楊利強(qiáng)，　張彭躍

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500)

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·綜述·

Agrin在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)中的作用*

楊利強(qiáng)，張彭躍△

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

[關(guān)鍵詞]聚集蛋白； 神經(jīng)系統(tǒng)損傷； 突觸再生

神經(jīng)系統(tǒng)主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(peripheral nervous systems，PNS)兩大部分組成。CNS損傷包括脊髓損傷和腦神經(jīng)損傷，主要以后者為主，具有發(fā)病率高、致殘率高和死亡率高的特點(diǎn)。此外，CNS損傷后會(huì)引起包括DNA降解和細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸殘基早期暴露在內(nèi)的一系列程序性細(xì)胞死亡的病理過(guò)程，進(jìn)而加重神經(jīng)元繼發(fā)損傷，加劇神經(jīng)功能缺失癥狀[1]。PNS損傷后會(huì)造成支配區(qū)無(wú)力、神經(jīng)痛等后遺癥[2]。同時(shí)會(huì)引起神經(jīng)軸突和神經(jīng)血管束損傷，這些壞死的周圍神經(jīng)組織會(huì)發(fā)生脫落和纖維化導(dǎo)致神經(jīng)再生受阻[3]，阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)。因而，神經(jīng)系統(tǒng)損傷后會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，并且對(duì)家庭和社會(huì)造成了重大負(fù)擔(dān)。因此，尋求神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)的有效治療方案是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

早期研究認(rèn)為CNS損傷后不具有再生修復(fù)功能，而外周神經(jīng)元?jiǎng)t具有功能性再生的能力[4]。直到1958年，Liu等[5]首次證實(shí)成年哺乳動(dòng)物CNS損傷后仍然具有可塑性，提示CNS損傷后存在自身的再生和修復(fù)，而神經(jīng)元和突觸的再生是神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)研究的重要環(huán)節(jié)。此后，通過(guò)不斷研究，科學(xué)家從細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)上，對(duì)軸突的再生過(guò)程有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[6]。雖然目前CNS損傷后修復(fù)的研究有了一些突破性進(jìn)展，但是尚不能取得滿意的臨床療效。如何促進(jìn)中樞神經(jīng)再生以及提高損傷修復(fù)的臨床效果，是神經(jīng)科學(xué)研究者迫切需要解決的問(wèn)題。聚集蛋白(agrin)是一個(gè)關(guān)鍵的突觸形成和穩(wěn)定蛋白，在PNS的神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)發(fā)育、發(fā)生和穩(wěn)定中起著重要作用，最近研究發(fā)現(xiàn)，agrin在CNS損傷后修復(fù)中也起著不可或缺的作用。因此，agrin在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)過(guò)程中的作用及相關(guān)分子機(jī)制已經(jīng)日益引起大家的關(guān)注。本文就agrin在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)過(guò)程中的作用及分子機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床治療提供理論依據(jù)

1Agrin的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

Agrin是一個(gè)以硫酸乙酰肝素蛋白多糖為核心蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量大約為220 kD，擁有9個(gè)蛋白激酶抑制劑結(jié)構(gòu)域、4個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域和1個(gè)黏附分子G同源結(jié)構(gòu)域[7]。其N端主要由9個(gè)促卵泡激素重復(fù)序列構(gòu)成，其中含有1個(gè)與K型蛋白酶抑制劑同源的序列區(qū)，該區(qū)介導(dǎo)了agrin與基底黏連蛋白的結(jié)合，而C端含有3個(gè)黏附分子G同源結(jié)構(gòu)域和4個(gè)富含半胱氨酸的類表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)序列區(qū)，該區(qū)域可以與肝磷脂發(fā)生結(jié)合[8]，然后激活肌肉特異性激酶(muscle-specific kinase,MuSK)，誘導(dǎo)乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)在突觸后膜聚集[9]。

