姚立巖　楊曉煒　李海紅　李曉霞　高　錦　范　娜　于思雨

(牡丹江醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，黑龍江　牡丹江　157011)

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C反應(yīng)蛋白與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

姚立巖楊曉煒李海紅李曉霞高錦范娜于思雨

(牡丹江醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，黑龍江牡丹江157011)

CRP；缺血性腦卒中；預(yù)測(cè)；治療

缺血性腦卒中(CIS)大約占腦卒中總數(shù)的60%～80%。缺血性腦卒中也就是人們常說(shuō)的腦梗死(CI)〔1〕，缺血性腦卒中因其臨床表現(xiàn)多變，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床防治較為困難。為了在防治方面有所突破，CIS的機(jī)制研究顯得尤為重要。新的研究表明，炎癥反應(yīng)作為CIS患者腦損傷的重要病理機(jī)制之一，參與了CIS的發(fā)生、進(jìn)展全過(guò)程,炎癥機(jī)制的研究正逐步成為CIS機(jī)制研究的熱點(diǎn)方向。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為急性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在臨床上的應(yīng)用也日臻成熟。加之CRP在CIS的預(yù)測(cè)、診斷、治療、預(yù)后等方面的作用較為顯著，其研究受到國(guó)內(nèi)外科研人員的廣泛關(guān)注，現(xiàn)僅就CRP與CIS關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　CRP的生物學(xué)特性

CRP屬于穿透素蛋白家族成員，在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子的刺激下主要由肝細(xì)胞合成；除此之外，血管平滑肌細(xì)胞及粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞也可合成部分CRP。CRP是一種非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，健康人血清中僅存在微量CRP，一般 CRP 濃度<10 mg/L〔2〕。當(dāng)機(jī)體受到組織創(chuàng)傷、細(xì)菌感染等炎癥刺激作用時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)CRP濃度即可迅速升高，并于48～72 h 內(nèi)升至高峰，伴隨著炎癥的消退，CRP濃度可逐漸下降。研究發(fā)現(xiàn)，CRP 濃度幾乎與炎癥和組織損傷程度成正相關(guān)〔3〕。因而，通過(guò)CRP濃度的測(cè)定可間接反映出機(jī)體損傷程度，可用于輔助判斷病情。近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的提高，采用一種超敏感方法-乳膠增強(qiáng)免疫比濁法可以檢測(cè)到微量的CRP，即超敏CRP(hs-CRP)。因?yàn)檠逯衕s-CRP水平較為穩(wěn)定，波動(dòng)較小，其濃度不易受到膳食等外界因素的影響，使得hs-CRP成為可反映出微量CRP及其微小變化的低水平炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，這也促使其在臨床得到了更為廣泛的利用〔4〕。

2　CRP與CIS的發(fā)生

CIS公認(rèn)的最常見(jiàn)的致病因素是動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化并不僅僅是簡(jiǎn)單的脂質(zhì)沉積過(guò)程，而且還伴隨著斑塊內(nèi)局部炎癥和全身動(dòng)脈的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程。研究顯示，無(wú)論是動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程還是粥樣硬化斑塊的破裂過(guò)程都與炎癥損傷有關(guān)〔5〕。作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的CRP，參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的全過(guò)程〔6〕。其機(jī)制主要表現(xiàn)為：在CIS發(fā)生時(shí)，腦組織出現(xiàn)可檢測(cè)的病理性改變的時(shí)間通常在大腦局部缺血后2 h，此時(shí)檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)CRP水平已經(jīng)開(kāi)始升高〔7〕。升高的CRP亦可促進(jìn)其他炎癥活性因子的釋放、激活補(bǔ)體系統(tǒng)并起到促凝的作用。CRP通過(guò)以上途徑促使動(dòng)脈粥樣硬化得以發(fā)生和發(fā)展，并參與斑塊破裂脫落的全過(guò)程，從而推動(dòng)了CIS的進(jìn)展過(guò)程。

2.1動(dòng)脈粥樣硬化的形成與CIS在動(dòng)脈粥樣硬化慢性炎癥進(jìn)展過(guò)程中，隨著病情的發(fā)展，在動(dòng)脈粥樣硬化的病灶部位可以逐漸沉積CRP。伴隨著量的積累，CRP可以誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量黏附因子使血小板黏附、聚集并表達(dá)化學(xué)趨化因子；CRP也能夠激活單核細(xì)胞使其分泌炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成〔8〕。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度與hs-CRP水平高低密切相關(guān)〔9〕；另有研究經(jīng)超聲對(duì)CRP濃度不同患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)值進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP濃度高的患者，其IMT數(shù)值也在增大，頸動(dòng)脈斑塊的形成也越顯著〔10,11〕，進(jìn)而說(shuō)明CRP有效促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。然而，Cao 等〔12〕對(duì)老年CIS患者的IMT值和血漿CRP水平的關(guān)系也做了分析。其結(jié)果表明，CRP水平的上升與IMT值無(wú)關(guān)，原因可能是CRP水平和頸動(dòng)脈IMT值雖然都可預(yù)測(cè)CIS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)測(cè)作用是相互獨(dú)立的。因此，CRP水平與IMT關(guān)系的研究還有待進(jìn)一步開(kāi)展。但可以明確的是，臨床上可以通過(guò)測(cè)定CRP值來(lái)有效預(yù)測(cè)患者頸動(dòng)脈斑塊的形成。

