賀強 張?zhí)?張強 丁樹哲

1華東師范大學(xué)“青少年健康評價與運動干預(yù)”教育部重點實驗室（上海 200241）

2華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院

脂肪組織在胰島素抵抗中的作用及其運動調(diào)控

賀強1，2張?zhí)?，2張強1，2丁樹哲2

1華東師范大學(xué)“青少年健康評價與運動干預(yù)”教育部重點實驗室（上海 200241）

2華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院

脂肪組織為調(diào)節(jié)能量代謝穩(wěn)態(tài)的主要器官之一，一方面，脂肪組織可通過脂肪合成、脂肪動員儲存或釋放能量，應(yīng)對進食、運動、饑餓等代謝應(yīng)激；另一方面，脂肪組織可通過分泌脂肪因子調(diào)控攝食行為、能量消耗、胰島素敏感性等。脂肪組織對健康與疾病起雙向調(diào)控作用，隨著內(nèi)臟脂肪含量的增加，胰島素抵抗、糖尿病、動脈粥樣硬化等風(fēng)險相應(yīng)地提高。本文通過氧化應(yīng)激、慢性炎癥、表觀遺傳學(xué)等視角剖析脂肪組織與胰島素抵抗的關(guān)系，總結(jié)脂肪組織對運動訓(xùn)練的積極應(yīng)答和相關(guān)機制。

運動適應(yīng)；胰島素抵抗；脂肪組織；慢性炎癥；表觀遺傳學(xué)

脂肪組織一直被認(rèn)為主要是一個能量儲存器官，輔助機體對進食、饑餓、運動等不同應(yīng)激下的能量代謝波動作出應(yīng)答，然而，隨著對脂肪組織的深入研究，這一認(rèn)識顯然已經(jīng)不能準(zhǔn)確地概括脂肪組織的功能。一方面，不同類型的脂肪功能區(qū)別很大，相對于白色脂肪，棕色脂肪的氧化代謝十分活躍，對調(diào)控能量代謝平衡和胰島素敏感性等極為重要；不同部位的白色脂肪功能又大不相同，皮下脂肪的增加可改善機體代謝穩(wěn)態(tài)，相反，內(nèi)臟脂肪增加提高胰島素抵抗和肥胖相關(guān)疾病風(fēng)險[1-3]。另一方面，蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織為強大的內(nèi)分泌器官，能分泌多達(dá)上百種脂肪因子，調(diào)節(jié)能量消耗、攝食行為、胰島素敏感性等[4]。脂肪組織在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗中扮演著重要的角色，脂肪組織釋放的游離脂肪酸（FFA）、炎癥因子、脂肪因子的變化影響骨骼肌胰島素信號、胰島β細(xì)胞胰島素分泌等[5，6]。運動為哺乳動物保持健康的一個必要條件，長期運動訓(xùn)練引起機體多個組織產(chǎn)生積極適應(yīng)，運動適應(yīng)的一個核心價值就是建立能量代謝穩(wěn)態(tài)，能量代謝紊亂為造成肥胖、超重乃至糖尿病、代謝綜合征等慢性病的主要因素。骨骼肌作為主要的運動能量代謝器官，對調(diào)控能量代謝穩(wěn)態(tài)貢獻(xiàn)固然突出，但脂肪組織的作用不容忽視。脂肪細(xì)胞體積減小、脂滴中甘油三酯下降、線粒體數(shù)量增加、白色脂肪棕色化等均提示脂肪組織對運動產(chǎn)生積極應(yīng)答[7]。運動中脂肪動員的FFA除了氧化供能，還同脂肪因子一樣有著十分廣泛的信號調(diào)節(jié)作用，對細(xì)胞、組織、器官乃整個機體的運動適應(yīng)起關(guān)鍵調(diào)控作用[8，9]。

