牙周病與糖尿病關(guān)系的進(jìn)展研究

楊靖靖 劉明宏 吳迎濤

(濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053)

?

牙周病與糖尿病關(guān)系的進(jìn)展研究

楊靖靖 劉明宏1吳迎濤1

(濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053)

牙周??；糖尿?。谎乐芑A(chǔ)治療；血糖監(jiān)測；相關(guān)性

牙周病是指細(xì)菌感染、宿主反應(yīng)等多種因素引起的以牙支持組織破壞為臨床表現(xiàn)的口腔疾病，主要包括牙周炎和牙齦炎兩種，是人類最常見的慢性炎癥〔1〕。牙周病變主要發(fā)生在牙周組織，常侵犯牙周膜、牙齦、牙槽骨和牙骨質(zhì)。全世界約90%的人群受到過牙周病的影響，約30%的50歲以上人群患嚴(yán)重牙周病〔2〕。我國在距今2000年的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中指出，腎虛為牙周病之根本原因，而且多數(shù)人認(rèn)為本型屬于慢性牙周炎或牙周變性〔3〕。按照牙周病的病因病機(jī)，中醫(yī)將其分為：腎虛胃熱型、脾胃濕熱型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型和痰濕阻絡(luò)型〔4〕。牙周病引起的組織損傷基本上是不可逆的，同時(shí)因牙周病發(fā)病無痛感，造成了其常被患者忽視，影響患者日常生活和生活質(zhì)量。糖尿病是一組因胰島素分泌障礙或者胰島素作用缺陷導(dǎo)致的以高血糖(血糖升高)為臨床特征的代謝紊亂疾病，主要包括1型糖尿病，2型糖尿病和妊娠糖尿病。吸煙、年齡老化、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌紊亂、骨質(zhì)疏松、免疫缺陷病毒(HIV)感染等都會增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病與多個(gè)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如心血管疾病，腎臟疾病，周圍血管疾病，眼疾病和神經(jīng)疾病等。本研究就牙周病與糖尿病的關(guān)系和相互機(jī)制進(jìn)行探討，為相關(guān)研究提供參考依據(jù)〔5〕。

1 糖尿病與牙周病發(fā)病的流行病研究

調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患者對糖尿病與牙周病的認(rèn)識普遍存在不足：49%的患者不清楚早期牙周病應(yīng)盡早就診；59%的患者不知道牙齦紅腫是糖尿病牙周病患者的早期臨床表現(xiàn)之一；超過64%的糖尿病患者對牙菌斑積聚、牙結(jié)石是糖尿病合并牙周病的主要因素認(rèn)識不足〔6〕。國內(nèi)外多項(xiàng)研究探討了牙周病和糖尿病之間的關(guān)系。喻學(xué)洲等〔7〕通過對852 名老年人群牙周病和血糖狀況的分析，發(fā)現(xiàn)老年人糖尿病和牙周病之間存在一定的相關(guān)性。李浩萍〔8〕研究發(fā)現(xiàn)牙周病與糖尿病相互影響，合并糖尿病的牙周病患者對血糖進(jìn)行控制時(shí)治療效果較好。郭晶等〔9〕對150名合并糖尿病的老年牙周病患者進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)患者血糖水平和牙周治療需要量指數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系，糖尿病和牙周病的治療互相影響。

一項(xiàng)在重度牙周炎對Ⅱ型糖尿病患者血糖控制的影響研究中發(fā)現(xiàn)，對照組患者血糖控制水平明顯優(yōu)于重度牙周炎患者〔10〕。研究發(fā)現(xiàn)，非牙周病組的糖尿病患病率為11.9%，明顯低于糖尿病組患病率17.6%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示糖尿病與牙周病發(fā)病的相關(guān)性。最早發(fā)現(xiàn)牙周病對糖尿病有負(fù)面影響的研究是一項(xiàng)針對高糖尿病患病率美國人的研究，研究結(jié)果表明牙周病的嚴(yán)重程度與血糖控制的效果相關(guān)，提出牙周病可能會影響糖尿病〔11〕。其他研究發(fā)現(xiàn)遞增的糖尿病并發(fā)癥，如心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、視網(wǎng)膜疾病、神經(jīng)疾病和腎病患者具有更嚴(yán)重的牙周病〔12〕。最近的研究表明，具有中度牙周病、重度牙周病和牙列缺失的2型糖尿病患者糖尿病的患病率分別是無牙周病糖尿病患者的2.0倍、2.1倍和2.6倍，發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)分別是2.3倍、3.5倍和4.9倍〔13〕。一項(xiàng)在皮馬印第安人2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，牙周病對心血管并發(fā)癥和糖尿病腎病患者的死亡有一定的影響：無牙周病、中度牙周病和重度牙周病2型糖尿病患者標(biāo)化年死亡率分別為3.7/1 000、19.6/1 000、28.4/1 000；通過調(diào)整混雜因素，發(fā)現(xiàn)合并重度牙周病的2型糖尿病患者心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍〔14〕。