Agrin編碼的基因通過(guò)不同的外顯子剪切模式會(huì)形成2種不同的表達(dá)形式：膜蛋白和分泌蛋白。在CNS中廣泛存在，主要以膜蛋白為表達(dá)形式，并且在發(fā)育的不同階段表達(dá)呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)[10]。而在NMJ部位主要以分泌蛋白形式表達(dá)[11]，由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元合成，在NMJ沉積，可使AChR在突觸后膜聚集[12]。不同外顯子剪切模式不僅影響agrin的表達(dá)形式，而且對(duì)agrin的亞型也有決定性作用。Agrin具有3個(gè)剪切位點(diǎn)，由編碼基因外顯子通過(guò)不同的剪切會(huì)形成不同的亞型，在小鼠中3個(gè)位點(diǎn)指x、y和z；而在雞中則是X、A和B。在這些剪切位點(diǎn)處的少量氨基酸序列的插入會(huì)導(dǎo)致agrin具有不同的結(jié)構(gòu)類型，并且對(duì)agrin的生物學(xué)活性具有較大的影響。有研究證實(shí)，在小鼠z的剪切位點(diǎn)選擇性剪切并插入氨基酸的agrin異構(gòu)體擁有使AChR聚集的能力，并能夠?qū)е禄铙w突觸后膜發(fā)生分化[13]。Agrin及其異構(gòu)體的表達(dá)水平具有高度的組織特異性，但是僅僅神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)的agrin異構(gòu)體具有高度的AChR聚集活性。因此，研究清楚神經(jīng)源性agrin對(duì)與突觸的誘導(dǎo)、分化作用，對(duì)于促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)具有重要的價(jià)值。

2Agrin發(fā)揮生物學(xué)特性的方式

Agrin廣泛存在于NMJ處，且能夠引起AChR的聚集。那么這些引起AChR聚集的agrin是如何發(fā)揮其生物學(xué)特性的呢？研究發(fā)現(xiàn)AChR在NMJ的濃度為1～10 pmol/L，而agrin的濃度是其1/100～1/50[14]，證明在agrin信號(hào)通路上可能存在一種放大機(jī)制，而酪氨酸磷酸化在其中可能發(fā)揮了重要的作用。Agrin能夠激活A(yù)ChR的β亞單位酪氨酸磷酸化，當(dāng)加入酪氨酸激酶抑制劑可阻滯agrin產(chǎn)生的AChR聚集[15]。因此，agrin在NMJ發(fā)揮生物學(xué)特性的方式，可能是通過(guò)受體與配體相結(jié)合，產(chǎn)生一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，逐級(jí)放大，引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。所以，與agrin相結(jié)合的配體是agrin信號(hào)通路的關(guān)鍵。

通過(guò)配體結(jié)合技術(shù)發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良聚糖(dystroglycan)能夠與agrin相結(jié)合。其結(jié)合方式為α-dystroglycan通過(guò)鈣依賴與agrin結(jié)合，另一端則與β-dystroglycan連接。而細(xì)胞外營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)和肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)蛋白(utrophin)則通過(guò)β-dystroglycan連接在質(zhì)膜上，引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。α-dystroglycan與agrin的結(jié)合對(duì)于agrin引導(dǎo)突觸的分化可能具有十分重要的意義[16]。

3Agrin在神經(jīng)肌肉接頭形成和損傷修復(fù)中的作用

McMahan[17]通過(guò)研究提出在NMJ間隙處的神經(jīng)源性因子agrin對(duì)促進(jìn)AChR在神經(jīng)支配區(qū)域的聚集和穩(wěn)定起著重要作用。有研究表明agrin不僅在AChR聚集方面起作用，而且在NMJ處的神經(jīng)發(fā)育、發(fā)生和穩(wěn)定中也起著關(guān)鍵作用[18]。Agrin通過(guò)與突觸后膜受體dystroglycan相結(jié)合可使AChR發(fā)生聚集、重排，從而使膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)突觸的發(fā)育和形成。而MuSK在AChR集群形成的過(guò)程中起到不可或缺的作用[19]。