1 脂肪組織概述

哺乳動物主要具有白色和棕色兩種脂肪細(xì)胞。白色脂肪細(xì)胞胞漿存在一個大脂滴，線粒體數(shù)量較少，有氧代謝能力較差，主要調(diào)節(jié)能量儲存。白色脂肪簡單劃分為皮下和內(nèi)臟脂肪，普通人群脂肪總量85%左右為皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪含量很少，然而肥胖人群內(nèi)臟脂肪大量增加，成為胰島素抵抗的高風(fēng)險因子。相反，皮下脂肪增加可提高胰島素敏感性，內(nèi)臟脂肪脂聯(lián)素、瘦素的分泌和胰島素敏感性均要顯著低于皮下脂肪，卻分泌更多的炎性脂肪因子[10]。棕色脂肪細(xì)胞胞漿存在多個小脂滴和小室，線粒體數(shù)量豐富，氧化代謝十分活躍，F(xiàn)FA為產(chǎn)熱主要能量底物，棕色脂肪細(xì)胞還大量氧化血糖[11]和血漿甘油三酯[3]，棕色脂肪的適應(yīng)產(chǎn)熱對抵御寒冷和調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)非常重要。棕色脂肪常見于新生兒肩胛、腎周等部位，成人頸部同樣存在棕色脂肪，隨身體質(zhì)量指數(shù)、年齡的增加減少[12，13]。

不同類型和不同部位脂肪功能與脂肪細(xì)胞數(shù)量、非脂肪細(xì)胞群（免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等）和微血管、神經(jīng)末梢豐度密切相關(guān)，但脂肪細(xì)胞的起源更為關(guān)鍵。棕色脂肪細(xì)胞同骨骼肌一樣分化于表達(dá)生肌因子5（Myf5+）的間充質(zhì)前體細(xì)胞，因此同骨骼肌一樣，線粒體有氧代謝活躍，不同的是，棕色脂肪豐富表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）。UCP1為棕色脂肪適應(yīng)產(chǎn)熱的分子開關(guān)，解偶聯(lián)線粒體氧化磷酸化反應(yīng)，氧化產(chǎn)生的化學(xué)能無法固定到AMP形成ATP，轉(zhuǎn)化為熱能散失[14]。白色脂肪細(xì)胞默認(rèn)分化于尚未可知的Myf5-前體細(xì)胞，新的證據(jù)表明部分白色脂肪細(xì)胞同樣分化于Myf5+前體細(xì)胞，只是不同部位白色脂肪Myf5+、Myf5-兩種來源脂肪細(xì)胞比例不同，根本上決定著內(nèi)臟和皮下脂肪在胰島素敏感性、脂肪水解、脂肪因子分泌等方面的差異[15]。腎上腺素、過氧化物酶體增殖受體（PPARγ）激動劑處理都會增加白色脂肪UCP1蛋白含量[16]。白色脂肪UCP1蛋白增加的機制主要存在兩種猜想：1）白色脂肪中存在一些棕色脂肪細(xì)胞，給予正向刺激可大量增殖或分化；2）白色脂肪中存在一種類棕色脂肪細(xì)胞，給予正向刺激可大量表達(dá)UCP1。最終證實皮下脂肪中存在一種新的脂肪細(xì)胞，米色脂肪細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)下UCP1表達(dá)水平極低，表型同白色脂肪細(xì)胞相似，激活狀態(tài)下又同棕色脂肪細(xì)胞一樣豐富表達(dá)UCP1，燃燒脂肪產(chǎn)熱[17]。不過皮下脂肪UCP1依賴的產(chǎn)熱密度只有肩胛棕色脂肪的20%左右，貢獻(xiàn)產(chǎn)熱的線粒體數(shù)量只有大約1/3，產(chǎn)熱能力只有10%左右[18]?？梢?，米色脂肪細(xì)胞的存在同樣為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪功能差異的重要原因。

2 脂肪組織與運動能量代謝

能量代謝為運動和生理適應(yīng)的一個核心鏈接機制。一次急性運動顯著提高骨骼肌對氧氣、葡萄糖、游離脂肪酸的需求，長時間低到中等強度運動中血漿FFA成為主要供能底物，60%～65% 最大攝氧量（VO2max）強度運動中骨骼肌FFA的氧化達(dá)到峰值。提高FFA氧化對實現(xiàn)糖節(jié)省化、延長運動時間和推遲運動疲勞非常有意義。運動中血漿FFA主要來自脂肪細(xì)胞水解，40%～50%VO2max運動30分鐘時脂肪水解速率提高2～3倍左右，4小時時脂肪水解速率提高到5倍左右，前90分鐘里脂肪組織FFA釋放和骨骼肌FFA氧化存在密切的偶聯(lián)，隨著運動時間的延長，大于120分鐘時FFA釋放速率超過骨骼肌氧化速率，血漿FFA水平逐步升高，主要與FFA再酯化下降有關(guān)[19]。動靜脈差異比較、微透析技術(shù)的研究證據(jù)指出，運動中血漿FFA主要來自皮下脂肪，僅很小一部分來自內(nèi)臟脂肪，可能與內(nèi)臟脂肪絕對含量較少有關(guān)。事實上，脂肪水解對運動應(yīng)激非常敏感，低強度運動（25%VO2max）脂肪水解提高約2.5倍，隨著運動強度的提高，脂肪水解速率僅少量增加或不變。然而，骨骼肌FFA氧化在60%～65%VO2max運動中才達(dá)到峰值，提示其它部位脂肪或骨骼肌儲存的肌內(nèi)甘油三酯彌補了骨骼肌對FFA的需求。

