李 婭 賀 電 楚 蘭

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴陽550004)

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血清水通道蛋白4-IgG抗體相關(guān)骨骼肌損害①

李 婭 賀 電 楚 蘭

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴陽550004)

視神經(jīng)脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)是一種體液免疫介導(dǎo)為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘疾病，其特異性抗體標(biāo)志物血清抗水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)-IgG抗體的發(fā)現(xiàn)[1]，將NMO與多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)區(qū)別開，并拓寬了NMO疾病譜，引入了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis optica spectrum diseases，NMOSD)的概念[2]。

1 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與水通道蛋白

NMOSD是一組發(fā)病機(jī)制與NMO相同，但臨床表現(xiàn)不滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組疾病[3]，2015年新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)將NMO整合入NMOSD的大范疇中，并進(jìn)一步將NMOSD分為兩組，AQP4抗體陽性組和AQP4抗體陰性組。其核心臨床癥狀包括：①視神經(jīng)炎；②急性脊髓炎；③極后區(qū)綜合征：發(fā)作性呃逆，惡心或嘔吐，無法用其他原因解釋；④急性腦干綜合征；⑤癥狀性發(fā)作性嗜睡，或急性間腦癥狀伴MRI上NMOSD典型的間腦病灶；⑥大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶。

AQP4廣泛表達(dá)于CNS星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面、室管膜細(xì)胞外側(cè)基膜等部位[4]，在周圍器官包括腎臟(集合管)、胃(壁細(xì)胞)、氣道、腺和骨骼肌(Ⅱ型肌纖維/快速收縮的肌纖維)上也有AQP4表達(dá)[5]。最初認(rèn)為NMOSD僅累及CNS。然而近年來，越來越多的案例報(bào)道表明NMOSD可累及外周器官，尤其是骨骼肌。伴高肌酸激酶血癥(HyperCKemia)的骨骼肌損害作為NMOSD一種少見的癥狀逐漸被關(guān)注。

2 NMOSD伴發(fā)骨骼肌損害臨床特點(diǎn)

2.1 血清CK值顯著性升高，持續(xù)時(shí)間短暫，隨病程明顯緩解，CK可逐漸降低至正常范圍。最初Suzuki等[6]回顧性研究發(fā)現(xiàn)3例視神經(jīng)炎患者伴有高肌酸磷酸激酶血癥，血清CK值分別高達(dá)19 415、59 660、12 520 mmol/L，且在視神經(jīng)炎發(fā)生前2～4周均出現(xiàn)全身疲勞的癥狀；隨后Okada等[7]報(bào)道一例NMO患者發(fā)病時(shí)血清CK水平增高，隨著NMO病情加重，CK水平顯著上升至28 750 mmol/L。Yokoyama等[8]報(bào)道一例間質(zhì)性肺炎患者在接受激素治療期間，出現(xiàn)無癥狀性高肌酸磷酸激酶血癥，CK30 673 mmol/L。大約2周后患者發(fā)生LETM。隨后有數(shù)位學(xué)者報(bào)道類似病例，血清CK均為顯著增高，Iyer等[9]報(bào)道為>1×108mmol/L；Deguchi等[10]報(bào)道CK值為17 215 mmol/L；Filippo等[11]報(bào)道為15 818 mmol/L；Malik等[12]報(bào)道的2例患者分別為147 000 mmol/L、>20 000 mmol/L；Guo等[13]報(bào)道的CK值為>63 000 mmol/L，僅有Cosgrove等[14]報(bào)道CK值為234 mmol/L。

2.2 全身癥狀輕微，主要表現(xiàn)為發(fā)病前出現(xiàn)疲勞[6,7]、肢體近端肌無力[7]，輕微肌痛[11,12]或肢體疼痛[13]。輔助檢查無明顯肌病診斷證據(jù)，肌電圖檢查可正常[10,11]或呈肌源性損害表現(xiàn)，如纖顫電位、短時(shí)限低波幅運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位和早期募集模式等[7,12,13]。肌肉活檢HE染色可正常[10]或顯示微小的非特異性改變，無肌纖維壞死；但是免疫組化可發(fā)現(xiàn)有AQP4的表達(dá)減少和補(bǔ)體的異常。Deguchi等[10]報(bào)道一例脊髓炎患者起病時(shí)CK水平顯著增高，患者無任何肌肉癥狀，大腿MRI和PET-CT未發(fā)現(xiàn)肌肉損害，EMG提示纖顫電位但無自主運(yùn)動(dòng)單元?jiǎng)幼麟娢?，肌活檢發(fā)現(xiàn)肌纖維變小，并肌漿膜上的AQP4活性減低， OAPs結(jié)構(gòu)和補(bǔ)體C5-9與抗體染色發(fā)現(xiàn)了明顯染色，由此提示AQP4-IgG和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用在NMO發(fā)病病程中起到重要作用。Malik等[12]使用免疫印跡的方法發(fā)現(xiàn)NMO伴發(fā)高肌酸激酶患者的肌肉組織中AQP4蛋白表達(dá)減少，AQP4超分子聚集體(OAPs)數(shù)量增多。

