蔡歡 何玉秀

河北師范大學(xué)體育學(xué)院運動生物信息測評重點實驗室（河北石家莊 050024）

運動對PPARs及糖尿病心肌病糖代謝和脂肪代謝紊亂的影響

蔡歡 何玉秀

河北師范大學(xué)體育學(xué)院運動生物信息測評重點實驗室（河北石家莊 050024）

糖尿病是常見的慢性疾病之一，糖尿病心肌病是一種由糖尿病引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變同時不伴有冠狀動脈粥樣硬化病和高血壓的疾病，正在逐步被臨床醫(yī)生和運動學(xué)家所關(guān)注。糖尿病心肌病發(fā)病過程中心臟出現(xiàn)以脂肪酸利用率增加和葡萄糖利用率下降為特征的代謝紊亂，嚴重影響心臟正常的生理功能。過氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是屬于核受體超家族的配體依賴型轉(zhuǎn)錄因子，有3個亞基：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，在調(diào)節(jié)機體糖代謝和脂代謝紊亂以及胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用，在糖尿病心肌病發(fā)病過程中扮演重要角色。運動是預(yù)防和治療肥胖和2型糖尿病的有效方法，經(jīng)過一段時間的運動訓(xùn)練，肥胖人群和糖尿病患者心臟功能有一定改善，因此運動具有保護心臟的作用。近年來運動學(xué)家也逐步系統(tǒng)的研究運動對心肌PPARs的影響，并取得一定進展。因此，本文就PPARs與糖尿病心肌病的關(guān)系以及運動對其影響做一綜述，為糖尿病心肌病的防治提供依據(jù)。

糖尿病心肌?。淮x紊亂；過氧化物酶增殖物激活受體；運動干預(yù)

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者心臟有明確的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，但其病理改變不能用冠心病和高血壓病的原因來解釋[1]。其發(fā)病機制受多方面因素影響，而心肌細胞代謝紊亂起重要作用。糖尿病引起的高血糖直接導(dǎo)致心肌細胞能量代謝異常，胰島素抵抗使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose trans?porter-1，GLUT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose trans?porter-4，GLUT4）減少，導(dǎo)致葡萄糖代謝降低，使糖尿病心肌依賴脂肪酸代謝；循環(huán)中游離脂肪酸（free fatty ac?id，F(xiàn)FA）阻礙丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的活性，使心肌細胞能量代謝受損，導(dǎo)致脂肪代謝中間產(chǎn)物和神經(jīng)酰胺堆積，增加心肌細胞凋亡；PPARα活性的增加促使丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydro?genase kinase，PDK4）和有關(guān)脂肪酸攝取和代謝的酶過度表達，使FA的β氧化增加，心肌耗氧量增加，自由基增加，線粒體失偶聯(lián)，繼而引發(fā)心肌的鈣失衡，心肌細胞凋亡，并抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的表達，從而抑制糖有氧氧化，最終造成心肌舒張功能異常。由長期高血糖引起的心肌細胞內(nèi)能量和代謝紊亂是糖尿病心肌病病理進程的基礎(chǔ)。相關(guān)研究表明[1]，過氧化物酶增殖物激活受 體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）在調(diào)控能量代謝、糖代謝和脂代謝紊亂中起重要作用。本文就PPARs與糖尿病心肌病的關(guān)系以及運動對其影響做一綜述，為運動防治糖尿病心肌病提供依據(jù)。

1 PPARs概述

PPARs是核激素受體家族中的配體激活受體，由于其對外源性刺激可產(chǎn)生肝過氧化物酶體增殖而命名。PPARs有3個亞型，分別為PPARα、PPAR β/δ、PPARγ，由于其基因編碼、分布位置、功能以及配體不同從而具有不同的特性。PPARs通過與配體結(jié)合后激活，然后與視黃醇X受體（retinoic X receptor，RXR）形成二聚體，PPAR-RXR二聚體與位于靶基因啟動子的DNA應(yīng)答元件（PPRE）結(jié)合，調(diào)控脂肪酸（FA）的攝取、利用、有氧氧化以及存儲。無論是由于過量的脂質(zhì)堆積還是能量不足所導(dǎo)致的心肌能量代謝異常都會產(chǎn)生心臟疾病，而PPARs在調(diào)控脂質(zhì)代謝以及平衡中有重要作用；此外，在調(diào)控代謝的同時，PPARs也可以幫助調(diào)控心血管系統(tǒng)的免疫與動脈粥樣硬化情況。PPARs通過對脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FAT/CD36）、FA有氧代謝酶（脂酰輔酶A合成酶、肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1、丙二酰輔酶A脫羧酶）以及PDK4的影響從而調(diào)控心肌脂代謝[2]。

