張涵茵　單風(fēng)平

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，沈陽110013)

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低劑量納曲酮生物學(xué)活性及在免疫調(diào)節(jié)中的研究進(jìn)展

張涵茵單風(fēng)平

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，沈陽110013)

納曲酮(Naltrexone，NTX)為二氫嗎啡酮衍生物的一種，由環(huán)丙甲基取代二氫嗎啡酮N位點(diǎn)的甲基，是一種有效的非選擇性阿片受體激動劑競爭性拮抗劑，特定劑量時對μ-、δ-、κ-阿片受體，尤其μ-受體，有明顯阻斷作用[1]。相比于其他種類阿片受體，具有長效、強(qiáng)效、可口服、高親和性、無依賴性、不產(chǎn)生耐受性等特點(diǎn)。

阿片受體是一類廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)的膜受體。近年來研究發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞，T細(xì)胞等免疫細(xì)胞上也存在阿片受體[2]。低劑量納曲酮(Low dose naltrexone,LDN)通過阿片受體調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)作用日益受到關(guān)注。在20世紀(jì)80年代LDN就被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤的作用[3]。最近對低劑量納曲酮作用研究發(fā)現(xiàn)，其也有鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦髓炎的發(fā)生和進(jìn)展[4]、調(diào)節(jié)OGF-OGFr軸[5]、治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等作用[6]。除LDN作為阿片受體拮抗劑外，上述諸免疫調(diào)控機(jī)制也被證實(shí)屬其藥理作用機(jī)制的重要組成部分?，F(xiàn)有多數(shù)研究中，LDN計(jì)量大約是0.1 mg/kg[7，8]，每天最多不超過4.5 mg。

1LDN的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1LDN對細(xì)胞免疫的作用Zagon等[9-11]研究發(fā)現(xiàn)LDN短時間作用，可以產(chǎn)生反作用上調(diào)阿片受體。從而增加內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的產(chǎn)生，以此來抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制相應(yīng)免疫反應(yīng)。Bihari等[12]通過研究LDN對獲得性免疫缺陷綜合征的研究，發(fā)現(xiàn)LDN可以顯著降低HIV患者T細(xì)胞的死亡率。通過研究LDN對癌癥的作用，發(fā)現(xiàn)LDN可以增加NK細(xì)胞在體內(nèi)數(shù)量。此外Younger[13]等提出LDN同時對巨噬細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞表面非阿片類受體(Toll樣受體4或TLR4)具有拮抗劑的效果。Hammer等[14]研究發(fā)現(xiàn)超低劑量納曲酮可以抑制免疫反應(yīng)性脊髓神經(jīng)膠質(zhì)增生。

1.2LDN對體液免疫的作用Meng等[2]通過LDN對骨髓樹突狀細(xì)胞(Bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs)表型及其功能成熟影響的研究，發(fā)現(xiàn)LDN可以提高IL-2的濃度和誘導(dǎo)TNF-α的分泌。同時可以提高BMDCs表面MHCⅡ、CD40、CD83、CD80和CD86分子的表達(dá)。

1.3LDN對非特異性免疫的作用Meng等[2]發(fā)現(xiàn)LDN既可以通過內(nèi)部調(diào)節(jié)機(jī)制又可以通過外部調(diào)節(jié)機(jī)制，精確有效地促進(jìn)BMDCs的成熟。Hammer等[14]通過對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的研究發(fā)現(xiàn)，LDN可以通過上調(diào)OGF-OGFr軸，影響促炎性細(xì)胞因子IFNγ和IL-17以及抗炎性因子IL-4的產(chǎn)生。

2LDN在臨床中的應(yīng)用

近年來，多實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)LDN在治療分離性障礙、控制食欲和體重、酒精戒斷方面的治療作用。

Nava-Mesa等[15]通過對成年雄性Wistar鼠的對照試驗(yàn)，Pape等[16]通過對受到創(chuàng)傷并伴有DD癥狀患者的臨床對照實(shí)驗(yàn)，均發(fā)現(xiàn)LDN對長期短期識別認(rèn)知記憶能力均有改善作用，而正常計(jì)量、高劑量納曲酮的改善作用不明顯。