2.3 血清AQP4-IgG抗體均為陽性[6-14]，多發(fā)于女性患者。 Cosgrove等[14]報(bào)道了一例血清AQP4-IgG陽性的LETM患者，血清ANA、抗SSA和SSB陽性，但患者缺乏干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)。Okada等[7]報(bào)道一例NMO患者病毒學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)血薩科奇病毒組A10抗體陽性，提示NMO發(fā)病和CK增高可能與病毒感染有關(guān)。

3 疾病轉(zhuǎn)歸

約半數(shù)患者血清肌酸激酶自然下降[6,7,11]，半數(shù)患者在免疫治療后恢復(fù)正常[8-10,12,13]，但NMOSD病情復(fù)發(fā)時(shí)血清肌酸肌酶可再次升高。CK水平顯著增高可能提示需要更強(qiáng)有力的免疫治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)。肌損害可被認(rèn)為是NMOSD的一種病理生理的一部分。

4 發(fā)病機(jī)制

血清抗AQP4-IgG抗體介導(dǎo)外周器官損害的具體機(jī)制仍不清楚，小鼠模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血清AQP4-IgG抗可與表達(dá)有AQP4的周圍器官迅速結(jié)合[15]。與AQP4-IgG抗體相聯(lián)系的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用導(dǎo)致了肌膜損傷，這可能是NMOSD患者血清CK水平增高的機(jī)制之一，免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)活化的補(bǔ)體(攻膜復(fù)合物)沉積支持這一推斷[12,13]。AQP4單體常聚集成四聚物[16]，形成粒子正交陣列結(jié)構(gòu)(Orthogonal arrays of particles，OAPs)[17]。AQP4-IgG優(yōu)先與QAPs結(jié)合[18]，是啟動(dòng)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用的先決條件[19]。AQP4-IgG與QAPs結(jié)合后，啟動(dòng)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用，損傷肌纖維膜，游離于胞漿中CK通過受損的肌纖維膜滲漏入血[11]。此外，AQP4參與了生物能量代謝途徑和肌肉細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)力學(xué)[20]，AQP4-IgG引起肌膜上AQP4丟失，破壞了快速收縮的肌纖維中鈣的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而可能引起肌纖維代謝和結(jié)構(gòu)損害，導(dǎo)致肌酸激酶大量滲漏入血，這可能是NMO伴發(fā)高CK血癥的另一個(gè)機(jī)制[11]。部分患者血清CK水平增高發(fā)生在感染(間質(zhì)性肺炎和病毒性肌炎)的背景下，并且先于NMO譜系疾病發(fā)生，提示AQP4-IgG的產(chǎn)生可能與病毒感染有關(guān)。由于病原體感染導(dǎo)致外周組織(肺和肌肉)中的AQP4抗原暴露，機(jī)體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地識(shí)別AQP4抗原，進(jìn)而產(chǎn)生特異性自身抗體。Saadoun等[21]通過細(xì)胞培養(yǎng)采用免疫熒光方法發(fā)現(xiàn)在正常腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足上表達(dá)AQP4、CD46、CD55和CD59，正常骨骼肌肌膜同樣表達(dá)AQP4和CD46，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)則缺乏CD59表達(dá)，而更易受到AQP4-IgG及補(bǔ)體介導(dǎo)的攻擊而提示補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的參與可能對(duì)于外周AQP4表達(dá)器官有一定保護(hù)作用，從而免受抗AQP4-IgG及補(bǔ)體介導(dǎo)的損害，解釋了NMO病灶損害在中樞神經(jīng)系統(tǒng)首先出現(xiàn)而非外周器官的可能原因。

血清高肌酸激酶血癥(hyperCKemia)可能是CNS脫髓鞘事件的先兆，然而，由于NMO譜系疾病所導(dǎo)致的肌肉損害輕微，不易引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，未及時(shí)進(jìn)行血清CK檢測，且高CK血癥持續(xù)時(shí)間短暫，并可能先于CNS髓鞘攻擊事件發(fā)生。對(duì)出現(xiàn)肌痛或近端肌無力NMOSD患者，應(yīng)檢測血清CK水平，必要時(shí)行肌肉活檢尋找肌肉損害的證據(jù)，如免疫組織化學(xué)染色顯示Ⅱ型肌纖維膜上AQP4免疫活性下降，伴活化的補(bǔ)體和IgG沉積，則可確診為NMO譜系疾病相關(guān)肌病。除2007年Wingerchuk等[3]提出的疾病外，目前已有學(xué)者提出由抗AQP4-IgG所統(tǒng)一的NMO疾病譜還應(yīng)包括伴或不伴ON和LETM的肌病，以及與腫瘤相聯(lián)系的ON和LETM[2]。隨著外周器官受累的證據(jù)增多，將來NMO疾病譜可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。

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[收稿2015-12-17]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.030

①本文為2014年貴州省衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目(No.gzwjkj2014-2-107)。

李 婭(1990年-)，女，碩士，主要從事神經(jīng)免疫方面和腦血管病方面的研究，E-mail:ly52375757@163.com。

及指導(dǎo)教師：楚 蘭(1964 年-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)免疫性疾病及腦血管病方面的研究，E-mail:chulan8999@sohu.com。

R746.9

A

1000-484X(2016)11-1708-03