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(寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，寧夏　銀川　750004)

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中醫(yī)藥治療糖尿病性白內(nèi)障的優(yōu)勢(shì)與思考

李文珊牛陽1,2

(寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川750004)

糖尿病性白內(nèi)障；中醫(yī)藥

糖尿病(DM)是一組由胰島素分泌缺陷，和(或)胰島素作用缺陷導(dǎo)致的以慢性血糖增高為特征的代謝性疾病〔1〕，發(fā)病率逐年上升，2013年世界范圍內(nèi)約有3.82億患者罹患此病，到2030 年該數(shù)據(jù)將可能達(dá)到4.39億〔2〕。以晶狀體混濁為主要特征的DM性白內(nèi)障(DC)是DM晚期的主要并發(fā)癥之一，已成為糖尿病并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第二大眼病〔3〕。其發(fā)生主要是由于體內(nèi)半乳糖激酶活性降低或胰島素的缺乏，導(dǎo)致機(jī)體血糖濃度升高，眼內(nèi)房水的滲透壓增高，晶狀體纖維發(fā)生滲透性腫脹、斷裂或崩解，最終使晶狀體完全混濁〔4〕。隨著DM患者人數(shù)的增加，DC的患病率也逐漸上升。研究表明DC的發(fā)生與年齡、視網(wǎng)膜病、血糖控制等多種因素有關(guān)〔5,6〕。DC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理過程涉及多個(gè)分子信號(hào)通路的激活，目前治療主要是針對(duì)全身的整體系統(tǒng)性治療和針對(duì)眼部疾患的局部治療〔7〕。中醫(yī)藥以其整體觀念和辨證論治優(yōu)勢(shì)，在DC防治中發(fā)揮積極作用，能顯著改善患者癥狀及預(yù)后〔8〕。本文擬就DC的發(fā)病機(jī)制、治療進(jìn)展及應(yīng)用中醫(yī)藥對(duì)其干預(yù)的治療進(jìn)行綜述。

1　DC的發(fā)病機(jī)制

1.1高糖微環(huán)境中晶狀體滲透壓的改變晶狀體正常穩(wěn)定的物質(zhì)代謝保證了晶狀體的透明性，其在富含葡萄糖的房水及玻璃體的包圍中通過無氧酵解通路進(jìn)行代謝。葡萄糖通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散和易化轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑進(jìn)入晶狀體，因此房水濃度的變化明顯影響晶狀體內(nèi)葡萄糖的濃度〔9〕。當(dāng)微環(huán)境葡糖糖濃度升高，滲透壓增大，葡萄糖進(jìn)入晶體組織，使組織內(nèi)葡糖糖水平升高，從而打開多元醇信號(hào)通路，生成山梨醇〔10〕。而多元醇很難透過細(xì)胞膜，若未能迅速被代謝，在細(xì)胞內(nèi)大量積聚可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高滲狀態(tài)，從而引起晶體纖維水腫，最終導(dǎo)致晶體混濁，白內(nèi)障形成〔11〕。

1.2晶狀體蛋白的氧化損傷及糖基化氧化損傷使晶狀體結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生改變，肽鏈展開，巰基被氧化，晶狀體結(jié)構(gòu)蛋白交聯(lián)、聚合，可溶性蛋白增多，濃度和光散射增強(qiáng)，導(dǎo)致晶狀體出現(xiàn)熒光和色素，晶狀體抗氧化防御能力下降。蛋白質(zhì)的糖基化是指機(jī)體在不需要酶催化的狀態(tài)下，蛋白質(zhì)和葡萄糖之間自動(dòng)發(fā)生緩慢且持久的形成糖基化蛋白的過程，又稱為非酶糖化反應(yīng)。非酶糖化的廣泛性對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，在糖尿病高血糖的作用下，半衰期較長(zhǎng)的晶狀體蛋白更容易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，使得蛋白質(zhì)變性，糖尿病性白內(nèi)障形成〔12〕。

1.3高糖微環(huán)境下晶狀體細(xì)胞周期的改變研究證實(shí)，高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，后又阻礙了有絲分裂的完成，從而干擾細(xì)胞周期，使細(xì)胞更趨于老化〔13〕。