Toll等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對正在進(jìn)行尼古丁戒斷的成年人使用LDN，可以控制階段過程中體重的增加。Wright等[18]通過安非他酮和LDN對大鼠食欲控制的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合作用效果比分別單獨(dú)使用時都顯著，并且LDN可一定程度抑制安非他酮的不良反應(yīng)。Avena等[19]在研究巴氯芬和NTX在影響大鼠對高糖、高脂肪食物的攝入和消耗的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，LDN在減少高脂肪或高糖食物的攝入方面有顯著作用，并且巴氯芬和LDN的聯(lián)合應(yīng)用，在高糖高脂肪的靶向選擇性消耗中具有明顯作用。

Verplaetse等[20]，在研究腎上腺素能系統(tǒng)對酒精戒斷的作用時，證實(shí)LDN在單獨(dú)和聯(lián)合普萘洛爾使用時，均可減少大鼠對酒精的尋找和攝入。

3LDN在抑制腫瘤方面的應(yīng)用及機(jī)制

隨著LDN在免疫調(diào)控方面的作用日益凸顯，其對腫瘤的治療作用也漸漸在研究中被發(fā)現(xiàn)。近年來對LDN抗腫瘤的應(yīng)用、聯(lián)合治療、作用機(jī)制的研究已取得一些進(jìn)展。

3.1LDN在抑制腫瘤方面的作用組織培養(yǎng)和鼠移植瘤模型實(shí)驗(yàn)顯示，LDN對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用。賓夕法尼亞州立大學(xué)[21]、Zagon[7，22，23]、Donahue等[24]對人類卵巢癌細(xì)胞(SKOV-3)進(jìn)行了組織培養(yǎng)和裸鼠移植實(shí)驗(yàn)，均證實(shí)LDN對SKOV-3細(xì)胞的DNA合成有明顯的可逆的抑制，且腫瘤細(xì)胞數(shù)量明顯減少。但是LDN并不影響細(xì)胞存活，不引起細(xì)胞凋亡或壞死。另外Zagon等[7，22，23]還發(fā)現(xiàn)，LDN對鼠體內(nèi)的人類卵巢癌血管的生成有明確的抑制作用。

Patricia等[25]將頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)細(xì)胞移植于裸鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，隨著LDN每周使用的次數(shù)增加，腫瘤的體積、質(zhì)量、DNA合成均呈遞減趨勢，而鼠脾的質(zhì)量和肉眼見瘤潛伏時間均呈遞增趨勢。

臨床試驗(yàn)顯示，LDN對多種惡性腫瘤有有效的治療作用。Berkson等[26-28]率先通過對一些病例研究，證明了LDN對胰腺癌和淋巴瘤具有治療作用。Rogosnitzky 等[5]為一名先天性肝母細(xì)胞瘤很難手術(shù)切除的新生兒和一名預(yù)估化療不敏感的先天肝母細(xì)胞瘤伴多囊腎幼兒采用LDN治療。兩名孩童現(xiàn)在分別無病生存10年和5年。提示肝母細(xì)胞瘤傳統(tǒng)化療無法應(yīng)用時，LDN可能是安全有效的可行替代方案。

3.2LDN與其他藥物聯(lián)合的抗腫瘤應(yīng)用相比于單獨(dú)使用常規(guī)化療藥和不使用化療藥，體外實(shí)驗(yàn)LDN與常規(guī)化療藥物(順鉑、紫杉醇)聯(lián)合使用[21-23]，對人類卵巢癌、乳腺癌[29]有更強(qiáng)的殺傷力度、更大程度抑制其DNA合成，卻減輕常規(guī)化療原有的不良反應(yīng)，對其他細(xì)胞起到保護(hù)作用，減少了化療引起的細(xì)胞死亡。