2.2動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與CIS動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是決定CIS發(fā)生的重要因素。有研究顯示，CRP不僅參與了動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，還與斑塊的不穩(wěn)定性關(guān)系密切，這是因?yàn)镃RP水平升高說(shuō)明動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)的炎癥活動(dòng)劇烈〔13〕，此時(shí)粥樣斑塊的穩(wěn)定性差〔14〕。有研究表明，對(duì)于單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者來(lái)說(shuō)，在其狹窄側(cè)的頸動(dòng)脈供血區(qū)發(fā)生梗死灶的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)論與頸動(dòng)脈斑塊大小還是與狹窄程度都無(wú)直接關(guān)系，而與血hs-CRP 水平有關(guān)。研究顯示，當(dāng)頸動(dòng)脈狹窄的程度≤50%時(shí)，hs-CRP 水平增高者，提示其頸動(dòng)脈斑塊更有可能為易損斑塊，發(fā)生缺血性腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增大；而當(dāng)頸動(dòng)脈狹窄程度>50%時(shí)，hs-CRP 水平與梗死灶的發(fā)生率反而無(wú)關(guān)。由此看來(lái)，當(dāng)頸動(dòng)脈狹窄程度較低時(shí)，其頸動(dòng)脈斑塊為易損斑塊的可能性更大，發(fā)生CIS的風(fēng)險(xiǎn)也更大。相關(guān)機(jī)制尚還有待進(jìn)一步深入研究〔15〕。

3　CRP與CIS的診斷

CIS臨床進(jìn)展速度很快，早期診斷對(duì)于爭(zhēng)取有效的治療時(shí)機(jī)至關(guān)重要。預(yù)測(cè)CIS發(fā)生的可靠指標(biāo)之一就是hs-CRP水平，通過(guò)檢測(cè)hs-CRP水平可以盡早發(fā)現(xiàn)CIS，這對(duì)于早期采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧┚哂兄匾饬x〔16〕。hs-CRP 作為檢測(cè)指標(biāo)其優(yōu)勢(shì)在于hs-CRP在體內(nèi)變化比較小，穩(wěn)定性好，且對(duì)組織損傷非常敏感，因而其預(yù)測(cè)價(jià)值也遠(yuǎn)高于其他預(yù)測(cè)指標(biāo)〔17〕，例如與病因有關(guān)的生化指標(biāo)。hs-CRP的預(yù)測(cè)特別適合在CIS早期，尤其是當(dāng)CT和(或)MRI尚不能顯示出病灶時(shí)，或者尚不能區(qū)分損害是否可逆，無(wú)法判斷癥狀是暫時(shí)的還是長(zhǎng)期的情況〔18〕。為了更有效地輔助診斷暫無(wú)癥狀的CIS，可以將血漿CRP、NSE、S-100B三者聯(lián)合檢測(cè)的結(jié)果作為診斷標(biāo)準(zhǔn)〔18〕，其結(jié)果更加可靠。雖然CIS患者h(yuǎn)s-CRP水平升高，然而研究尚未發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型CIS患者h(yuǎn)s-CRP水平存在差異，因此hs-CRP檢測(cè)目前尚不能用于CIS不同類(lèi)型之間的鑒別診斷。如果需要鑒別診斷CIS的類(lèi)型，則要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)特征及影像學(xué)檢查的結(jié)果等綜合判斷〔19〕。不過(guò)據(jù)DiNapoli等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型病例中以心源性栓塞性CIS CRP水平最高，其次為大動(dòng)脈粥樣硬化性CIS，小動(dòng)脈閉塞性CIS，其他病因明確性CIS和不明病因性CIS CRP水平均較低。故CRP水平的檢測(cè)在今后也有望成為CIS臨床分型的鑒別手段之一，但仍需進(jìn)行更深一步的研究。