MuSK是一種跨膜AChR偶聯(lián)酪氨酸激酶，選擇性地由發(fā)育中的骨骼肌細(xì)胞表達(dá)并聚集在突觸后膜上[20]。Agrin能夠使MuSK快速發(fā)生磷酸化。只有當(dāng)MuSK被磷酸化激活后，才會(huì)發(fā)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致一系列蛋白磷酸化,促使AChR發(fā)生聚集，這一過(guò)程由正反饋活動(dòng)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)[21]。Agrin除了對(duì)MuSK的調(diào)節(jié)，還對(duì)一些重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白進(jìn)行調(diào)控。Agrin在進(jìn)行其它調(diào)控之前，必須接受其它刺激激活才能發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)agrin的激活需要依賴于多個(gè)胞內(nèi)信號(hào)途徑的參與，其中包括促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)等磷酸激酶分子參與[22]。

Agrin不僅促進(jìn)NMJ的正常發(fā)育，而且還參與突觸損傷后的修復(fù)過(guò)程。神經(jīng)元損傷后的修復(fù)重建，需要大量具有不同投射模式的新突觸的重新形成。在這個(gè)過(guò)程中agrin對(duì)軸突起到引導(dǎo)作用，是其生長(zhǎng)導(dǎo)航的關(guān)鍵分子[23]。此外，agrin還與大量的細(xì)胞表面蛋白結(jié)合，對(duì)生長(zhǎng)因子和受體的相互作用起到促進(jìn)作用[24]。Agrin可以調(diào)控和引導(dǎo)軸突的體內(nèi)生長(zhǎng)，但是此過(guò)程還需要其它分子信號(hào)的參與。Agrin可能是通過(guò)激活胞內(nèi)信號(hào)通路，使一些與生長(zhǎng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活因子磷酸化，從而被激活，進(jìn)而引起核內(nèi)轉(zhuǎn)錄譜發(fā)生改變，誘導(dǎo)更多生長(zhǎng)相關(guān)因子和蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)突觸再生，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷進(jìn)行修復(fù)。

4Agrin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成和損傷修復(fù)中的作用

CNS損傷后，在損傷區(qū)域會(huì)造成大量神經(jīng)細(xì)胞和髓鞘的碎片出現(xiàn)，同時(shí)迅速激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，并分泌出大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，形成不利于突觸再生的抑制性環(huán)境，阻止損傷區(qū)域的軸突生長(zhǎng)和突觸再生[25]。然而，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)神經(jīng)軸突/突觸再生的抑制性環(huán)境中也存在一些促進(jìn)突觸再生的因素，包括多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等[26]。因此增加這些有利因子的表達(dá)，可以促進(jìn)突觸的再生。

Agrin在CNS中也廣泛存在，并且在其中具有不可或缺的作用，參與多個(gè)方面神經(jīng)元的分化和功能發(fā)揮，agrin在軸突生長(zhǎng)錐、突觸形成部位以及成年動(dòng)物腦內(nèi)突觸可塑性部位都有大量表達(dá)，同時(shí)也參與CNS突觸的再生[27]。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)的最終目的是重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能，而突觸再生是重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵。因此，agrin在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后功能的修復(fù)方面具有十分重要的作用。

體外研究證實(shí)，agrin在體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中調(diào)控其樹(shù)突的生長(zhǎng)、分支以及突觸的形成，當(dāng)agrin的表達(dá)被抑制后絲狀偽足的形成及其數(shù)量發(fā)生明顯的減少[28]。在大鼠腦外傷模型中，發(fā)現(xiàn)在海馬去神經(jīng)支配的區(qū)域agrin的表達(dá)顯著上升，而且與損傷后突觸再生的時(shí)間窗相吻合，通過(guò)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)定位研究也表明，這些上調(diào)的agrin表達(dá)主要集中在突觸連接的部位[29]。最近有研究表明，新生神經(jīng)元在嘴側(cè)遷移流的遷移過(guò)程中agrin的表達(dá)量明顯上升，大量表達(dá)的agrin通過(guò)與其相應(yīng)的受體作用整合到已存在的嗅球神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，然而缺乏agrin的神經(jīng)元也能夠正確到達(dá)嗅球，但是卻不能與嗅球神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互整合從而迅速被清除[30]。這些研究表明agrin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后促進(jìn)突觸再生的過(guò)程中起著重要作用。那么agrin是通過(guò)怎樣的途徑發(fā)揮作用的呢？