自主神經(jīng)-腎上腺素信號為運動調(diào)節(jié)脂肪水解的關(guān)鍵機制。運動提高機體自主神經(jīng)活性，血漿腎上腺素水平在40%～45%VO2max強度運動中提高大約3倍[20]。腎上腺素通過β腎上腺素能受體相關(guān)信號活化脂肪細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶（AC），分解ATP產(chǎn)生的環(huán)磷腺苷（cAMP）通過蛋白激酶A（PKA）提高三酰甘油脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）、單酰甘油脂肪酶（MGL）活性，逐步水解脂滴中的甘油三酯釋放出FFA和甘油，肌肉和脂肪組織缺乏甘油激酶不能直接氧化甘油，甘油主要經(jīng)肝糖異生合成葡萄糖參與氧化供能。運動調(diào)節(jié)脂肪水解還依賴其它途徑，阻斷β腎上腺素能受體的情況下運動依然提高脂肪組織水解[21]。一次長時間耐力運動顯著提高心肌細(xì)胞心鈉素（ANP）分泌[22]，ANP通過環(huán)鳥腺苷（cGMP）依賴的蛋白激酶G（PKG）磷酸化激活HSL，啟動脂肪水解。肥胖時脂肪組織出現(xiàn)腎上腺素、ANP抵抗，對腎上腺素、ANP敏感性顯著下降[23，24]。肥胖人群最大強度或次大強度運動結(jié)束時血漿腎上腺素水平遠(yuǎn)低于普通人群，因為自主神經(jīng)活性下降[25]。生長激素、炎癥因子、肌肉因子等都可能參與運動調(diào)節(jié)脂肪水解過程，這里不再詳細(xì)贅述。

3 脂肪組織與胰島素抵抗

脂肪組織同骨骼肌、肝臟一樣為機體重要的胰島素效應(yīng)組織。餐后胰島素分泌增加，提高了葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT4）依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運和脂肪酸轉(zhuǎn)運酶（FAT/CD36）依賴的脂肪酸轉(zhuǎn)運，將多余血糖和FFA轉(zhuǎn)化為甘油三酯儲存到脂肪細(xì)胞，對調(diào)節(jié)能量代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。雖然，脂肪組織對胰島素降血糖效應(yīng)的貢獻(xiàn)只有10%左右，脂肪細(xì)胞GLUT4基因特異性敲除小鼠出現(xiàn)糖代謝紊亂，提示脂肪組織糖代謝障礙足夠影響整個機體的糖代謝穩(wěn)態(tài)[26]。缺乏運動時機體富余能量轉(zhuǎn)化為甘油三酯儲存到脂肪細(xì)胞，隨著脂肪細(xì)胞體積變大，脂肪組織功能紊亂，出現(xiàn)胰島素抵抗、脂肪水解增加、炎癥因子分泌增加等多種病理特征，脂肪組織功能紊亂與胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)[27]。

慢性炎癥為肥胖和胰島素抵抗的關(guān)鍵鏈接機制。肥胖動物脂肪組織的基質(zhì)血管組分中M1型巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞等促炎的免疫細(xì)胞數(shù)量增加；相反，抗炎的M2型巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量下降[28]。M1型巨噬細(xì)胞為慢性炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞，分泌的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β （IL-1β）等炎癥因子破壞脂肪組織、骨骼肌的胰島素信號通路，促進胰島素抵抗。脂肪細(xì)胞胰島素信號的破壞導(dǎo)致脂肪合成能力下降，血漿FFA水平提高，骨骼肌線粒體代謝超負(fù)荷和脂質(zhì)不完全氧化，累積的代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺（Ceramide）可激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化抑制蛋白激酶B（PKB/Akt），破壞胰島素信號通路[29]。飽和脂肪酸為一種重要的炎癥介質(zhì)，通過結(jié)合Toll樣受體（TLR2/TLR4）途徑激活脂肪組織巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（NF-κB），提高炎癥和胰島素抵抗水平[30]。

