對(duì)絕經(jīng)期尿促性腺激素(human menopausal gonadotropin, HMG)不敏感的患者加用GH可以增強(qiáng)卵巢對(duì)HMG的反應(yīng)性。因此在超排卵中，HMG和IGF-Ⅰ協(xié)同促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟。

IGF-Ⅰ表達(dá)局限于健康有腔卵泡的顆粒細(xì)胞中，閉鎖或黃素化卵泡的顆粒細(xì)胞不表達(dá)IGF-Ⅰ。IGF-Ⅰ與受體結(jié)合后可以促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖并維持芳香化酶功能，從而提高雌激素合成并促進(jìn)卵泡進(jìn)一步發(fā)育。IGF-Ⅰ可加強(qiáng)促性腺激素促進(jìn)卵泡發(fā)育的作用，刺激雌孕激素合成增加及氨基酸的積蓄，還能誘使未成熟的人類(lèi)卵母細(xì)胞自發(fā)成熟，并能良好的分裂。已有研究證明，在卵巢的顆粒細(xì)胞區(qū)，IGF-Ⅰ與FSH相互促進(jìn)對(duì)方受體的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)相互的生物效應(yīng)。IGF-Ⅰ能與LH協(xié)同，誘導(dǎo)卵泡內(nèi)膜細(xì)胞LH受體表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)卵泡內(nèi)膜細(xì)胞增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明IGF-Ⅰ的滅活將使卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育停滯，即使使用促性腺激素也不能改善[10]。IGF-Ⅱ mRNA在小卵泡上的細(xì)胞膜上少量表達(dá)，而在優(yōu)勢(shì)卵泡大量表達(dá)，表明其表達(dá)位點(diǎn)在優(yōu)勢(shì)卵泡上。隨著卵泡生長(zhǎng)，IGF-Ⅱ在表達(dá)從卵泡膜細(xì)胞轉(zhuǎn)移至顆粒細(xì)胞。刺激顆粒細(xì)胞增生的藥物如FSH、絨毛膜促性腺激素(HCG)可誘導(dǎo)IGF-ⅡmRNA有表達(dá)。IGF-Ⅱ水平與雌二醇、孕酮正相關(guān)。顆粒細(xì)胞可局部合成IGF-Ⅱ，對(duì)卵泡發(fā)育起一定作用。Martinez-Chequer早在2003年的研究顯示，IGF能促進(jìn)排卵前卵泡顆粒細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，從而促進(jìn)排卵。