環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element binding protein，CREB)是含堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子[31]，是agrin的下游蛋白。在離體培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，agrin可促使CREB磷酸化，從而促進(jìn)培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元樹(shù)突延長(zhǎng)[32]。CREB是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，其激活會(huì)導(dǎo)致編碼神經(jīng)保護(hù)分子的基因表達(dá)，如抗凋亡蛋白Bcl-2，這樣有助于損傷后神經(jīng)元的存活，改善神經(jīng)功能的恢復(fù)[33]。

有研究表明，CREB在海馬神經(jīng)元中磷酸化激活的同時(shí)還激活了多個(gè)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，如NGF[34]、BDNF[35]等。NGF對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育和生存、軸突的生長(zhǎng)以及突觸的重構(gòu)和功能起著重要作用[36]。CNS受損后，NGF主要通過(guò)促進(jìn)突觸素p38的表達(dá)[37]和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43(growth-associated protein，GAP-43)的產(chǎn)生，來(lái)促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)和再生。此外，Kuczewski 等[4]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明海馬神經(jīng)元的樹(shù)突能夠釋放BDNF，產(chǎn)生的BDNF對(duì)突觸的發(fā)生也具有促進(jìn)作用[38-39]。發(fā)生的機(jī)制可能與BDNF調(diào)控神經(jīng)突觸內(nèi)細(xì)胞骨架蛋白的合成、分布與重排有關(guān)[40]。BDNF在CNS缺血損傷和修復(fù)過(guò)程中也具有關(guān)鍵作用[41]，通過(guò)抑制神經(jīng)元壞死[42]，神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，以及調(diào)節(jié)突觸的修復(fù)再生，促進(jìn)CNS損傷修復(fù)。因此，這些證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可能存在agrin→CREB→神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子→突觸再生通路，通過(guò)調(diào)控這一通路促進(jìn)損傷后突觸再生，從而促進(jìn)功能恢復(fù)。

5小結(jié)與展望

綜上所述，在CNS損傷后激活的agrin可通過(guò)上調(diào)損傷區(qū)域神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)促進(jìn)突觸再生，改善功能的恢復(fù)。而在PNS，agrin在NMJ除了使AChR聚集，還可以調(diào)控和引導(dǎo)軸突體內(nèi)的生長(zhǎng)，促進(jìn)突觸再生。Agrin在促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)過(guò)程中可能機(jī)制是agrin蛋白的表達(dá)上升，然后通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)使CREB磷酸化，從而促進(jìn)核內(nèi)促突觸生長(zhǎng)相關(guān)蛋白的表達(dá)，最終增加損傷區(qū)域神經(jīng)突觸的再生，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。Agrin在NMJ的形成方面已經(jīng)取得豐碩成果，但是在PNS損傷修復(fù)方面很少有提及，關(guān)于其中涉及的機(jī)制待進(jìn)一步研究。目前研究表明agrin在損傷區(qū)域突觸再生方面具有不可缺少的作用，但是對(duì)其具體的分子機(jī)制需要深入研究。因此，進(jìn)一步明確agrin在神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)方面的作用及其促進(jìn)腦功能重建的相關(guān)分子機(jī)制，能夠?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)損傷的臨床治療提供理論依據(jù)和方向上的指導(dǎo)。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅森)

Role of agrin in repair of nervous system injury

YANG Li-qiang, ZHANG Peng-yue

(MedicalFaculty,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China.E-mail:zpy19802000@sina.com)

[KEY WORDS]Agrin; Nervous system damage; Synaptic regeneration

[ABSTRACT]Agrin plays an important role in the development, occurrence and stability of the neuromuscular junction. It also plays an indispensable role in the central nervous system. In the repair process of the nervous system injury, agrin maintains the integrity of the blood-brain barrier, promotes synaptic regeneration of damaged areas, and improves the injured neural networks, which contributes to brain area remodeling and neurological function recovery. In this paper, we briefly review the role and possible mechanism of agrin in nervous system damage and repair process.

[文章編號(hào)]1000- 4718(2016)06- 1142- 05

[收稿日期]2015- 12- 14[修回日期] 2016- 03- 24

*[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81460351)

通訊作者△Tel: 0871-65936881； E-mail: zpy19802000@sina.com

[中圖分類號(hào)]R743.3; R363

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.06.031