隨著脂肪細(xì)胞肥大，脂肪組織氧分壓下降，在飽和脂肪酸刺激下脂肪細(xì)胞的解偶聯(lián)呼吸提高，對氧氣的需求不降反增，引起脂肪細(xì)胞相對缺氧。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧為脂肪功能紊亂的一個重要機制。低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）激活為低氧應(yīng)答的主要機制，脂肪細(xì)胞HIF-1α基因特異性敲除的小鼠可抵抗肥胖相關(guān)炎癥和胰島素抵抗；相反，脂肪細(xì)胞HIF-2α基因特異性敲除加劇胰島素抵抗和脂肪組織炎癥。HIF-1α和HIF-2α對L-精氨酸代謝的作用截然相反，HIF-1α提高誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，催化L-精氨酸產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO為重要的炎癥介質(zhì)；HIF-2α提高精氨酸酶（ARG）表達(dá)，分解精氨酸，抑制NO產(chǎn)生，具有抗炎作用[31]。缺氧同樣通過HIF-1α激活脂肪組織巨噬細(xì)胞，提高炎癥水平，通過HIF-2α降低脂肪組織炎癥[32]。

肥胖還提高了脂肪組織氧化應(yīng)激水平，NADPH氧化酶（NOX）為脂肪細(xì)胞氧化應(yīng)激的主要來源，NOX氧化NADPH產(chǎn)生的過氧化氫（H2O2）激活了炎癥信號通路，提高脂肪細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，NOX抑制劑能有效改善糖尿病動物代謝紊亂[33]。氧化應(yīng)激還提高了脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生的不飽和醛4-HNE與蛋白質(zhì)半胱氨酸、賴氨酸殘基發(fā)生不可逆的羰基化反應(yīng)，影響蛋白質(zhì)功能。4-HNE的清除主要依賴脂肪醛脫氫酶（FALDH）和谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶A4（GSTA4）。4-HNE誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞胰島素受體底物羰基化，破壞胰島素信號通路，提高FALDH表達(dá)，能改善脂肪細(xì)胞胰島素抵抗[34]；肥胖小鼠脂肪組織GSTA4表達(dá)下降，GSTA4-/-脂肪細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)下脂肪水解提高約50%，大約20%線粒體蛋白質(zhì)發(fā)生羰基化，線粒體呼吸功能下降，ATP合成下降50%左右，活性氧（ROS）增加[35]。

DNA甲基化為目前研究最深入的表觀遺傳學(xué)修飾，通過改變DNA構(gòu)象和穩(wěn)定性、DNA與蛋白質(zhì)作用等方式抑制基因表達(dá)，與肥胖、2型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。DNA甲基化對脂肪細(xì)胞發(fā)育起重要作用，人類前體脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞全基因組分析比較后發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞分化前后上千基因發(fā)生了DNA甲基化修飾[36]。PPARγ為調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，肥胖小鼠皮下、內(nèi)臟脂肪PPARγ啟動子甲基化水平顯著提高，PPARγ mRNA下降[37]。脂肪組織總體DNA甲基化水平影響著脂肪分布和糖代謝。肥胖人群內(nèi)臟脂肪組織總體DNA甲基化水平顯著高于皮下脂肪[38]。減肥前后皮下脂肪肥胖基因的DNA甲基化水平發(fā)生顯著變化，空腹血糖與HDAC4、SLC37A3等基因DNA甲基化存在相關(guān)性[39]。

4 運動對脂肪組織生物學(xué)的影響和分子機制

長期規(guī)律運動對脂肪組織生物學(xué)產(chǎn)生積極的影響。12周游泳訓(xùn)練降低大鼠脂肪細(xì)胞的體積和脂滴甘油三酯含量，葡萄糖攝取和氧化增強，對胰島素敏感性提高，因為小的脂肪細(xì)胞表達(dá)更多的胰島素受體[40]。不過停訓(xùn)9天大鼠脂肪細(xì)胞體積又增大到訓(xùn)練前水平，胰島素敏感性隨之下降[41]。4周自主跑輪運動降低脂肪細(xì)胞體積、脂滴甘油三酯含量的同時，脂肪細(xì)胞數(shù)量、脂肪總含量下降[42]。運動訓(xùn)練還提高了GLUT4、過氧化物酶體增殖受體γ共激活因子1α（PGC-1α）等代謝相關(guān)蛋白表達(dá)，蘋果酸脫氫酶（MDH）等有氧代謝酶活性提高[1，43，44]。運動訓(xùn)練引起的脂肪細(xì)胞代謝適應(yīng)多數(shù)為普遍性的，同時發(fā)生在皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪，然而，運動訓(xùn)練也引起不同部位脂肪的特異性應(yīng)答（皮下脂肪表型的變化）。

