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炎性樹突狀細胞代謝研究進展①

梁金燕胡悅胡曉燕綜述劉莉審校

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心,武漢430023)

樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)是目前所知抗原提呈能力最強的專職抗原提呈細胞，在識別外源性抗原、內源性抗原及誘導免疫應答、免疫耐受中發(fā)揮至關重要的作用。自1973年DC被人們發(fā)現(xiàn)并命名以來，人們對DC的來源及功能的認識逐漸深入。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥或感染時，單核細胞可分化為一群特殊的DC，即炎性DC(Inflammatory DCs,infDCs)[1，2]。20世紀20年代以來，腫瘤細胞的細胞代謝特點及相關分子機制方面的研究已較為透徹[3]。近十年來的研究也表明免疫細胞可發(fā)生一系列代謝變化，并與免疫細胞的活化和功能密切相關[4,5]。目前這方面的研究主要集中在對T細胞和巨噬細胞的研究中，而infDCs的代謝狀況及代謝對其免疫功能的影響尚未明確。本文將圍繞infDCs的來源、功能、代謝研究現(xiàn)狀及infDCs代謝與疾病的關系展開綜述，為后續(xù)相關研究奠定理論基礎。

1infDCs概述

1.1infDCs來源于單核細胞早在1992年，Inaba等[6]就發(fā)現(xiàn)小鼠外周血單個核細胞與GM-CSF共培養(yǎng)可誘導出大量DC。兩年后，Sallusto和Lanzavecchia等[7]發(fā)現(xiàn)人單核細胞與IL-4和GM-CSF共培養(yǎng)時也可向DC方向分化。此后這種體外誘導DC的方法成為獲取DC的主要途徑。隨后，Serbina等[8]首次在單核細胞增生李斯特菌感染的小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)一種可產腫瘤壞死因子(TNF)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的DC亞群，命名為Tip-DCs，具有重要的抗感染作用。Geissmann等[9]根據(jù)黏附分子及細胞因子受體譜的不同將小鼠單核細胞分為兩個亞群，其中一個亞群表型為Gr1+CX3CR1lowCCR2+CD62L+，對應于人CCR2+CD16-單核細胞，該細胞亞群為短壽命循環(huán)細胞，可被募集至炎癥局部并分化為巨噬細胞及DC。這一單核細胞亞群被稱為“炎性單核細胞”。我們將這種只在炎癥或感染狀況下由炎性單核細胞分化而來的DC亞群稱為infDCs[1，2]。

1.2infDCs的功能自Serbina發(fā)現(xiàn)Tip-DCs以來，Tip-DCs在早期抗微生物的固有免疫中的作用得到肯定。在對馬爾他布魯氏菌、利士曼原蟲等微生物感染的研究中，人們發(fā)現(xiàn)這些病原微生物的清除均依賴于Tip- DCs[10,11]。Tip-DCs產生的大量NO和TNF-α對病原微生物有強大的殺傷作用[12,13]。由此可見，infDCs在固有免疫中有重要意義。

在小鼠單純皰疹病毒感染模型中，Iijima等[14]觀察到，雖然Th1細胞的活化、分化及記憶Th1細胞活化并不依賴infDCs細胞,但infDCs可通過誘導Th1細胞分泌INF-γ而促進Th1細胞的抗病毒免疫效應。因此，infDCs對Th1類型細胞免疫有促進作用。

2008年，Kool等[15]在對氫氧化鋁佐劑的研究中首次發(fā)現(xiàn)了infDCs誘導Th2型細胞免疫效應的證據(jù)。腹膜內注射OVA-氫氧化鋁后可觀察到CD11b+F4/80intLy6Chigh炎性單核細胞及相應infDCs的產生，并伴隨Th2類型細胞免疫效應的增強。隨后，Hammad等[16]證實了infDCs可誘導Th2類型細胞免疫效應。該研究小組發(fā)現(xiàn)，小鼠吸入屋塵螨后可通過TLR4/MyD88依賴的方式將IL-4+嗜堿性粒細胞、IL-4+嗜酸性粒細胞和FceRI+DX5-MHCⅡ+CD11c+Ly-6C+infDCs募集至肺縱隔引流淋巴結，誘導Th2類型細胞免疫，引發(fā)氣道過敏反應。采用白喉毒素清除CD11-DTR小鼠的CD11chiDC后，該小鼠吸入屋塵螨后的支氣管肺泡灌洗液中無嗜酸性粒細胞及淋巴細胞增多，野生型小鼠吸入屋塵螨后則出現(xiàn)強烈的嗜酸性粒細胞及淋巴細胞增多，IL-5、IL-13等Th2型細胞因子產生明顯增多，而僅產生少量IFN-γ等Th1型細胞因子。而清除嗜堿性粒細胞后Th2類型細胞免疫反應僅部分受抑制，清除嗜酸性粒細胞后Th2類型細胞免疫將不受影響。由此可見，infDCs在誘導Th2類型細胞免疫效應中也有十分重要的作用。

