NLRP3炎癥小體對(duì)心力衰竭后心律失常的影響

舒成霖綜述,何燕審校

綜述

NLRP3炎癥小體對(duì)心力衰竭后心律失常的影響

舒成霖綜述,何燕審校

心力衰竭(心衰)是各類心臟疾病的終末階段,在其發(fā)展過程中,既存在結(jié)構(gòu)重構(gòu),也存在電重構(gòu),二者共同構(gòu)成心律失常的基礎(chǔ)。NLRP3炎癥小體與心衰密切相關(guān),研究其對(duì)心衰后心律失常的影響對(duì)患者有著重要意義。本文將就NLRP3對(duì)心衰后心律失常的影響機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

綜述;心律失常;心力衰竭;炎癥小體

心力衰竭(心衰)是各類心臟疾病的終末階段,它主要由心肌梗死,動(dòng)脈高壓,心肌病以及瓣膜性疾病引起[1]。心衰的發(fā)生發(fā)展過程中,既存在著心臟水平的結(jié)構(gòu)重構(gòu),也存在著離子通道水平的電重構(gòu),且二者互為因果,共同構(gòu)成心律失常的基礎(chǔ)[2]。既往研究已經(jīng)證實(shí)炎癥反應(yīng)在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[3]。NLRP3炎癥小體是一種大分子多蛋白復(fù)合體,是一種被廣泛研究的炎癥小體,其可由內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)及多種外源性因素激活[4]。研究表明, NLRP3炎癥小體與心衰的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[5]。因此,進(jìn)一步研究NLRP3炎癥小體對(duì)心衰后心律失常的影響,可為干預(yù)心衰后心律失常的發(fā)生提供新思路,筆者就此研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NLRP3炎癥小體與心衰

1.1NLRP3炎癥小體與炎癥反應(yīng)

NLRP3炎性小體是一種分子量約為700 kDa的大分子多蛋白復(fù)合體,由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NLRs)家族成員NLRP3、接頭蛋白ASC和效應(yīng)蛋白Caspase-1組成[6]。其中Caspase-1負(fù)責(zé)將無活性的促炎細(xì)胞因子pro-白細(xì)胞介素(IL)-1β和pro-IL-18水解成具有活性的IL-1β和IL-18,進(jìn)而發(fā)揮其在免疫應(yīng)答方面的作用。

NLRP3的活化機(jī)制尚不完全明了,由于其可被病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式激活,故普遍認(rèn)為其活化并不是直接識(shí)別刺激物,而是通過感知細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化[7]。目前主要存在3種信號(hào)通路:(1)K+外流:大量研究表明, K+外流是NLRP3活化的必須的上游信號(hào),細(xì)胞外三磷酸腺苷(ATP)可通過P2X7受體和pannexin-1孔道引起K+外流來直接或間接活化NLRP3[8]。(2)組織蛋白酶的釋放:結(jié)晶和微粒會(huì)引起巨噬細(xì)胞中的溶酶體失穩(wěn),釋放組織蛋白酶[9]。 (3)活性氧族(ROS)的形成:相關(guān)研究表明,NLRP3的活化與ROS的形成有著密切的關(guān)系,但也有研究表明,升高的ROS并非直接活化NLRP3,而是在轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)NLRP3的表達(dá)[10,11]。出現(xiàn)這種差異可能和實(shí)驗(yàn)時(shí)藥物的劑量、作用時(shí)間、細(xì)胞類型有關(guān)。另外,有研究表明,細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度也與NLRP3的活化密切相關(guān)[12]。

NLRP3炎癥小體是機(jī)體固有免疫的重要組成部分,在無菌性炎癥與感染性炎癥中均發(fā)揮重要作用?；罨腘LRP3通過促進(jìn)IL-1β和IL-18的生成,刺激下游炎癥反應(yīng)。