2 PPARs亞基在糖尿病心肌病中的作用

2.1 PPARα

PPARα在心肌細胞內(nèi)廣泛分布，通過直接調(diào)控FA代謝的相關(guān)基因（UCP-3，肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-I，PDK-4）的表達調(diào)控心臟能量代謝，其主要作用是調(diào)節(jié)線粒體FA代謝、脂蛋白的形成與轉(zhuǎn)運[3]。然而當(dāng)PPARα過表達時（MHC-PPARα轉(zhuǎn)基因小鼠），動物的心臟也會出現(xiàn)糖尿病心肌病的狀態(tài)，如心肌肥大以及心功能障礙[4]。然而當(dāng)限制飲食中的脂肪含量（停用高脂飼料），心臟功能紊亂和心肌結(jié)構(gòu)重塑得到改善和緩解，糖尿病心肌病病變減輕[5]。PPARα的表達增加可提高心肌FA氧化功能，使參與脂肪酸分解的基因表達增加；PPARα通過下調(diào)心肌GLUT4等參與葡萄糖代謝的蛋白及抑制磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）的活性，抑制葡萄糖的攝取和利用，提高心肌FA含量，從而導(dǎo)致心肌缺血/再灌注損傷[6]。

2.2 PPARβ/δ

PPARβ/δ含量豐富并分布廣泛，其在心肌細胞中也有廣泛表達，主要參與FA代謝以及線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)相關(guān)基因的調(diào)節(jié)，如丙酮酸脫氫酶激酶、乙酰輔酶A氧化酶1、解偶聯(lián)蛋白等。在心肌肥厚以及心衰患者的心臟中，心肌PPARβ/δ表達下降導(dǎo)致FA有氧代謝相關(guān)基因表達下調(diào)，F(xiàn)A氧化受到抑制，心肌細胞脂質(zhì)異位性堆積，葡萄糖有氧代謝增加[7]。然而在糖尿病心肌病大鼠的心肌中，也發(fā)現(xiàn)PPARβ/δ表達的下降，同時伴有自由基產(chǎn)生增加，腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide ade?nine dinucleotide phosphate，NADPH）增加[8]。大鼠敲除心肌特異性PPARβ/δ基因后心臟出現(xiàn)脂質(zhì)積累以及糖尿病心肌病特征，表現(xiàn)為心肌收縮機能下降、左心室收縮末期壓力增加、心輸出量減少，增加了心衰的可能性[9]。此外，Millar[10]的研究顯示，PPARδ的表達可以減少由缺血再灌注損傷所引起的心肌細胞損傷，對心臟疾病中的炎癥因子有抑制作用，這說明了PPARβ/δ在維持心臟正常功能中有重要作用。對心肌細胞施以PPARβ/δ特異性激動劑（GW0742）明顯增加 β氧化相關(guān)酶的基因表達（中鏈乙酰輔酶A脫氫酶、長鏈乙酰輔酶A脫氫酶、乙酰輔酶A氧化酶1），也可上調(diào)三羧酸循環(huán)中相關(guān)基因的表達（UCP3、MCD、PDK4）。此外，特異性激動劑還可以恢復(fù)敲除心肌特異性PPARα基因后FA代謝相關(guān)基因的表達[11]，說明了PPARβ/δ可在提高心肌脂代謝的同時提高葡萄糖代謝，減少脂質(zhì)在心肌的堆積，維持心肌的正常能量代謝，并且這種調(diào)節(jié)作用獨立于PPARα。此外，PPARβ/δ還可以通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)增加對葡萄糖的攝取，提高胰島素敏感性，從而提高心肌葡萄糖的有氧氧化。對ob/ob小鼠使用PPARβ/δ激動劑（GW501516）可改善糖耐量，降低餐后血糖、血清總膽固醇（Total cholesterol TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、血清胰島素水平[12]。因此PPARβ/δ不僅參與了心肌細胞糖脂代謝的調(diào)控，還對心肌細胞有保護作用。