1.4晶狀體上皮細(xì)胞中“線粒體自噬”蛋白的改變線粒體決定細(xì)胞的生存和死亡。一方面，線粒體是細(xì)胞的能量工廠，通過氧化磷酸化為細(xì)胞的生存提供能量和生物合成的底物；另一方面，線粒體代謝過程中活性氧的異常積累會(huì)引起線粒體損傷，從而釋放促凋亡蛋白。為維持細(xì)胞的正?；顒?dòng)狀態(tài)，受損傷或不需要的線粒體需被及時(shí)清除掉，這一過程被稱為“線粒體自噬”。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，線粒體膜電位降低和線粒體通透性膜孔開放能引起線粒體自噬，并認(rèn)為線粒體自噬可能在減少由衰老引起的線粒體DNA突變中起著重要的作用〔14〕。也有研究證實(shí)，在高葡萄糖刺激或高齡作用下，“線粒體自噬”蛋白的改變能夠?qū)е戮铙w喪失對(duì)應(yīng)激的抵抗或晶狀體分化，最終形成了白內(nèi)障〔15～17〕。

2　DC的治療進(jìn)展

目前，DC最主要的治療方法包括系統(tǒng)治療和局部治療兩部分，眼部局部治療又包括藥物、手術(shù)及藥物與手術(shù)聯(lián)合等多種方法。分述如下。

2.1藥物治療醛糖還原酶作為多元醇通路的限速酶，通過抑制其活性來阻止DC的發(fā)生和發(fā)展，臨床試驗(yàn)證明，用醛糖還原酶抑制劑有較好的抗DC的療效。小分子物質(zhì)牛磺酸，作為一種滲透壓調(diào)節(jié)劑，通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)達(dá)到平衡細(xì)胞內(nèi)滲透壓的作用，同時(shí)其又是一種理想的抗氧化劑，研究表明，補(bǔ)充?；撬峥捎行p輕晶狀體蛋白質(zhì)的糖基化和氧化程度，減少晶狀體細(xì)胞內(nèi)小分子蛋白質(zhì)和酶的滲漏，從而保護(hù)晶狀體的透明性〔18〕，因此，?；撬嵊型蔀榕R床上治療DC的理想藥物。

2.2手術(shù)治療最早，白內(nèi)障手術(shù)方式主要是囊內(nèi)、囊外摘除術(shù)，原理都是將晶狀體懸韌帶離斷后完全摘除晶狀體，以達(dá)到恢復(fù)視力的作用〔19〕。隨著科學(xué)的發(fā)展，早期的手術(shù)方法已被更新更先進(jìn)的手術(shù)方法取而代之：現(xiàn)代白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)〔20〕，主要包括小切口白內(nèi)障囊外摘除和人工晶體植入術(shù)和超聲乳化白內(nèi)障吸出和可折疊人工晶體植入術(shù)。手術(shù)的關(guān)鍵是手術(shù)前將血糖有效控制，糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)前理想血糖控制在3.90～6.11 mmol/L內(nèi)，較好控制在6.12～7.22 mmol/L內(nèi)，一般控制在7.23～8.33 mmol/L內(nèi)，8.34 mmol/L以上為控制不佳，不能進(jìn)行手術(shù)。

藥物治療的作用主要為晶狀體提供營(yíng)養(yǎng)，延緩晶狀體上皮細(xì)胞的衰老，但不能使混濁的晶狀體恢復(fù)透明，只有手術(shù)能做到這一點(diǎn)。但手術(shù)又有其局限性，其大多在成熟期DC患者應(yīng)用較廣，不適用于未成熟期DC患者。同時(shí)，手術(shù)療法作為一種創(chuàng)傷性治療方法，在改善患者癥狀的同時(shí)也使患者的眼部功能受到一定損害，產(chǎn)生眼部炎癥等一系列手術(shù)并發(fā)癥、后遺癥，這也成為限制手術(shù)治療的原因之一。