1.2炎癥反應(yīng)與心衰

既往研究表明,心衰與炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系,而且炎癥標(biāo)記物也可用于判斷心衰患者的預(yù)后[13,14]。心衰患者有持續(xù)的免疫激活特征,炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)原本是通過對(duì)抗病原入侵及修復(fù)機(jī)體損傷來發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用,但長(zhǎng)期的炎癥刺激會(huì)嚴(yán)重?fù)p害心功能,其促進(jìn)心肌纖維化的作用會(huì)不斷加重患者的癥狀[15]。炎癥細(xì)胞會(huì)釋放各種炎癥因子,它們?cè)诎屑?xì)胞的增殖,分化,轉(zhuǎn)移以及進(jìn)一步控制炎癥因子的分泌中發(fā)揮著重要作用[16]。血清中的炎癥因子及趨化因子與心功能的惡化程度成正比,在患有穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病的患者中,C反應(yīng)蛋白,纖維蛋白原和白細(xì)胞升高與心衰的發(fā)病率有關(guān)[17]。而且,在衰竭的心肌層中也發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)表達(dá)增多。

2 NLRP3炎癥小體與心律失常

2.1心衰后心電重構(gòu)

心電重構(gòu)可分為原發(fā)性重構(gòu)與繼發(fā)性重構(gòu)。原發(fā)電重構(gòu)是指重構(gòu)原發(fā)于對(duì)功能性損傷的應(yīng)答,如電激動(dòng)順序紊亂。而由心衰、心臟肥大及心肌梗死等結(jié)構(gòu)改變發(fā)展而來的心電重構(gòu)則稱為繼發(fā)性重構(gòu)。繼發(fā)性心電重構(gòu)牽涉到離子通道的重構(gòu),Ca2+調(diào)節(jié)的改變,細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu),細(xì)胞縫隙連接的異常改變等[18]。在幾乎所有的心衰實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c心衰患者中,動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)是其共同的特點(diǎn)。這種動(dòng)作電位重構(gòu)的離子機(jī)制牽涉到外向K+電流的減少,晚鈉電流的增多,以及內(nèi)向的Ca2+電流增多的相互影響[19,20]。與此同時(shí), Ik、ICa、INa的空間分布也會(huì)發(fā)生變化,這些現(xiàn)象在心衰中最為突出。這些變化共同促進(jìn)了心律失常的發(fā)生。

2.1.1心衰時(shí)鈉通道的變化

心衰時(shí),鈉通道NaV1.5的表達(dá)會(huì)下調(diào),峰鈉電流會(huì)因此減少,但峰鈉電流在動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)中并不起主要作用[21]。相反,晚鈉電流在衰竭心臟中的增強(qiáng)卻至關(guān)重要[22]。晚鈉電流在正常的心肌中極小,但心衰時(shí)心肌供血不足,ROS生成增加,鈣離子代謝紊亂,鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II(CAMKII)表達(dá)上調(diào),這些會(huì)促進(jìn)晚鈉離子通道成倍增加。這種離子通道的變化會(huì)誘導(dǎo)早后除極(EAD)和晚后除極(DAD)的發(fā)生[23]。后兩者被普遍認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的發(fā)生有關(guān)。另外,編碼鈉通道的基因SCN5A在心衰時(shí)轉(zhuǎn)錄過程中會(huì)出現(xiàn)異常拼接[24]。這可能也與晚鈉電流的增加有關(guān)。