4.1 運動誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化

提高白色脂肪中米色脂肪細(xì)胞數(shù)量的過程被稱為棕色化（browning）。腹股溝部位的皮下脂肪棕色化尤為顯著，內(nèi)臟脂肪最不明顯。冷環(huán)境、β3腎上腺素受體激動劑、運動訓(xùn)練都可提高皮下脂肪棕色化。3周自主跑輪運動顯著提高小鼠皮下脂肪UCP1、PRDM16等棕色脂肪標(biāo)志基因表達(dá)[45]?；A(chǔ)狀態(tài)下小鼠皮下脂肪PRDM16 mRNA表達(dá)為肩胛棕色脂肪的50%左右，經(jīng)過11天自主跑輪運動皮下脂肪PRDM16 mRNA表達(dá)達(dá)到肩胛棕色脂肪水平，UCP1、Cidea、Elov3、Dio2和Tbx1等基因表達(dá)同樣顯著提高，免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)皮下脂肪米色脂肪細(xì)胞數(shù)目增加。白色脂肪棕色化對調(diào)控能量代謝穩(wěn)態(tài)有重要意義，長期運動訓(xùn)練小鼠的皮下脂肪移植到肥胖小鼠，有效改善了糖耐量和胰島素敏感性[1]。運動誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化機制尚不清楚，有一種假說認(rèn)為長期運動訓(xùn)練降低脂肪含量，導(dǎo)致機體隔熱下降，散熱增加，米色脂肪的增加成為一種產(chǎn)熱補償機制。這一假說是站不住腳的，因為一次急性運動足以提高小鼠腹股溝皮下脂肪UCP1的表達(dá)[46]。自主神經(jīng)-腎上腺素信號才是運動訓(xùn)練誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化的主要機制。白色脂肪棕色化效應(yīng)同樣不是一蹴而就，需要一次次運動的不斷累積。其它組織釋放的一些信號分子對調(diào)控皮下脂肪棕色化同樣非常重要，運動訓(xùn)練刺激骨骼肌收縮分泌多種肌肉因子，irisin、Metrnl、BAIBA、FGF21、Myostatin等參與了運動調(diào)節(jié)白色脂肪棕色化[47-50]。運動誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化同脂肪組織M2型巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)，骨骼肌分泌的Metrnl通過提高皮下脂肪嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-13，IL-4/IL-13激活M2型巨噬細(xì)胞釋放兒茶酚胺類激素，提高米色脂肪細(xì)胞UCP1表達(dá)。下丘腦分泌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）同樣也參與了運動誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化[51]。

4.2 運動誘導(dǎo)脂肪組織線粒體積極應(yīng)答

線粒體不但為細(xì)胞能量代謝的中心，更是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心，線粒體的積極適應(yīng)為骨骼肌運動適應(yīng)的一個重要環(huán)節(jié)[52]。脂肪組織線粒體對運動訓(xùn)練同樣產(chǎn)生積極適應(yīng)，一次2小時急性運動使皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪線粒體生物發(fā)生核心調(diào)控因子PGC-1α mRNA表達(dá)提高。自主神經(jīng)-腎上腺素信號為運動調(diào)節(jié)脂肪組織線粒體生物發(fā)生的一個機制，β受體阻斷劑抑制了運動誘導(dǎo)的內(nèi)臟脂肪PGC-1α mRNA表達(dá)，對皮下脂肪PGC-1α mRNA表達(dá)沒有影響，表明運動調(diào)節(jié)不同部位脂肪組織PGC-1α表達(dá)的機制并不一樣[43]。內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）及下游的NO為重要的PGC-1α調(diào)控因子，運動通過eNOS/NO信號提高心肌線粒體PGC-1α、線粒體轉(zhuǎn)錄因子（TFAM）、核呼吸因子（NRF1）蛋白含量，促進線粒體生物發(fā)生[53]。eNOS/NO信號對運動誘導(dǎo)皮下脂肪組織線粒體生物發(fā)生同樣重要，30天的游泳訓(xùn)練顯著提高了野生小鼠皮下脂肪PGC-1α、TFAM、NRF1蛋白含量和線粒體DNA含量。相反，運動訓(xùn)練對eNOS-/-小鼠皮下脂肪PGC-1α、TFAM、NRF1蛋白含量無顯著影響，eNOS-/-小鼠運動訓(xùn)練誘導(dǎo)的皮下脂肪棕色化效應(yīng)消失，提示皮下脂肪棕色化與線粒體數(shù)量、活性有關(guān)[54]。