3　中醫(yī)藥干預(yù)治療DC

3.1中醫(yī)理論對(duì)DC的認(rèn)識(shí)DC屬中醫(yī)學(xué)“圓翳內(nèi)障”范疇，是指晶珠混濁，視力漸降，終至失明的慢性眼病，因最終在瞳神中間出現(xiàn)圓形銀白色的翳而得名?！睹貍餮劭讫埬菊摗吩唬骸胺惭鄢踔畷r(shí)，眼前薄煙輕霧，漸漸加重，不痛不癢，漸漸失明，且不辨人物，唯睹三光”?！案伍_竅于目”、“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣”。晶珠屬腎，肝藏血，腎藏精，肝血依賴腎精的滋養(yǎng)，腎精亦賴肝血才能化生。若肝腎不足，臟腑精血之氣不能上榮于目，導(dǎo)致晶珠失養(yǎng)，則易生白內(nèi)障，故《靈樞·天年論》謂“五十歲，肝氣始衰，目始不明”。中醫(yī)界認(rèn)為：“肝腎陰虛，腎水衰竭，精血津液不能上承于目，目絡(luò)瘀阻，晶珠失養(yǎng)”是糖尿病白內(nèi)障發(fā)生的主要病機(jī)。因此，中醫(yī)藥治療本病多從肝、腎兩臟入手，分別給予滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)精益髓、活血養(yǎng)血化瘀以及明目除翳等治療方法，療效顯著。

3.2單味中藥對(duì)DC的影響

3.2.1金櫻子中藥金櫻子為薔薇科金櫻子的果實(shí)，含有皂甙、類黃酮、多糖等生理活性物質(zhì)，具有較強(qiáng)抗氧化作用，能顯著清除各種自由基導(dǎo)致的細(xì)胞膜破壞及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生。劉越峰等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，金櫻子可通過上調(diào)HO-1的表達(dá)，從而抑制線粒體活性氧的過度產(chǎn)生以及線粒體膜電位的變化，從而預(yù)防DC的發(fā)生。

3.2.2決明子中藥決明子具有清熱明目退翳的功效，研究顯示，其能顯著降低晶狀體氧化應(yīng)激，提高晶狀體抗氧化能力，防止晶狀體渾濁，減輕白內(nèi)障癥狀〔22〕。正如《本草正義》中云：“決明子明目，乃滋益肝腎，以鎮(zhèn)潛補(bǔ)陰為義，是培本之正治，非如溫辛散風(fēng)，寒涼降熱之止為標(biāo)病立法者可比，最為有利無弊”。

3.2.3補(bǔ)骨脂中藥補(bǔ)骨脂味苦、辛，性溫，歸腎、脾經(jīng)，具有補(bǔ)腎納氣之功效，研究證明，補(bǔ)骨脂提取物異補(bǔ)骨脂素有增強(qiáng)晶狀體上皮細(xì)胞的抗氧化能力，顯著減輕實(shí)驗(yàn)性氧化損傷的晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡程度〔23,24〕，為開發(fā)中醫(yī)藥防治DC提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2.4石斛中藥石斛為名貴傳統(tǒng)中藥，早有古籍記載其有滋陰補(bǔ)腎、明目強(qiáng)身之功效。易燕群等〔25〕通過對(duì)石斛提取物石斛酚和丁香酸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗高滲、抗氧化的作用；兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)保護(hù)晶狀體透明性具有良好協(xié)同作用，也為中醫(yī)藥防治DC提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2.5枸杞子中藥枸杞子味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。《本草綱目》載曰:“枸杞，補(bǔ)腎生精，養(yǎng)肝，明目，堅(jiān)精骨，去疲勞，易顏色，變白，明目安神，令人長(zhǎng)壽”〔26〕。黃鑫等〔27〕實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，枸杞子提取物枸杞多糖對(duì)SD大鼠DC的形成具有一定的延緩作用。

3.3中藥復(fù)方對(duì)于DC的影響

3.3.1五子衍宗丸李廣遠(yuǎn)等〔28,29〕對(duì)中成藥五子衍宗丸進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，五子衍宗丸可提高紅細(xì)胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低丙二醛的含量；能保持小鼠透明晶狀體的百分率達(dá)40%。說明五子衍宗丸可通過對(duì)抗氧化損傷，延緩DC病變發(fā)展的進(jìn)程。