H?nsel等[17]發(fā)現(xiàn)銀屑病病灶中有大量的6-磺基乙酰乳酸氨表達的DC(slanDCs)，是一種重要的表皮infDCs，可產生大量的TNF-α、IL-23、iNOS。此類DC經(jīng)LPS等刺激后可分泌IL-1β,IL-23和IL-6等細胞因子，從而促進Th17類型免疫效應。最近，Segura等[18]報道了一種的新型infDCs，其表型為CD11c(+)HLA-DR(+)CD14(+)CD16(-)BDCA1(+)，主要存在于風濕性關節(jié)炎的關節(jié)滑膜液和癌癥患者腹水中，該infDCs可刺激同源CD4+記憶T細胞分泌IL-17，并可通過分泌IL-1β、IL-23、IL-6，尤其是IL-23誘導CD4+T細胞向Th17分化，促進Th17類型免疫應答。

總而言之，infDCs不僅在機體的固有免疫中發(fā)揮重要作用，同時還可以通過誘導炎性介質產生、誘導Th細胞分化從而促進Th1、Th2、Th17類型細胞免疫。

2infDCs的代謝

研究已表明，在T細胞活化、分化及巨噬細胞激活的過程中發(fā)生一系列的代謝改變，代謝調節(jié)已成為調節(jié)各種免疫細胞活化、增殖的重要機制。那么在infDCs中是否也存在代謝改變？infDCs的代謝是否影響其免疫功能？

2010年，Krawczyk等[19]將經(jīng)GM-CSF誘導產生的骨髓來源的DC(GM-DCs)作為infDCs模型，發(fā)現(xiàn)其受TLR激動劑刺激后，細胞糖酵解水平增高而氧化磷酸化水平降低，這種改變是通過經(jīng)典AKT信號通路，即PI3K/AKT通路實現(xiàn)的，若抑制糖酵解將抑制DC的活化并縮短DC的壽命。隨后，Everts等[20，21]不僅證實了GM-DCs在受TLR激動劑刺激后糖酵解水平增高，并且發(fā)現(xiàn)GM-DCs的糖酵解機制和作用在其活化過程中和活化后存在差異。

2.1iNOS依賴的糖酵解Everts等在2012年的研究中發(fā)現(xiàn)，infDCs在受LPS刺激后，24小時后將發(fā)生iNOS依賴的長時間持續(xù)性糖酵解增加及線粒體氧化磷酸化降低，參與維持DC活化后的長期生存，這種現(xiàn)象僅發(fā)生于表達iNOS的infDCs(iNOS infDCs)中。其進一步研究證實,iNOS infDCs受LPS刺激后，iNOS表達增加，誘導合成內源性NO，NO可抑制電子傳遞鏈從而抑制線粒體氧化磷酸化，迫使細胞糖酵解增加，以保持細胞內ATP水平來維持DC的生存。該小組用半乳糖替代葡萄糖培養(yǎng)DC以阻斷糖酵解通路產生ATP，結果發(fā)現(xiàn)，INOS基因敲除小鼠的DC中ATP減少僅30%，而野生型小鼠的DC降低90%。同時，用2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解后，iNOS infDCs的數(shù)目也明顯減少，而其他DC亞群不受影響[20]。由此可見，iNOS依賴的糖酵解方式在iNOS infDCs活化后可為其提供能量，對iNOS infDCs活化后的生存起重要作用。

2.2iNOS非依賴的糖酵解Everts 等人基于前面的研究，采用GM-DCs作為infDCs的模型，在最近的研究中揭示了infDCs在活化早期數(shù)分鐘內迅速發(fā)生的一種iNOS非依賴的糖酵解現(xiàn)象。這種活化早期糖酵解增加的作用與上述iNOS依賴的糖酵解不同，并非為維持DC活化后的長期存活提供ATP，而是經(jīng)過三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑分別為脂肪酸從頭合成提供檸檬酸和NADPH，促進脂肪酸的從頭合成，從而擴展內質網(wǎng)和高爾基體的膜結構，增強DC合成、轉運、分泌蛋白質的能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種活化早期糖酵解并不依賴iNOS，而是通過激活非經(jīng)典AKT信號通路，即TBK1/IKKε通路，從而促進HKⅡ與線粒體外膜上的電壓依賴陰離子通道結合，促進己糖激酶的活性，從而增加糖酵解[21]。這種iNOS非依賴的糖酵解現(xiàn)象是infDCs代謝機制研究的一個新方向，為infDCs功能調節(jié)提供了新的代謝靶點，也為研究和改善infDCs的免疫原性和致耐受性提供了新的策略。