同時(shí)，還有大量的研究探討了糖尿病患者血糖控制在牙周炎治療中的效果，其中不乏一些隨機(jī)對照試驗(yàn)。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，糖尿病是牙周病的主要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者牙周病患病風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者。

2 糖尿病對牙周組織的影響

2.1 糖尿病對牙槽骨和牙周膜的影響 糖尿病患者的牙周組織中糖代謝分解和蛋白質(zhì)合成均降低，牙周膜乳酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶活性下降，引起炎細(xì)胞浸潤，使牙周纖維排列紊亂，損傷牙周膜〔15〕。糖尿病患者胰島素含量不足，骨基質(zhì)轉(zhuǎn)換下降，甲狀旁腺異常激活、促進(jìn)骨鈣分解，破壞牙槽骨。牙槽骨局部纖維排列紊亂，出現(xiàn)不規(guī)則吸收陷窩。隨著患者病情加重，牙槽骨的破壞范圍逐漸加大，最終形成死骨和肉芽組織〔16〕。

2.2 糖尿病與牙齦和牙骨質(zhì)的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者牙骨質(zhì)厚度明顯厚于非糖尿病患者，說明糖尿病引起的牙周病既于牙槽骨和牙周膜的改變相關(guān)，也與牙骨質(zhì)相關(guān)〔17〕。糖尿病合并牙周病患者牙骨質(zhì)表面覆蓋不同厚度的牙小皮，這些無結(jié)構(gòu)的物質(zhì)層滲出的蛋白質(zhì)黏附在牙根表面，為細(xì)菌的生長提供了條件。糖尿病患者小血管病變、毛細(xì)血管脆性增加，使局部組織缺血缺氧、神經(jīng)營養(yǎng)不良、膠原纖維被破壞，組織再生能力下降，引起牙齦組織萎縮〔18〕。同時(shí)，糖尿病患者免疫功能降低，中性粒細(xì)胞減少，趨化、吞噬功能降低，殺菌能力下降，牙齦疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 糖尿病影響牙周病的機(jī)制

糖尿病和牙周病相互作用的機(jī)制尚不明確，但涉及炎癥反應(yīng)、免疫、嗜中性粒細(xì)胞的活性以及細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。

(1)糖尿病患者抵抗力較低，易感染口腔細(xì)菌，發(fā)生牙周炎癥。研究認(rèn)為：牙菌斑中的大量細(xì)菌能夠加速血液凝固和血栓形成，是牙周病的重要原因〔19〕。糖尿病患者牙周局部供血不足、基底膜糖化血紅蛋白沉積、牙周養(yǎng)分壓降低，為口腔牙周細(xì)菌和毒素的侵襲提供條件。牙齦組織中的小血管基底膜增厚，局部供氧和供血減少，高血糖狀態(tài)為細(xì)菌生長提供豐富營養(yǎng)，有利于牙周細(xì)菌的生長。糖尿病患者微血管病變使正常血液流動受到影響，血小板黏附聚集，紅細(xì)胞脆性增加、組織缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮破裂，容易造成毒素侵害。同時(shí)，牙齦疾病導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)入血液，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)、激活免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的釋放，造成機(jī)體損傷的惡性循環(huán)〔20〕。

有研究提出，糖尿病患者病程和牙周損害程度與其牙齦下細(xì)菌種類和菌群的數(shù)量有關(guān)。病程越長、牙周損害越重的糖尿病患者，其菌群的種類和數(shù)量與血糖的相關(guān)性越強(qiáng)〔21〕。通過使用原子力顯微鏡分析細(xì)菌表面的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)糖尿病合并牙周病組織優(yōu)勢菌菌體呈規(guī)則的桿菌形態(tài)，菌體表明結(jié)構(gòu)飽滿，均勻隆起〔22〕。