4　CRP與CIS損傷程度

患者體內(nèi)的CRP水平在急性CIS病程的不同階段變化較為明顯，通常在0～48 h內(nèi)，CRP水平呈上升趨勢(shì)，隨著炎癥消退，72 h后逐漸下降。因此，在臨床上通過(guò)CRP水平的監(jiān)測(cè)可大體上判斷急性CIS患者的病情進(jìn)展情況，對(duì)CIS的臨床診療過(guò)程可以起到指導(dǎo)作用〔21〕。根據(jù)多項(xiàng)關(guān)于CRP水平與CIS損傷程度的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，CIS患者h(yuǎn)s-CRP濃度與其臨床神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)〔22〕，患者h(yuǎn)s-CRP 的濃度越高神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，此結(jié)論與朱春梅〔23〕、Vinson等〔24〕研究結(jié)果一致。最新研究結(jié)果表明，hs-CRP濃度與梗死體積也呈正相關(guān)〔25〕，患者h(yuǎn)s-CRP的濃度越高梗死體積越大；也有研究根據(jù)病情程度不同對(duì)CIS進(jìn)行了分級(jí)觀察，發(fā)現(xiàn)病情越重者CRP濃度越高。如并發(fā)多臟器功能障礙綜合征(MODS)的患者血清CRP濃度最高，其次是急性單純性CIS(PACI)，而腔隙性CIS(LCI)患者血清CRP濃度最低，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔26〕。還有研究顯示，急性CIS患者血hs-CRP濃度與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示hs-CRP可能參與了血管性認(rèn)知功能損害過(guò)程〔27,5〕。此外，高入院CRP水平是急性CIS患者短期死亡和運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔28〕，且高入院CRP水平患者CIS的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加〔29〕。

CRP水平升高導(dǎo)致急性CIS病情加重可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)當(dāng)發(fā)生急性CIS時(shí)，機(jī)體處于急性應(yīng)激狀態(tài)，直接引起體內(nèi)CRP的分泌增加；當(dāng)腦組織發(fā)生缺血缺氧性病理?yè)p傷后，損傷局部可產(chǎn)生大量的氧自由基，從而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)；隨著炎癥進(jìn)展，也導(dǎo)致血清CRP水平進(jìn)一步升高，增高的CRP可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使單核巨噬細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，并堵塞動(dòng)脈血管，形成血栓，引起病情加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加〔30，31〕。(2)對(duì)于腦梗死體積較大的患者，通常于發(fā)病的3～5 d為腦水腫的高峰期，腦水腫也可導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重。綜上所述,CRP水平與CIS病變程度密切相關(guān)，CRP可作為CIS病情判斷的指標(biāo)，因而，CRP水平監(jiān)測(cè)有助于在臨床二級(jí)預(yù)防處理中采取適當(dāng)?shù)拇胧?，降低病死率，改善患者預(yù)后，提高患者生命質(zhì)量。

5　降低CRP的治療策略

CIS因其具有病理生理機(jī)制極為復(fù)雜、臨床癥狀和體征多變、治愈后易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，現(xiàn)階段臨床治療效果仍不理想。若想通過(guò)發(fā)病機(jī)制的研究來(lái)尋找更有效的治療方法，那么積極控制炎癥反應(yīng)可以認(rèn)為是對(duì)抗CIS的新的治療方向。目前，根據(jù)CRP的水平高低來(lái)指導(dǎo)抗感染治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。國(guó)內(nèi)王愛(ài)民等〔32〕報(bào)道，CRP是缺血性腦卒中發(fā)生和進(jìn)展的重要介導(dǎo)物，臨床上可以將抑制CRP水平作為CIS治療的靶標(biāo)。因此，在CIS的臨床治療和復(fù)發(fā)預(yù)防過(guò)程中使用抗生素、阿司匹林、他汀類(lèi)降脂藥及規(guī)律性運(yùn)動(dòng)等措施來(lái)降低CRP水平，抑制或終止炎癥反應(yīng)，能有效地阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及CIS的發(fā)生及復(fù)發(fā)。

5.1他汀類(lèi)藥物阿托伐他汀鈣作為臨床治療CIS的常用藥物之一，其主要作用機(jī)制是可以降低血脂水平，常用于CIS的腦保護(hù)治療并且可以預(yù)防復(fù)發(fā)〔33〕。王荔等〔34,35〕研究還發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除了降血脂外，也能有效降低hs-CRP水平，即通過(guò)抗感染、維持動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性等機(jī)制來(lái)降低CIS的發(fā)生和死亡；且阿托伐他汀治療CIS存在劑量效應(yīng)關(guān)系，大劑量治療效果好，且不會(huì)增加不良反應(yīng)〔36〕。使用大劑量阿托伐他汀(40 mg，1次/d)較小劑量(10 mg，1次/d)更能有效降低患者血清hs-CRP水平，更能顯著改善患者的神經(jīng)功能。臨床研究顯示，CIS患者經(jīng)大劑量阿托伐他汀治療2 w后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分明顯降低〔37〕。臨床上另一種常用的他汀類(lèi)藥物為普伐他汀，對(duì)普伐他汀與CRP的關(guān)系研究表明，用普伐他汀進(jìn)行一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防時(shí)，均能有效降低用藥后血漿CRP的濃度，且未發(fā)現(xiàn)該作用與降脂效應(yīng)有關(guān)〔38〕。對(duì)于他汀類(lèi)藥物能夠降低CRP水平的作用機(jī)制說(shuō)法不一，有人認(rèn)為這是因?yàn)樗☆?lèi)藥物能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量，從而使巨噬細(xì)胞分泌CRP減少；也有人認(rèn)為這是因?yàn)樗☆?lèi)藥物能抑制與纖維帽溶解有關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)；還有人認(rèn)為這是因?yàn)樗芤种起じ椒肿拥谋磉_(dá)。不過(guò)，對(duì)他汀類(lèi)藥物具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊作用的觀點(diǎn)是一致的。