2.3 PPARβ/δ與PPARα作用的比較

Glide等[13]在2003年首次提出長鏈脂肪酸介導(dǎo)的心肌細胞脂代謝相關(guān)基因表達的增加除了由PPARα調(diào)節(jié)外，PPARβ/δ也參與了調(diào)節(jié)，但二者在糖尿病心肌病能量代謝的調(diào)節(jié)中作用不同。饑餓和高脂膳食都會增加血液中FFA的水平，饑餓時FA被心臟攝取并氧化供能，而高脂膳食會增加FFA水平，抑制胰島素信號通路[14]。48小時饑餓使PPARα水平增加而PPARβ/δ水平不變，而28周高脂膳食使PPARα和PPARβ/δ的mRNA表達皆升高，這說明PPARα滿足了心臟短期和長期對脂肪代謝的需求，而PPARβ/δ對于維持長期心肌細胞脂代謝的穩(wěn)定有重要作用[15]。盡管PPARα和PPARβ/δ都可激活線粒體FA有氧代謝相關(guān)酶，但是有關(guān)FA轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白（FATP-1，CD36），TAG、脂肪、FA合成的相關(guān)酶（GPAT、ACS、FAS）在MHC-PPARβ/δ轉(zhuǎn)基因鼠的心臟中并沒有顯著增加，而 PPARα增加了心肌對血漿游離脂肪酸的攝取以及促進心肌細胞內(nèi)TAG的合成，導(dǎo)致TAG在心肌細胞中堆積[16]。糖尿病心臟的標志是葡萄糖攝取與利用減少、FA利用率增加，這與MHC-PPARα轉(zhuǎn)基因鼠的心臟具有一致性[17]。用同位素標記測定MHC-PPARβ/δ心肌內(nèi)底物有氧代謝率發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，轉(zhuǎn)基因組葡萄糖代謝率顯著增加，而棕櫚酸酯有氧代謝率沒有顯著性變化[18]。在體實驗可知，PPARβ/δ激動劑（L-165，041）可增加大鼠心肌GLUT4和PFK（磷酸果糖激酶）的mRNA水平，但PPARα激動劑（非諾貝特）抑制二者的表達，增加CD36的表達。在離體實驗中，當(dāng)心肌細胞暴露在L-165，041中時，2-脫氧葡萄糖（2-DG）攝取率增加，與在體實驗中GLUT4和PFK基因表達增加具有一致性，而暴露在非諾貝特中2-DG攝取率無顯著變化[18]。這些結(jié)果說明只有PPARβ/δ能激活葡萄糖利用通路。為了求證PPARβ/δ與PPARα在調(diào)節(jié)GLUT4基因轉(zhuǎn)錄中的不同作用，PPARβ/δ與PPARα表達載體與GLUT4啟動子區(qū)域被含有螢火蟲熒光素酶共轉(zhuǎn)染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PPARα抑制GLUT4啟動子的表達，而PPARβ/δ激活啟動子的表達，而這二者對GLUT4的作用依賴肌細胞增強因子的作用（MEF2a）[19]。因此在心肌細胞中，PPARβ/δ與PPARα通過對GLUT4基因啟動子位置不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，激活或抑制其活性。

2.4 PPARγ

PPARγ主要分布于脂肪組織和免疫系統(tǒng)，PPARγ除了可調(diào)節(jié)脂肪細胞分化、能量代謝，在炎癥過程中也發(fā)揮著重要作用[20]。PPARγ激動劑對心肌缺血/再灌注具有保護作用，還可抑制心肌肥厚并改善左心室功能[21]。PPARγ在心肌中分布極少，但在某些病理狀態(tài)下，心肌PPARγ大量表達，可以調(diào)節(jié)心臟的代謝及功能[22]。通過對比敲除PPARγ基因的大鼠與正常大鼠發(fā)現(xiàn)，在正常情況下PPARγ對心臟代謝的影響不大，但當(dāng)心臟FA大量增加（高脂膳食、糖尿病或代謝綜合征）時，心肌脂質(zhì)攝取、氧化、堆積增加，但這些獨立于心肌PPARγ受體的激活，PPARγ的心肌保護作用主要是減少了循環(huán)中FA向心臟的輸入，這可能與脂聯(lián)素的激活有關(guān)[23]。此外，與PPARα不同，PPARγ通過提高脂肪合成酶的表達，引起細胞內(nèi)三酰甘油的產(chǎn)生增加，因而心肌舒張功能失?；颊咝募≈蠵PARγ表達升高可能與其存儲脂質(zhì)的功能有關(guān)[24]。