(2)糖尿病患者炎性細(xì)胞功能改變。糖尿病患者血糖水平升高，機(jī)體炎癥因子如C-反應(yīng)蛋白、TNF-α發(fā)生過度激活。C-反應(yīng)蛋白能夠激活炎癥介質(zhì)和防御機(jī)制，調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的活性。TNF-α通過減少胰島素受體數(shù)目和活性，造成胰島素抵抗。同時(shí)，糖尿病患者巨噬細(xì)胞趨化因子活性降低，分解糖代謝產(chǎn)物能力下降，導(dǎo)致其不斷聚集，刺激炎性介質(zhì)分泌增多，組織修復(fù)緩慢。

(3)晚期糖化終末產(chǎn)物(AGEs)積聚。晚期AGEs是指機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)氨基與糖類的醛基非酶性糖化反應(yīng)產(chǎn)物的總稱。AGEs積聚刺激吞噬細(xì)胞生成炎癥因子，破骨細(xì)胞激活、破壞骨質(zhì)、蛋白質(zhì)性能改變，炎癥愈合能力降低〔23〕。糖尿病產(chǎn)生糖基化產(chǎn)物能夠改變巨噬細(xì)胞表型，弱化細(xì)胞分子信號傳遞系統(tǒng)，改變其功能，加劇組織的損傷和破壞AGEs能夠刺激吞噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等，這些炎癥因子能夠激活膠原酶和破骨細(xì)胞，加速骨和牙周的組織破壞。

(4)血液黏稠度增加。隨著血糖升高、血小板抗凝功能降低，血小板聚集、黏附，紅細(xì)胞脆性增加、外周阻力增加造成局部供氧不足和缺血，影響牙周局部的血管微循環(huán)，使其局部防御力降低，對刺激的敏感性升高，促進(jìn)活性氧釋放，加速牙周病的進(jìn)展。

(5)唾液溶解酶活性降低。口腔內(nèi)唾液溶解酶在高血糖時(shí)的活性較正常血糖時(shí)降低，自潔功能降低，容易導(dǎo)致口腔細(xì)菌的繁殖和集聚。同時(shí)，口腔活動減少，容易發(fā)生多種細(xì)菌感染和口臭。Venza等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者唾液中組胺的含量高于非糖尿病患者，且組胺水平與牙周病發(fā)病率呈正相關(guān)性。

(6)神經(jīng)病變。有研究通過應(yīng)用放射免疫技術(shù)測定牙周炎患者和正常人群牙周炎部位齦溝液中神經(jīng)肽P物質(zhì)的含量，發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)在齦溝液含量和濃度在牙周炎患者和正常人群間有顯著差異，提示神經(jīng)肽如P物質(zhì)等可能與牙周炎的發(fā)生存在一定的關(guān)系。糖尿病患者失神經(jīng)性改變風(fēng)險(xiǎn)增加，而一些神經(jīng)系統(tǒng)的多肽參與了牙周局部的炎癥過程,易造成局部各種傷害，間接誘發(fā)感染。

(7)血脂代謝紊亂。糖尿病患者除血糖代謝紊亂外，血脂代謝也存在不規(guī)律現(xiàn)象。但是Grover等〔25〕研究提出，糖代謝異常不是牙周炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而異常的血脂代謝對口腔炎癥的影響大于糖代謝的影響。機(jī)體在血脂異常狀態(tài)時(shí)，多種吞噬細(xì)胞功能均受影響。

(8)藥物相關(guān)性因素。許多糖尿病患者需要使用鈣通道阻滯劑藥物(如氨氯地平、硝苯地平等)，這些藥物在一定程度上促進(jìn)了牙齦增生；其他相關(guān)藥物也可能導(dǎo)致其他口服表現(xiàn)，如二甲雙胍引起的苔蘚黏膜反應(yīng)。糖尿病藥物口服后還包括其他一些并發(fā)癥，如：齲齒、念珠菌感染、慢性口腔潰瘍等。