Schwartz等[30]經(jīng)過臨床試驗(yàn)，跟進(jìn)研究了10名化療耐藥的晚期轉(zhuǎn)移癌癥患者和1名激素療法無效的進(jìn)展期前列腺癌患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)LDN可以與羥基檸檬酸及硫辛酸共同作用，通過調(diào)節(jié)代謝對結(jié)直腸癌、卵巢癌等多種癌癥產(chǎn)生明顯而有效的抑制作用，且不良反應(yīng)較輕(如：短時間的惡心嘔吐)。Berkson等[28]對2名胰腺癌轉(zhuǎn)移和1名前列腺癌轉(zhuǎn)移患者采取α-硫辛酸(ALA)/LDN聯(lián)合治療后，3名患者均呈現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物水平下降，癥狀、查體情況的好轉(zhuǎn)，臨床表現(xiàn)消失的改變。

另外，實(shí)驗(yàn)顯示LDN可以與成熟大蒜提取物(AGE)、維生素D、帕比司他協(xié)同作用抑制腫瘤生長[29,31,32]。

3.3LDN抗腫瘤作用可能的機(jī)制20世紀(jì)80年代，在發(fā)育過程的鼠腦[33]和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了阿片樣生長因子(Opioid growth factor,OGF)及其受體(Opioid growth factor receptor,OGFr)形成的OGF-OGFr軸。OGF對細(xì)胞生長的作用由受體介導(dǎo)并與劑量、作用時間相關(guān)。OGFr是一種核相關(guān)受體，與傳統(tǒng)的μ-、δ-、κ-受體在分子和蛋白水平均不同源，傳統(tǒng)阿片受體也不對細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，現(xiàn)多種惡性腫瘤細(xì)胞中已經(jīng)證實(shí)有OGF-OGFr軸的存在。

目前的研究提示，LDN對腫瘤并不是直接抑制，而是通過OGF-OGFr軸進(jìn)行間接調(diào)控[7，22,23,29]。卵巢癌細(xì)胞表達(dá)OGF、OGFr的水平均較正常細(xì)胞偏低[34],造成細(xì)胞復(fù)制次數(shù)、DNA合成增加，細(xì)胞倍增時間減少。LDN作用后SKOV-3細(xì)胞表達(dá)OGF和OGFr均上調(diào)[21]。此外LDN、OGF對關(guān)閉OGFr表達(dá)的細(xì)胞不產(chǎn)生抑制作用[34]。

現(xiàn)有對不同種類來源的腫瘤細(xì)胞的組織培養(yǎng)及裸鼠移植實(shí)驗(yàn)[21，22,24，25,29]結(jié)果證明，LDN對惡性腫瘤的抑制作用依賴于劑量、作用時間、間隔時間[21,24]。從分子水平上，LDN對DNA合成的作用呈現(xiàn)雙向性[24]，初始一段時間合成增加，轉(zhuǎn)而降低。這一調(diào)控作用中，p16和/或p21細(xì)胞周期依賴的抑制性蛋白激酶可能是其作用的關(guān)鍵點(diǎn)[21,24,29]。

4LDN在自身免疫方面的應(yīng)用

上世紀(jì)80年代，LDN被發(fā)現(xiàn)具有在免疫方面的調(diào)節(jié)和治療作用，近年來更多的研究者發(fā)現(xiàn)，LDN在多種自身免疫病的治療和控制方面有明顯作用。Zagon等[10，11]對B、T細(xì)胞OGF-OGFr軸、增殖等的研究，也提示了LDN在自身免疫病方面的治療價(jià)值。

4.1LDN纖維肌痛的應(yīng)用纖維肌痛(Fibromy-algia,FM)是一種慢性疼痛病癥，其特征為彌漫性肌肉骨骼疼痛，對機(jī)械性刺激敏感，以及重度疲勞、認(rèn)知混亂和睡眠困難。LDN對FM的作用主要體現(xiàn)在炎性反應(yīng)過程中，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)FM中會出現(xiàn)炎性反應(yīng)過程[35]。Younger等[36，37]通過對多名女性FM患者進(jìn)行單盲、交叉實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LDN對超過半數(shù)的患者疼痛情況有了明顯改善。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，LDN具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)劑作用[13]，并由此改善患者FM的癥狀。Johnson等[38]觀察了超過10 000例FM患者，阿片解毒后使用LDN的情況。發(fā)現(xiàn)LDN可以改善纖維肌痛并延長疼痛的耐受時間。