3.3.2復(fù)方水蛭滴眼液復(fù)方水蛭滴眼液是以民間驗(yàn)方為基礎(chǔ)，以復(fù)方水蛭為主要成分組成。嚴(yán)京等〔30〕的研究顯示復(fù)方水蛭滴眼液具有較好的延緩和減輕實(shí)驗(yàn)性大鼠半乳糖白內(nèi)障的作用。黃秀榕等〔31〕實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)復(fù)方水蛭滴眼液能抑制過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的晶狀體上皮細(xì)胞(LEC)的凋亡，說明復(fù)方水蛭滴眼液能防止和延緩白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展。

3.3.3石芍明目散中藥復(fù)方石芍明目散主要由石斛、白芍、赤芍、決明子、黃精等藥物組成，具有養(yǎng)陰行血，通絡(luò)明目之功效。劉青等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)該方可明顯降低大鼠晶狀體中丙二醛含量，提高超氧化歧化酶活性，增強(qiáng)DC大鼠抗氧化能力，減輕晶狀體的氧化損傷，延緩DC的發(fā)展。

3.3.4內(nèi)障丸詹敏等〔33〕用中藥復(fù)方內(nèi)障丸與單味中藥菟絲子的有效成分分別培養(yǎng)SD大鼠晶狀體，結(jié)果顯示，兩者都能有效延緩氧化損傷所致的晶狀體混濁的發(fā)生和發(fā)展，但后者的抗氧化損傷作用優(yōu)于前者，能更有效地抑制晶狀體上皮細(xì)胞凋亡，從而更好地保護(hù)晶狀體上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，減緩DC的發(fā)生發(fā)展。

4　展望與思考

DC作為最主要的世界性致盲眼病，迄今為止仍然沒有特效藥物治療，目前手術(shù)仍是首選治療方法，但術(shù)后諸多并發(fā)癥、后遺癥如視網(wǎng)膜脫落、虹膜炎、角膜水腫等也同樣困擾著人們。且手術(shù)治療大多應(yīng)用于DC成熟期，對(duì)于本病早期則療效欠佳。同時(shí)，手術(shù)治療的費(fèi)用昂貴，也一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

中醫(yī)學(xué)理論體系完整，尤其在眼部疾病的防治方面，具有獨(dú)特的理論基礎(chǔ)和豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。多項(xiàng)研究已顯示，中醫(yī)藥能顯著改善DC癥狀及促進(jìn)預(yù)后，發(fā)揮積極治療作用。但仍有以下不足之處：①目前大多數(shù)中醫(yī)藥對(duì)DC的治療研究集中在對(duì)療效的判定上，而其具體的作用機(jī)制研究甚少；②在已有的中醫(yī)藥防治DC研究中，對(duì)單味中藥及中藥有效成分的探討較多，中醫(yī)復(fù)方研究相對(duì)較少；③在中藥復(fù)方的研究中，主要以經(jīng)驗(yàn)方劑和自擬方為主，對(duì)于中醫(yī)經(jīng)典成方的研究較為少見。因此，挖掘整理中醫(yī)藥治療DC對(duì)于發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)至關(guān)重要。積極探索中醫(yī)藥對(duì)眼部功能的保護(hù)作用及其機(jī)制研究，不僅對(duì)于白內(nèi)障的防治具有重要意義，而且對(duì)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的學(xué)術(shù)體系構(gòu)建和形成具有優(yōu)勢(shì)的醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)應(yīng)用具有重要意義，使其更好地服務(wù)于臨床，將成為以后努力的方向。

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〔2016-05-20修回〕

(編輯曲莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81560749)

牛陽(1964-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)內(nèi)科及眼科疾病研究。

李文珊(1989-)，女，碩士，主要從事中醫(yī)藥防治眼科疾病研究。

R589

A

1005-9202(2016)17-4367-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.116

1寧夏醫(yī)科大學(xué)回醫(yī)藥現(xiàn)代化省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬回醫(yī)中醫(yī)院