2.3infDCs脂肪代謝infDCs脂肪代謝改變與其免疫功能的關系也逐漸得到了認識。早在2005年，Weatherill等[22]就發(fā)現(xiàn)脂肪酸對GM-DCs的功能有調節(jié)作用，不同類型的脂肪酸對GM-DCs的功能有不同的影響。月桂酸等飽和脂肪酸與經(jīng)LPS刺激的GM-DCs共培養(yǎng)后，GM-DCs細胞表面CD40、CD80、CD86等共刺激分子、MHCII復合體及IL-12p70、IL-6等細胞因子的表達上調，且其活化T細胞的能力呈劑量依賴性增強，而DHA等不飽和脂肪酸則抑制GM-DCs細胞表面共刺激分子、MHCⅡ復合體及細胞因子表達，抑制其活化T細胞的能力。Rehman等[23]在2013年的研究中發(fā)現(xiàn)脂肪酸對GM-DCs有抑制作用。抑制脂肪酸合成將增加IL-12及MCP-1等炎癥因子產生，增強DC活化T細胞及誘導細胞毒性T細胞免疫應答的能力。同時，抑制脂肪酸合成將顯著抑制DC前體細胞分化為DC。

而Ibrahim等[24]研究卻發(fā)現(xiàn)，肝臟DC中脂肪增多將利于誘導免疫應答產生。肝臟DC可根據(jù)其脂肪含量分群，高脂肪含量肝臟DC中主要為磷脂和甘油三酯的升高，該群DC具有免疫原性，可活化T細胞和NK細胞，而低脂肪含量肝臟DC則誘導Treg細胞分化，參與免疫耐受和腫瘤逃逸。EG7胸腺瘤荷瘤小鼠被高脂肪含量肝臟DC免疫后，平均中位進展時間延長，瘤體體積較小，而低脂肪含量DC免疫的荷瘤小鼠迅速發(fā)生進展。

由此可見，infDCs脂肪代謝對其分化和功能有重要意義，且不同種類脂肪的代謝可能對infDCs的分化和功能有不同的調節(jié)作用，不同部位及不同亞群的infDCs脂肪代謝對其活化、分化和功能的調節(jié)作用也可能不同。調節(jié)infDCs脂肪代謝將成為調節(jié)infDCs活化及功能的重要靶點之一。

2.4infDCs的其他代謝除了糖代謝和脂肪代謝對infDCs的活化和功能有重要調節(jié)作用外，infDCs的其他代謝，包括乳酸、維生素D代謝也參與其活化、分化和功能的調控。

已有研究表明，腫瘤微環(huán)境中的乳酸參與調節(jié)單核細胞來源DC(monocyte-derived DC,moDC)分化，可下調moDC表面CD1a表達及IL-12分泌[25]。隨后，Nasi等[26]研究發(fā)現(xiàn)一種參與調節(jié)infDCs分化的細胞濃度依賴的內源性乳酸自分泌途徑。單核細胞在低細胞濃度培養(yǎng)下更傾向于分化為infDCs，其細胞表型為CD1a(+)CD14(-)，分泌大量IL-12、IL-23、TNF等炎性細胞因子，誘導Th1類型細胞免疫應答。高細胞濃度培養(yǎng)下誘導產生的moDC則主要分泌IL-10，不分泌IL-12、IL-23、TNF等炎性細胞因子，加入草氨酸抑制內源性乳酸產生將上調CD1a表達，促進IL-12分泌，降低IL-10分泌。而CD1a+DC增多將改善乳腺癌患者的預后[27，28]。這提示infDCs乳酸代謝可影響其表型及細胞因子分泌譜，調節(jié)其免疫功能。infDCs乳酸代謝對其免疫功能的影響可能對我們解決DC免疫治療中如何調節(jié)DC免疫原性和免疫耐受性等問題有所啟發(fā)。

近期，F(xiàn)erreira等[29]發(fā)現(xiàn)1,25-D3可誘導moDC產生免疫耐受，使其細胞表面CD80、CD86、HLA-DR等表達下調，并改變細胞因子分泌譜，使IL-10/IL12p70比例升高，抑制CD4+及CD8+T細胞增殖。該小組進一步研究發(fā)現(xiàn)，1,25-D3對moDC的調節(jié)作用可能是通過PI3K/Akt/mTOR通路誘導細胞糖酵解實現(xiàn)的。這說明，維生素D代謝可影響DC的免疫功能，糖代謝與維生素代謝可能共同參與調節(jié)infDCs的免疫原性和免疫耐受性。