4.2LDN治療克羅恩氏病的應(yīng)用克羅恩氏病(Crohn's disease,CD)，又稱節(jié)段性回腸炎，會引起消化系統(tǒng)發(fā)炎，具體癥狀包括腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕和關(guān)節(jié)炎等，是一種原因不明的腸道炎癥性疾病。

Shannon等[39]研究發(fā)現(xiàn)，LDN可以用于治療兒童十二指腸克羅恩病。Segal等[40]通過12周成人臨床試驗(yàn)和8周小兒臨床試驗(yàn)，小范圍研究，得到LDN在實(shí)驗(yàn)中可以治療CD，并且?guī)缀醪怀霈F(xiàn)不良反應(yīng)。Roginsky等[41]對三名腸系膜脂膜炎患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并評估腸系膜脂膜炎的主觀評價(jià)分?jǐn)?shù)等多種指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)LDN對患者的腸系膜脂膜炎癥狀均有改善，并且使用安全、耐受良好。

4.3LDN對多發(fā)性硬化癥的治療多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫有關(guān)的炎癥及去髓鞘疾病。這是一種免疫系統(tǒng)紊亂并攻擊自身機(jī)體的自體免疫疾病，會使腦以及脊神經(jīng)受到損害。先前有許多研究表明LDN可以促進(jìn)自身免疫性疾病患者的身心健康。

Sharafaddinzadeh等[42]設(shè)計(jì)了17周的雙盲安慰劑對照交叉試驗(yàn)，對96例15歲至65歲之間的成人進(jìn)行了研究。通過對身體和心理健康狀況的分析評估，清楚地得到了LDN對復(fù)發(fā)緩解型和繼發(fā)進(jìn)展型MS均有安全有效的治療作用。Cree等[43]對60名確診MS的患者進(jìn)行了8周的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。研究表明，LDN的耐受性良好且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時明顯改善了患者的生活質(zhì)量和心理健康情況。Turel等[44]對LDN治療215名MS患者的安全性和耐受性，進(jìn)行了回顧性圖表審查。發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)治療時，口服LDN耐受良好并可能對治療有幫助，且沒有出現(xiàn)對已有免疫調(diào)節(jié)治療的潛在影響等副作用。同時單獨(dú)口服LDN，沒有引發(fā)患者出現(xiàn)先前文獻(xiàn)中提及的不良反應(yīng)。Gironi等[45]通過對40名患有原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(PPMS)Ⅱ期的患者進(jìn)行LDN治療，并在療程結(jié)束后測得臨床表現(xiàn)明顯減輕；同時提示LDN可能是治療多發(fā)硬化的安全并且耐受良好的手段。

EAE是發(fā)性硬化癥的動物表現(xiàn)形式，Zagon等[3]對患有EAE的小鼠使用低劑量納曲酮(0.1 mg/kg)、高劑量納曲酮(10 mg/kg)和鹽水進(jìn)行對照實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量納曲酮和鹽水對小鼠作用效果沒有差別，33%的接受低劑量納曲酮治療的小鼠EAE病癥狀消失，所有接受低劑量納曲酮治療的小鼠的EAE病癥表現(xiàn)指標(biāo)低于用鹽水作用的小鼠。Rahn等[8]研究阿片生長因子(OGF)和LDN對髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)誘發(fā)的EAE影響時，在60 d MOG誘導(dǎo)過程中分別給小鼠注射10 mg/kg OGF(MOG+OGF)，0.1 mg/kg納曲酮(MOG+LDN)和鹽水(MOG+對照)。結(jié)果在對照組中所有的小鼠表現(xiàn)EAE的癥狀，在MOG+OGF和MOG+LDN組中分別有63%和68%的小鼠患病，并且病癥均輕于對照組。