2.1.2心衰時(shí)鉀通道的變化

在心衰的每個(gè)階段,鉀離子通道譜的變化并不完全一致。正常心肌中會(huì)存在幾種不同特性的鉀通道,都可以產(chǎn)生外向鉀電流。在心衰的代償期,一種鉀通道功能受抑制會(huì)引起其他鉀通道的代償,以阻止動(dòng)作電位的延長(zhǎng)。但當(dāng)電生理改變超過可調(diào)節(jié)范圍,病情就會(huì)惡化。Ito下調(diào)是電重構(gòu)中最常見的現(xiàn)象之一,首要效應(yīng)是早期復(fù)極減緩。研究表明, Ito參與了平臺(tái)電位構(gòu)成與興奮-收縮偶聯(lián)的調(diào)節(jié)[25]。Ito在不同的部位衰減的程度不同,其在心外膜的衰減程度遠(yuǎn)高于心內(nèi)膜[26]。這種變化可能會(huì)促進(jìn)由心外膜形成的異常沖動(dòng)的傳導(dǎo)。另一方面,Ito減少也會(huì)加強(qiáng)Ca2+內(nèi)流,觸發(fā)肥厚性基因通路的激活[27]。相比之下,延遲整流鉀通道(Ik)主要影響動(dòng)作電位平臺(tái)期電流。既往研究中,Ik1、Ikr、Iks的變化具有多樣性,這可能與電重構(gòu)的發(fā)生原因有關(guān),且這種變化相互之間呈現(xiàn)出一定的互補(bǔ)性,這對(duì)于維持動(dòng)作電位的穩(wěn)定有著重要意義[28]。近來又有研究發(fā)現(xiàn),微小RNA的表達(dá)異常可以部分解釋Ik的變化[29]。

2.1.3心衰時(shí)鈣通道的變化

心衰時(shí),ICa-L電流密度下降,興奮-收縮偶聯(lián)受到影響[30]。這可能與β腎上腺素受體的調(diào)控有關(guān)。雖然心衰患者的左心室心肌細(xì)胞ICa-L電流密度降低,但基礎(chǔ)電流密度不變,可能是因?yàn)橥ǖ赖牧姿峄潭壬叨玫骄S持。有研究證實(shí)通過抑制蛋白磷酸酶1(PP1)提高心肌細(xì)胞表面的ICa-L電流密度[31]。ICa-L可以通過磷酸化而維持電流密度穩(wěn)定,進(jìn)行穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。T型鈣通道主要在胚胎期心臟中表達(dá),但心衰時(shí),其在心房肌和心室肌中的表達(dá)均上調(diào)[32]。這可能是繼發(fā)于L型鈣通道表達(dá)下調(diào)的的一種變化。

2.2炎癥因子與心律失常

心衰患者存在大量炎癥細(xì)胞,多種炎癥因子的表達(dá)增加使心肌組織發(fā)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)。各種炎癥因子不僅可以促進(jìn)組織纖維化,并通過c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而誘發(fā)心律失常,還可以影響離子通道的功能,從而誘發(fā)心律失常[33]。炎癥致心律失常的機(jī)制主要有以下兩個(gè)方面:

2.2.1炎癥因子參與結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要是指心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等)及細(xì)胞外基質(zhì)(膠原纖維)發(fā)生變化,包括了房室擴(kuò)大,心肌纖維化,心肌超微結(jié)構(gòu)的改變。心衰時(shí),炎癥細(xì)胞增多,其可通過β1整合蛋白使細(xì)胞間直接相互作用,促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1)釋放來激活心臟成纖維細(xì)胞,進(jìn)而引起心肌纖維化,而成纖維細(xì)胞又能提供促炎癥介質(zhì),并促進(jìn)炎癥細(xì)胞向心肌轉(zhuǎn)移,形成惡性循環(huán)[34,35],另外,炎癥細(xì)胞也可直接分泌炎癥介質(zhì)來進(jìn)一步促進(jìn)纖維化[36]。心肌的纖維化會(huì)造成心肌細(xì)胞的排列紊亂,心肌局部傳導(dǎo)異常。這種傳導(dǎo)的不均一性會(huì)增加心律失常發(fā)生的概率?；罨木奘杉?xì)胞生成IL-18則引起更多的血管平滑肌細(xì)胞壞死,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展 ,導(dǎo)致心肌缺血缺氧,誘發(fā)心律失常[37]。