3infDCs代謝與疾病

隨著對infDCs代謝的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)在腫瘤及免疫性疾病中，infDCs的代謝發(fā)生了改變，并對其抗腫瘤等免疫效應有重要影響。

3.1infDCs代謝與腫瘤2010年，Herber等[30]在對荷瘤小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，脾臟中CD11c+CD8+DC和CD11c+CD11b+B220-傳統(tǒng)DC(conventional DC,cDC)中出現(xiàn)細胞內脂肪增多，而CD11c+CD11b-B220漿細胞樣DC(plasmacytoid DC,pDC)則無脂肪增高。此外，從荷瘤小鼠腫瘤組織中分離出的DC中細胞脂肪含量較血液、骨髓、淋巴結高，從腫瘤患者外周血分離出的DC中脂肪含量也增高。DC脂肪堆積可使DC的抗原提呈能力降低。同樣，在最近的研究中，Ramakrishnan等[31]發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中GM-DCs發(fā)生細胞內氧化脂肪堆積，抑制其對外源性抗原的交叉提呈功能。GM-DCs細胞內氧化脂肪堆積可能導致DC表面MHCI復合體表達下調，從而阻礙抗原的交叉提呈，最終導致DC不能產生有效的抗腫瘤免疫應答，這可能是早期惡性腫瘤患者即使有足夠的DC和低腫瘤負荷卻無法產生正常的抗腫瘤免疫應答的原因之一。由此可見，DC細胞代謝在腫瘤微環(huán)境中可發(fā)生改變，這種改變可抑制DC發(fā)揮抗腫瘤免疫效應。這可能是腫瘤免疫逃逸的機制之一。

3.2infDCs代謝與免疫性疾病在克隆恩病(Crohn′s Disease,CrD)中，體內的維生素D可維持免疫反應的平衡，且25-D3必須活化為1,25-D3才能發(fā)揮作用。Bartels等人將CrD患者的moDC分別與25-D3、1,25-D3共培養(yǎng)，并給予LPS刺激。結果發(fā)現(xiàn)，25-D3/1,25-D3可抑制moDC表面CD80、CD83、CD86、HLA-DR的表達，同時抑制其產生TNF-α、IL-12p70等炎癥因子，降低其刺激CD4+淋巴細胞增殖的能力。本研究證實了25-D3可被moDC活化為1,25-D3，從而對moDC的成熟和促炎免疫效應發(fā)揮抑制作用[32]。維生素D缺乏時，moDC可能過度活化而造成CrD的發(fā)生。因此，DC代謝可能對其免疫原性和免疫耐受性產生重要影響，從而介導免疫性疾病的發(fā)生。

4總結與展望

目前，DC已經(jīng)逐漸應用于臨床上感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病的免疫治療[33，34]。雖然對infDCs代謝及代謝對其免疫功能影響的研究逐漸深入，但目前的認識只是冰山一角。鑒于infDCs表型、來源和功能的高度異質性、infDCs所處的微環(huán)境尤其是腫瘤微環(huán)境的復雜性，infDCs亞群的代謝差異、不同疾病微環(huán)境與infDCs的相互作用均未明確，限制了其在臨床應用中的發(fā)展。但根據(jù)infDCs代謝對其活性和功能的影響及infDCs在固有免疫和各種類型適應性免疫中的重要作用，infDCs代謝的調節(jié)將成為調節(jié)infDCs的免疫原性和免疫耐受性的新方向。若能明確腫瘤及免疫性疾病微環(huán)境中infDCs的代謝特點、代謝調節(jié)機制、代謝對其各種免疫效應的作用機制，將為腫瘤性疾病和免疫性疾病的免疫治療提供新策略。

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[收稿2015-03-22二次修回2016-01-07]

(編輯許四平)

中圖分類號R392.12

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)03-0424-04

作者簡介：梁金燕(1990年-)，女，主要從事肺癌發(fā)生發(fā)展、診斷、治療尤其是免疫治療及腫瘤免疫微環(huán)境方面的研究，E-mail:364252375@qq.com。通訊作者及指導教師：劉莉(1961年-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事肺癌發(fā)生發(fā)展、診斷、治療尤其是免疫治療及腫瘤免疫微環(huán)境方面的研究，E-mail:liulist2013@163.com。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.029

①本文受國家自然科學基金面上項目(81171979，81372260)資助。