4 糖尿病患者牙周病的治療

牙周病能夠增加胰島素抵抗，患者血糖控制難度增加。因此，患者一旦確診，即應(yīng)由口腔醫(yī)生對糖尿病患者口腔健康狀況進(jìn)行評估，一旦確診，應(yīng)進(jìn)行口腔?？谱o(hù)理，積極控制菌斑和細(xì)菌感染。同時(shí)，確診牙周病的患者應(yīng)嚴(yán)格檢查患者血糖水平，一旦確診，應(yīng)積極控制血糖和血脂水平，建立個(gè)體化診療方案，預(yù)防、處理并發(fā)癥。

4.1 糖尿病的治療 糖尿病患者合并牙周病時(shí)，首先應(yīng)改善患者糖代謝，改善微循環(huán)。糖尿病患者的治療應(yīng)采取血糖監(jiān)測、飲食、運(yùn)動和藥物治療相結(jié)合的方法。除控制血糖水平外，也應(yīng)加強(qiáng)改善患者血脂代謝水平，減少牙周組織的破壞。對于伴有糖尿病酮癥酸中毒患者，應(yīng)立即采用注射胰島素代替使用口服降糖藥，待患者血糖水平控制較好后，再進(jìn)行牙周病的治療。

4.2 牙周基礎(chǔ)治療 牙周病患者的牙周基礎(chǔ)治療包括：潔治、刮治、根面平整，改善附著喪失水平和牙周袋深度。相關(guān)研究表明，通過牙周基礎(chǔ)治療，能夠顯著改善牙周袋探診深度、牙周附著喪失，糖尿病牙周病患者血清C反應(yīng)蛋白、AGEs水平、IL-1β和TNF-α水平均較治療前顯著降低，血糖化血紅蛋白顯著降低，提出牙周基礎(chǔ)治療能夠患者牙周病變、控制血糖水平〔26〕。

4.3 藥物治療 對于牙周病伴糖尿病的患者，在牙周基礎(chǔ)治療的同時(shí)應(yīng)輔以抗菌藥物治療。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，牙周基礎(chǔ)治療輔以高濃度替硝唑，能夠較好地改善牙周病患者牙齒松動、附著喪失和探診深度〔27〕。另有研究指出，采用復(fù)方甲硝唑輔以高壓氧艙治療糖尿病合并牙周炎患者，一方面復(fù)方甲硝唑能夠消除藥物全身使用的不良反應(yīng)，另一方面高壓氧艙能夠改善牙周組織局部缺氧狀態(tài)，提升牙周組織氧含量，對厭氧菌有顯著的抑制作用，同時(shí)促進(jìn)傷口的愈合〔28〕。

4.4 手術(shù)治療 有研究發(fā)現(xiàn)，對伴有牙周病的糖尿病患者，在牙周基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，行牙周翻瓣手術(shù)能夠改善牙周炎癥狀況，而且可以降低糖化血紅蛋白。

4.5 中醫(yī)治療 中醫(yī)藥在治療糖尿病牙周病方面有一定的優(yōu)勢，但是不可否認(rèn)的是，中醫(yī)藥在治療和研究中存在著一定的問題，目前現(xiàn)行的牙周病辯證分型、牙周病和糖尿病相關(guān)研究的實(shí)際可信度和臨床操作性受到質(zhì)疑，一些專家經(jīng)驗(yàn)的主觀性、片面性、隨意性，研究方法大多缺少對照研究和前瞻性研究，以及多中心臨床實(shí)驗(yàn)研究等，這些因素在很大程度上影響了中醫(yī)藥在臨床治療的應(yīng)用。在今后的研究中，應(yīng)嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)的基本原理，通過前瞻性、多中心的臨床流行病學(xué)調(diào)查研究，結(jié)合醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的思維和方法，探索到牙周疾病與糖尿病的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上創(chuàng)建科學(xué)、規(guī)范化的中醫(yī)診斷治療標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，糖尿病和牙周病之間存在著雙向的相關(guān)關(guān)系。從發(fā)病機(jī)制看，兩者之間互相影響；從治療上看，二者也相互促進(jìn)。在治療糖尿病牙周病時(shí)，應(yīng)深入的了解糖尿病與牙周病相互作用的發(fā)生機(jī)制，采取合并用藥、并行治療的原則以達(dá)到更好的協(xié)同效果。近年來，隨著糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究以及分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，糖尿病牙周病的治療有望進(jìn)一步取得突破。

1 Wu YY,Xiao E,Graves DT.Diabetes mellitus related bone metabolism and periodontal disease〔J〕.Int J Oral Sci,2015;7(2):63-72.