3 運動對心肌PPARs的影響

3.1 PPARα

運動對PPARα影響的研究多著重于骨骼肌，因為PPARα可以調(diào)控有關(guān)代謝酶的轉(zhuǎn)錄，從而影響肌肉耐力[25]。Russell等[26]通過8～12周耐力訓(xùn)練（VO2max為6～80%）發(fā)現(xiàn)骨骼肌PPARα的基因和蛋白表達提高，其中I型肌纖維中提高最多。運動訓(xùn)練引起骨骼肌PPARα升高的原因可能是一方面其配體長鏈脂肪酸增加，從而促進PPARα的表達，另一方面是糖皮質(zhì)激素對其的促進作用[27]。PPARα對于心臟糖脂代謝也有調(diào)節(jié)作用。Iesmitsu等[28]發(fā)現(xiàn)耐力訓(xùn)練（8周游泳訓(xùn)練）可以提高老年大鼠（23周）心肌PPARα基因和蛋白的表達，提高FA代謝酶的基因如肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-I（CPT-I）、3-羥酰輔酶A脫氫酶（HAD）的活性，從而提高老年大鼠的心臟功能。運動提高大鼠心肌PPARα的機制尚不十分明確，但運動對心肌運動單位的激活以及運動產(chǎn)生的機械應(yīng)力及代謝改變對其有一定作用，它們促使PPARα DNA結(jié)合到PPRE的活性增強。有氧運動可以提高心衰患者心肌PPARα的表達，從而延緩心功能下降，這有賴于運動對AMPK-PPARα信號通路的激活[29]。長時間耐力運動可增強PPARα的表達并增強心臟功能，而大強度運動會增加心肌耗氧量，使心肌細胞缺血缺氧，從而導(dǎo)致心肌受損[30，31]。Niaki等[32]對4～6周健康小鼠進行8周高強度跑臺訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，服用山楂提取物后心肌PPARα mRNA表達顯著下降，這可能由于心肌細胞內(nèi)FA代謝能力降低，即由脂肪β氧化向葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變，尤其是當(dāng)高強度運動以及長時間運動訓(xùn)練后，心肌細胞以運動所產(chǎn)生的乳酸作為能量底物。Gao 等[33]對健康成年大鼠進行力竭運動后發(fā)現(xiàn)，心肌PPARα mRNA和蛋白表達顯著降低，并具有時相性規(guī)律。此外，低氧訓(xùn)練也可以降低心肌細胞PPARα的蛋白表達，但14天后心肌PPARα的表達增加，這說明心肌PPARα對低氧訓(xùn)練有適應(yīng)性[34]。然而以上研究都針對正常大鼠，而糖尿病大鼠，尤其是糖尿病心肌病大鼠的心肌細胞中PPARα過度表達，從而導(dǎo)致葡萄糖代謝抑制，F(xiàn)A代謝過度。Chen等[35]通過對糖尿病大鼠進行8周游泳訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)PPARα和CD36 mRNA表達下降，GLUT4 mRNA表達增加，說明有氧運動可以緩解糖尿病心臟的代謝紊亂。