排卵前IGFBP-1在卵泡液的濃度高于血清濃度，推測(cè)卵巢可局部合成IGFBP-1，其功能可降低IGF-Ⅰ在排卵前的作用。IGFBP-1mRNA在優(yōu)勢(shì)卵泡顆粒細(xì)胞中表達(dá)，未被黃素化顆粒細(xì)胞中不出現(xiàn)IGFBP-1，提示其與卵泡黃素化有關(guān)。IGFBP-2mRNA在多囊卵巢和正常卵巢的卵泡顆粒細(xì)胞上有表達(dá)，hCG與cAMP可抑制IGFBP-2的合成。優(yōu)勢(shì)卵泡中有大量IGFBP-2的降解片段，閉鎖卵泡中IGFBP-2濃度增高，提示其與卵泡閉鎖有關(guān)。IGFBP-3含量最豐富，作為IGF的載體攜帶了血清中大于75%的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ， IGFBP-3mRNA表達(dá)在所有卵泡膜細(xì)胞上及優(yōu)勢(shì)卵泡顆粒細(xì)胞上。免疫組化法測(cè)定發(fā)現(xiàn)IGFBP-3在雌激素為主的卵泡中表達(dá)高。排卵后，IGFBP-3mRNA在黃體內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，到黃體中晚期下降。提示IGFBP-3可能調(diào)控黃體功能。IGFBP-4是分子量最小的IGFBP，它以糖基化和非糖基化兩種形式存在于所有生物體內(nèi)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGFBP-4抑制了IGF-Ⅰ和純化的IGF-ⅠR結(jié)合；在體內(nèi)IGFBP-4也是IGF的抑制物。作為IGF的高效抑制劑，IGFBP-4對(duì)卵巢的生理尤為重要。雄激素優(yōu)勢(shì)卵泡和生長(zhǎng)停滯卵泡的卵泡液中含有高水平的IGFBP-4。在人體內(nèi)IGFBP-4抑制卵巢類(lèi)固醇生成，有人指出IGFBP-4是通過(guò)抑制卵巢IGF的功能來(lái)抑制卵泡發(fā)育的[11]。IGFBP-5是最保守的IGFBP，能以IGF依賴(lài)性和IGF非依賴(lài)性?xún)煞N形式調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡，并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。IGFBP-5對(duì)IGF活性的抑制或增強(qiáng)主要取決于其在細(xì)胞中的定位。與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的IGFBP-5顯示增強(qiáng)效應(yīng)，而可溶性的IGFBP-5則起抑制作用。許多研究證實(shí)，IGFBP-5通過(guò)不依賴(lài)性于IGF的作用機(jī)制可能有促進(jìn)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和抗凋亡等作用。在6個(gè)IGFBP中，只有IGFBP-6對(duì)IGF-Ⅱ的親和力是IGF-Ⅰ的20～100倍，所以，IGFBP-6是IGF-II活性的主要抑制因子。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示IGFBP-6可抑制IGF-Ⅱ誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、分化、粘附等效應(yīng)。

盡管有大量研究證明IGFBP可增強(qiáng)或抑制IGF的活性，但目前仍無(wú)統(tǒng)一的機(jī)制來(lái)解釋這兩種截然相反的作用。不僅如此，IGF還可調(diào)節(jié)IGFBP和IGFBP特異性蛋白水解酶的生成及蛋白酶的活性，使得IGF與IGFBP間的相互作用變得更加復(fù)雜[12]。

綜上所述，IGF具有廣泛的生物學(xué)功能，IGF系統(tǒng)失調(diào)常伴隨著多種慢性疾病或腫瘤的發(fā)生[13]。卵泡液作為卵母細(xì)胞賴(lài)以生長(zhǎng)成熟的微環(huán)境，其含有的IGF影響著卵母細(xì)胞的發(fā)育、成熟、排出及受精后胚胎的形成。因此，對(duì)IVF-ET患者卵泡液中IGF變化的研究可作為預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性、胚胎發(fā)育以及妊娠結(jié)局的參考指標(biāo)之一。由于卵泡液中細(xì)胞因子種類(lèi)眾多，究竟哪一/幾種細(xì)胞因子對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局起決定性作用尚不清楚。細(xì)胞因子間相互作用復(fù)雜， 當(dāng)達(dá)到某種平衡時(shí)，卵母細(xì)胞才能正常發(fā)育、成功受精、形成優(yōu)質(zhì)胚胎，進(jìn)而提高IVF-ET臨床妊娠率以及足月出生率。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Research progress of the relationship between insulin-like growth factor and follicular development

MA Xiao-hong1, HE Sheng-yu2, XU Xian1, LI Xiao-rong1

(1. Reproductive Medical Center, The General Hospital of Ningxia Medical University, Ningxia Yinchuan 750004, China;2.Department of Obstetrics and Gynecology, Shizuishan Center Hospital of the Fifth People’s Hospital in Ningxia Hui Autonomous Region, Ningxia Shizuishan 753200, China)

2015-06-25

寧夏醫(yī)科大學(xué)青年基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：XQ201320)

馬小紅(1978-)，女，回族，副主任醫(yī)師，碩士研究生，主要從事生殖醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)及臨床研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.044

R711.5

A

1673-5293(2016)03-0409-03