5.2抗血小板聚集藥阿司匹林作為對(duì)抗CIS的臨床常規(guī)用藥，可使血小板環(huán)氧合酶發(fā)生乙酰化，使血栓素A2的含量降低，從而抑制了由其介導(dǎo)的血小板聚集作用，阿司匹林由此抑制了CIS患者血栓的形成〔39〕。除此機(jī)制之外，徐光燕等〔40〕研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿司匹林也可以通過(guò)降低血清CRP水平來(lái)抑制血管的炎性進(jìn)程，從而通過(guò)抗感染作用有效預(yù)防CIS的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)還顯示，大劑量阿司匹林(當(dāng)劑量>100 mg/d時(shí))效果更佳，尤其對(duì)于血清CRP水平原本較高的患者可將血清CRP水平作為調(diào)整阿司匹林用量的指標(biāo)，盡可能增加用量以取得更好療效。多種研究表明，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀鈣能更加有效地降低患者CRP水平，對(duì)急性CIS療效更佳，與何蘇等〔41〕研究結(jié)論一致。因此，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀鈣用于治療CIS具有積極意義〔37〕，今后在CIS臨床治療中可以進(jìn)一步推廣。

5.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)研究顯示，ACEI也能減輕血管炎癥反應(yīng)〔42〕，有可能成為通過(guò)抗感染機(jī)制保護(hù)血管的另一類(lèi)藥物。Hemandczpresa等〔43〕為了評(píng)價(jià)ACEI對(duì)CRP濃度和CIS預(yù)后的影響，選定507例CIS首發(fā)病例進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究。結(jié)果顯示，ACEI能有效降低CIS患者的CRP濃度和2年后的心血管事件復(fù)發(fā)率,這種作用可能正是因?yàn)锳CEI抑制了患者的炎癥反應(yīng)過(guò)程。

另外，改變不良生活方式，如戒煙、減肥、適量增加運(yùn)動(dòng)、均衡營(yíng)養(yǎng)等也有助于降低血清CRP水平?？傊?，降低CRP水平有利于CIS的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。并且，動(dòng)態(tài)觀察患者CRP的改變對(duì)于判斷CIS患者的病情、評(píng)價(jià)治療效果也具有一定的參考價(jià)值。將來(lái)的研究還需要更多地揭示他汀類(lèi)藥物及ACEI等對(duì)減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變炎癥、防治不穩(wěn)定斑塊方面的作用機(jī)制。

6　研究展望

我國(guó)正步入老齡化社會(huì)，CIS是嚴(yán)重威脅中老年人健康的常見(jiàn)病之一，然而CIS臨床治療效果并不理想，如何通過(guò)抗感染治療打開(kāi)CIS治療的新思路，是目前國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。之所以將CRP作為抗感染治療的靶標(biāo)是因?yàn)镃RP與CIS的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后都有直接關(guān)系，并且該指標(biāo)的檢測(cè)簡(jiǎn)單易行、靈敏度高、可操作性強(qiáng)，臨床干預(yù)手段明確。盡管CRP影響CIS的確切機(jī)制尚未完全清楚，要完全掌握其機(jī)制還需要廣大醫(yī)務(wù)工作者投入更多精力深入研究，但可以肯定的是，降低CRP水平對(duì)降低CIS發(fā)生率、促進(jìn)病情恢復(fù)是有效的。因此，對(duì)臨床上CRP水平較高的患者加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)及必要的干預(yù)，平穩(wěn)降低CRP濃度能有效預(yù)防CIS病情進(jìn)一步進(jìn)展，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量〔4〕?？傊?，臨床監(jiān)測(cè)和干預(yù)CRP水平對(duì)于預(yù)防和治療CIS具有重要意義。

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〔2016-06-10修回〕

(編輯曲莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81072370)；黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(No.2013182)

李曉霞(1963-)，女，博士，教授，主要從事慢性病流行病學(xué)研究。

姚立巖(1979-)，女，碩士，講師，主要從事慢性病流行病學(xué)研究。

R743

A

1005-9202(2016)17-4370-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.117