3.2 PPARβ/ δ

PPARβ/δ在全身分布較為廣泛，對其的研究多在骨骼肌方面，對心肌PPARβ/δ的研究較少。骨骼肌內(nèi)PPARβ/δ多表達于有氧氧化型慢肌，參與FA的代謝。健康大鼠進行6周中等強度游泳訓(xùn)練后，脛骨前肌PPAR β/δ蛋白增加2.6倍[36]，一次性耐力訓(xùn)練后骨骼肌PPARβ/δ增加，再繼續(xù)6周訓(xùn)練后蛋白表達進一步增加，并且運動耐力增強[37]。Cho等[38]觀察馬在運動前后骨骼肌PPARβ/δ水平的變化發(fā)現(xiàn)運動后30分鐘，PPARβ/δ提高2.5倍，運動60分鐘后可在循環(huán)血白細胞中發(fā)現(xiàn)PPARβ/δ的表達。骨骼肌中PPARβ/δ通過上調(diào)慢肌纖維收縮蛋白、線粒體生物合成以及β氧化相關(guān)基因，從而提高運動能力。對糖尿病患者進行為期4個月的有氧耐力訓(xùn)練后，骨骼肌PPARβ/δ和UCP3表達增加，胰島素抵抗降低，說明運動激活PPARβ/δ可改善骨骼肌胰島素敏感性，降低血糖[39]。運動何以激活PPARβ/δ的表達？Philp等通過使小鼠進行急性跑臺運動，發(fā)現(xiàn)運動后小鼠骨骼肌PPARβ/δ表達上升，這是通過激活A(yù)MPK的轉(zhuǎn)錄作用而形成的，與Vihang等[40]在2008年的實驗結(jié)果一致，耐力運動通過激活A(yù)MPK/MEF2信號通路從而提高PPARβ/δ的表達。此外，他們還發(fā)現(xiàn)PPARβ/δ除了對骨骼肌收縮反應(yīng)可激活PPARβ/δ，糖原的減少也可促使PPARβ/δ表達提高[41]。雖然運動對心肌PPARβ/δ影響的研究很少，但是當(dāng)PPARβ/δ在心肌內(nèi)過度表達時可以保護心肌細胞免受由于過度壓力而導(dǎo)致的機械應(yīng)力增大，從而減輕心肌肥厚。

3.3 PPAR γ

運動對PPARγ的研究多著重于脂肪細胞和血液，對心臟研究較少，因為PPARγ在心肌中表達較少。研究表明8周跑臺運動可以提高肥胖大鼠棕色和白色脂肪組織中PPARγ的表達，促進脂肪細胞增殖分化，減少大鼠內(nèi)臟脂肪積累[42]。8周亞極限強度耐力訓(xùn)練后，健康男性的血液單核細胞中PPARγ顯著提高，有助于逆轉(zhuǎn)甘油三酯傳遞和抗炎癥反應(yīng)，從而達到抵抗糖尿病的作用[43]。而16周的跑臺運動也可使大鼠骨骼肌PPARγ顯著升高，其中趾長伸肌蛋白含量顯著高于比目魚肌，說明中等強度運動對PPARγ的影響具有組織特異性[44]。12周游泳訓(xùn)練可以降低高脂膳食大鼠肝臟PPARγ、CPT-1、MCAD mRNA水平，說明游泳運動可降低高脂膳食引起的胰島素抵抗[45]。雖然并沒有直接文獻說明PPARγ對心臟的影響，但Szostak[46]等發(fā)現(xiàn)12周游泳訓(xùn)練可以提高主動脈PPARγ mRNA的表達，降低動脈粥樣硬化斑塊面積，降低炎性因子IL-1β，說明運動訓(xùn)練可以防止心血管疾病和動脈粥樣硬化。

4 小結(jié)與展望

CVD是糖尿病患者的主要致死病因，無疑運動對防治肥胖和糖尿病具有顯著作用。PPARs在調(diào)節(jié)糖脂代謝中作用的研究大多集中于骨骼肌和脂肪細胞，而運動對心肌PPARs的研究并不全面。綜上可知有氧運動可以降低心肌PPARα的表達，從而降低心肌脂代謝；但PPARβ/δ和PPARγ在運動后對心肌的影響并沒有系統(tǒng)研究。未來的研究應(yīng)著重于：（1）運動對心肌PPARβ/δ的影響以及運動后心肌糖代謝和脂代謝有關(guān)酶表達的改變；（2）PPARγ在正常心肌中有微量表達，而在病理情況下表達增加，那么在病理情況下對其施以運動治療會有什么有利的影響呢？（3）PPARs在運動干預(yù)后是通過怎樣的分子機制對心肌細胞產(chǎn)生影響呢？通過了解運動對心肌PPARs的影響可以進一步了解運動防治糖尿病心肌病的機制，為以后運動處方的制定提供科學(xué)依據(jù)。

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2016.04.11

何玉秀，email：shiohe@163.com