2.2.2炎癥因子參與電重構(gòu)

心肌細(xì)胞和間質(zhì)的炎性反應(yīng)中間產(chǎn)物及炎癥因子可以作用于離子通道,致使心肌收縮,舒張時(shí)間和幅度下降,從而改變有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程,導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。在心肌梗死后心律失常模型中,伴隨著心肌組織中TNF-α的增加,心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不斷升高[38]。研究發(fā)現(xiàn), IL-1β也能影響Ca2+通道功能[39]。在一些疾病的病理生理過程中,TGF-β對(duì)Na+通道具有調(diào)節(jié)作用,而Na+-K+ATP酶是一種維持細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)和控制Na+和K+跨膜運(yùn)輸?shù)妮d體蛋白。TGF-β1通過激活磷酸化FOXO1的P13K-AKT途徑(SCN5A的負(fù)調(diào)節(jié)劑)的混合物介導(dǎo)快鈉離子通道,由肌纖維母細(xì)胞釋放的TGF-β1可以對(duì)負(fù)責(zé)瞬時(shí)外向電流的心臟鈉通道轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和相關(guān)功能的修飾[40]。這說明不同的炎癥因子對(duì)于離子通道的影響可能具有一定的選擇性。

2.3NLRP3炎癥小體與心律失常

在NLR家族蛋白所參與構(gòu)成的炎癥小體中,NLRP3是被研究得最廣泛的。既往的研究表明,NLRP3炎癥小體在心肌缺血再灌注、急性心肌梗死及心衰等動(dòng)物模型中均表達(dá)上調(diào)。當(dāng)心肌處于灌注不足狀態(tài)或I/R損傷時(shí),NLRP3炎癥小體被激活,產(chǎn)生IL-1β和IL-18.IL-1β可激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)[41]。NF-κB是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)最重要的核心轉(zhuǎn)錄因子。許多炎癥因子都可以通過激活NF-κB來參與炎癥反應(yīng)過程。反過來,NF-κB的激活也可以誘導(dǎo)IL-18和IL-1β等前體的表達(dá)。IL-18與Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)呈劑量依賴關(guān)系,誘導(dǎo)心肌重構(gòu)和心肌間質(zhì)纖維化。組織纖維化的特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積增加或改變,如纖維連接蛋白、膠原蛋白、層黏連蛋白和硫酸類肝素蛋白多糖等,纖維化的心肌會(huì)導(dǎo)致電傳導(dǎo)的不均一性,有利于形成折返,誘發(fā)心律失常。IL-1β能通過增加肌漿網(wǎng)Ca2+的泄露增加心肌細(xì)胞心律失常的易感性,但NLRP3炎癥小體是否參與其他離子通道的調(diào)節(jié),尚不明了。

3 小結(jié)與展望

在心衰發(fā)生過的病理生理過程中,NLRP3炎癥小體可能通過上調(diào)IL-1β及IL-18等炎癥因子,促進(jìn)心臟電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu),促進(jìn)多種離子通道的表達(dá)及功能異常,進(jìn)而誘發(fā)心律失常。NLRP3炎癥小體的上調(diào)也許可以用來預(yù)測(cè)心衰后心律失常發(fā)生的可能性,甚至可以通過沉默NLRP3基因的表達(dá)來達(dá)到治療疾病的目的,但這些都有待更深層次的研究。雖然一切比較遙遠(yuǎn),但相信隨著時(shí)代的進(jìn)步,研究的深入,干預(yù)NLRP3表達(dá)會(huì)成為防治心衰后心律失常的新的途徑。

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2016-03-05)

(編輯:王寶茹)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81560061)

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市,廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年心血管內(nèi)科

舒成霖 碩士研究生 主要從事心律失常研究 Email:shclin@tom.com 通訊作者:何燕 Email:hyxjwxy@126.com

R54

A

1000-3614(2016)10-1025-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.018