5 脂肪組織與運動整合生物學(xué)

將病理生理現(xiàn)象從宏觀到微觀還原到單個系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞、分子水平探索機制的還原論思維長期主導(dǎo)著生理科學(xué)研究，然而科學(xué)家們愈來愈清楚地認(rèn)識到這種隔離式思維對勘破人體這樣龐大的生理系統(tǒng)局限性較大；整合生理學(xué)認(rèn)為機體不同器官、組織之間不是孤立的，相反存在豐富的聯(lián)系。骨骼肌通過肌肉因子與肝臟、腦、脂肪之間的聯(lián)系進一步豐富了運動適應(yīng)的信號理論[47]。脂肪組織作為一個重要的能量代謝器官和強大的內(nèi)分泌器官，對運動健康適應(yīng)的貢獻(xiàn)一直都被低估或忽略。運動訓(xùn)練提高脂肪組織瘦素、脂聯(lián)素等有益脂肪因子分泌，瘦素能通過作用于下丘腦調(diào)節(jié)攝食行為、能量消耗等；脂聯(lián)素調(diào)節(jié)骨骼肌、肝臟葡萄糖氧化，提高胰島素敏感性，其余脂肪因子不再一一列舉[55]。

脂肪水解的FFA可結(jié)合多種核受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，PPARδ、PPARα豐富表達(dá)于骨骼肌、心肌、肝臟等氧化代謝組織，調(diào)節(jié)氧化磷酸化、底物運輸、脂肪酸氧化等相關(guān)基因表達(dá)。PPARδ主要調(diào)節(jié)骨骼肌能量代謝和線粒體活性，還與肌纖維類型轉(zhuǎn)化有關(guān)，骨骼肌PPARδ過表達(dá)能提高小鼠的運動能力[56]。運動過程中FFA通過PPARδ提高非收縮肌血管生成素樣因子4 （ANGPTL4）表達(dá)，ANGPTL4可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），降低非收縮肌對血漿甘油三酯的氧化利用。相反，收縮肌中AMPK的活化提高FFA的氧化，降低了ANGPTL4的表達(dá)和對血漿甘油三酯的氧化利用[9]。脂肪水解釋放的C16：1n7棕櫚油酸刺激心肌細(xì)胞的生長，參與耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)的心肌肥大，脂肪組織ATGL基因特異性敲除小鼠因為運動時脂肪細(xì)胞甘油三酯水解障礙，血漿FFA水平下降，運動性心肌肥大被顯著抑制[8]。

6 小結(jié)與展望

脂肪組織對運動調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性非常重要。一方面，運動動員脂肪組織水解，為骨骼肌、心肌、肝臟等氧化代謝組織提供能量底物；另一方面，脂肪組織釋放的游離脂肪酸、脂肪因子可激活相關(guān)信號通路，調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素信號通路。然而，目前對運動適應(yīng)中脂肪因子、游離脂肪酸的認(rèn)識可能只是冰山一角，隨著生物信息學(xué)和轉(zhuǎn)基因動物研究在體育生物學(xué)中的發(fā)展和應(yīng)用，有望進一步了解脂肪組織對運動健康適應(yīng)的作用，豐富和完善運動適應(yīng)的分子機制。脂肪細(xì)胞運動生理適應(yīng)的分子機制尚不清楚，錢帥偉等[57]總結(jié)了骨骼肌運動適應(yīng)中起主要作用的關(guān)鍵信號分子（AMPK、p53、SIRT1等），它們是否調(diào)控脂肪細(xì)胞運動適應(yīng)尚不清楚，需要進一步研究。

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2016.03.30

國家自然科學(xué)基金面上項目（項目編號：31671241）

丁樹哲，Email：szding@tyxx.ecnu.edu.cn