McLaughlin等[46]對6周齡的雌性小鼠進(jìn)行MOG免疫激活和隨機(jī)分組，在免疫反應(yīng)初始分別給予OGF、LDN、鹽水(對照組)，并設(shè)置未接受MOG的鹽水對照組。每兩周為周期移除并測定脾和腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞總數(shù)、T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞等。治療15 d時，移除腰椎脊髓并分離測定中樞神經(jīng)系統(tǒng)Th1、Th2、Th17淋巴細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)，MOG免疫的小鼠經(jīng)OGF和LDN作用后，脾和腹股溝淋巴結(jié)CD4+和 CD8+T 淋巴細(xì)胞及B220+B淋巴細(xì)胞增殖均受到抑制，且外周免疫細(xì)胞增殖的抑制與臨床表現(xiàn)減輕相關(guān)。

4.4LDN對肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的作用ALS是一種神經(jīng)組織退化疾病，表現(xiàn)為運(yùn)動神經(jīng)元損傷后，身體肌肉進(jìn)行性無力。ALSUntangled Group[47]對15位ALS患者臨床實(shí)驗(yàn)顯示7位(47%)認(rèn)為LDN沒有治療效果，3位(20%)認(rèn)為有輕度療效，而有4位(27%) 認(rèn)為有較明顯的效果。

4.5LDN對一型糖尿病并發(fā)癥的作用一型糖尿病是一種自身免疫疾病，患者胰島素絕對不足，可伴隨多種并發(fā)癥，如：干眼癥、角膜疾病等。Zagon等[7]對經(jīng)鏈霉素誘發(fā)一型糖尿病并發(fā)干眼癥或角膜感覺缺失的大鼠進(jìn)行局部(眼部)LDN治療。發(fā)現(xiàn)局部使用10-5mol/L的LDN每天4次，可以維持短時間的干眼癥大鼠眼淚分泌(2～3 d)及角膜感覺缺失的大鼠角膜敏感性(4～7 d)正常化[48]；此外還促進(jìn)缺損角膜的肉芽組織生長和血管生成[49]。Klocek等[50]對糖尿病性角膜病變的大鼠局部使用10-5mol/L的LDN或0.05 ml的胰島素(1 U)每天4次。發(fā)現(xiàn)兩者都可以加速角膜病變大鼠破損角膜的愈合，但是聯(lián)合使用沒有療效方面的強(qiáng)化。

5LDN的不良反應(yīng)

Nathan等[51]研究LDN抗肥胖作用時發(fā)現(xiàn)，LDN在一些志愿者身上會出現(xiàn)抑郁、自殺、焦慮等精神方面的不良反應(yīng)。

Hoque等[52]研究納曲酮對藥物成癮的治療時，在臨床中給108位藥物成癮者使用納曲酮并對病人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有45.37%的病人出現(xiàn)失眠、緊張、腹部疼痛、嘔吐、便秘的胃腸道癥狀和頭痛的不良反應(yīng)。Raffaeli等[53]對多病例匯總分析后得出結(jié)果，LDN并不能改善上述不良反應(yīng)。

6展望

LDN臨床應(yīng)用的研究已經(jīng)取得了許多可喜的成果。作為免疫調(diào)節(jié)劑，LDN通過影響炎癥反應(yīng)過程、抬高OGF-OGFr軸、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等作用，在治療像潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤抑制以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面的作用取得了重要進(jìn)展。L相比于常量NTX，LDN可保證療效同時減少不良反應(yīng)。特別是在非洲尼日利亞治療腫瘤及艾滋病方面的實(shí)驗(yàn)取得了喜人的結(jié)果。但是仍然還有很多機(jī)理有待于進(jìn)一步闡明。隨著LDN的研究進(jìn)一步深入，其臨床意義必將進(jìn)一步顯現(xiàn)。同時，對LDN對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用機(jī)理的深入剖析，必將對臨床上用LDN治療腫瘤，自身免疫病及其他疾病產(chǎn)生重要的影響。

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[收稿2016-01-28]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.036

作者簡介：張涵茵(1994年-)，女，在讀碩士，E-mail:627470968@qq.com。 通訊作者及指導(dǎo)教師：單鳳平(1959年-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤的免疫調(diào)節(jié)與治療方面的研究，E-mail:fpshan@mail.cmu.edu.cn。

中圖分類號Q939.93

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1084-05