2 朱順云,謝如鋼,張 文,等.老年牙周病與糖尿病的相關(guān)性分析〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012;12(7):1323-4,1328.

3 荊曉華,戴恩來.中藥治療牙周病的研究進(jìn)展〔J〕.中國醫(yī)藥指南,2013;11(11):490-1.

4 李 敏,高 超.慢性牙周炎的中醫(yī)辨證施治臨床研究〔J〕.河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2015;30(2):26-7.

5 No authors listed.Oral health:prevention is key〔J〕.Lancet,2009;373(9657):1.

6 Marigo L,Cerreto R,Giuliani M,etal.Diabetes mellitus:biochemical,histological and microbiological aspects in periodontal disease〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2011;15(7):751-8.

7 喻學(xué)洲,周永慶,鄔利民,等.老年人牙周病與糖尿病關(guān)系的臨床研究〔J〕.中國老年保健醫(yī)學(xué),2007;5(3):47-8.

8 李浩萍.糖尿病對牙周病臨床治療的影響〔J〕.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014;20(6):82-4.

9 郭 晶,顧曉琪.糖尿病患者牙周病的相關(guān)性臨床分析〔J〕.北華大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2012;13(6):697-9.

10 孫秋英,宋開蘭,金小龍,等.門診糖尿病患者牙周病認(rèn)知、口腔保健行為現(xiàn)狀及健康教育效果研究〔J〕.中國實(shí)用護(hù)理雜志,2015;31(21):1616-8.

11 李正陽.牙周病與全身系統(tǒng)性疾病的關(guān)系〔J〕.武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012;21(7):576-80.

12 谷冬華,張 蘭.IL-1β、TNF-α與牙周病伴糖尿病的關(guān)系及其檢測臨床意義〔J〕.陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013;42(7):813-5.

13 宋 巖.糖尿病和牙周病臨床相互關(guān)系的初步研究〔J〕.糖尿病新世界,2016;19(4):83-5.

14 傅飛還,張澤堅(jiān),陳琦東.等.糖尿病伴牙周病患者牙周基礎(chǔ)治療對血糖影響的臨床研究〔J〕.中國臨床新醫(yī)學(xué),2014;7(2):124-7.

15 付峰勃,向吉弟.牙周病治療對2型糖尿病患者血糖控制效果的影響〔J〕.陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014;43(6):688-9.

16 胡運(yùn)苑,謝明峰.2型糖尿病患者牙周病治療效果評估及其影響因素研究〔J〕.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2012;19(3):368-70.

17 劉文靜,李 剛,閆 娜,等.社區(qū)老年糖尿病患者牙周健康狀況調(diào)查〔J〕.中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志,2013;11(4):216-20.

18 楊得草,查彩琴.糖尿病患者牙周病危險(xiǎn)因素的多元回歸分析〔J〕.臨床醫(yī)學(xué)工程,2012;19(1):69-71.

19 范潤平,王 芳,龔青霞,等.口腔保健在老年糖尿病伴牙周病病人中的應(yīng)用現(xiàn)狀〔J〕.全科護(hù)理,2016;14(10):989-91.

20 李艷莉,鄧金勇.2型糖尿病合并牙周病患者齦溝液中TNF-α水平及臨床意義〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2015;35(12):3364-5.

21 楊 泓,李行懿,劉 聰,等.2型糖尿病伴牙周病患者經(jīng)牙周病基礎(chǔ)治療后血清瘦素和糖化血紅蛋白水平的變化〔J〕.廣東牙病防治,2013；21(11):589-92.

22 余太平.早期牙菌斑控制在2型糖尿病患者牙周病防治中的意義〔J〕.四川醫(yī)學(xué),2013;34(12):1833-4.

23 楊得草,查彩琴.糖尿病患者牙周病及牙周指數(shù)的對照研究〔J〕.廣州醫(yī)藥,2012;43(1):31-3.

24 Venza M,Visalli M,Cucinotta M,etal.Salivary histamine level as a predictor of periodontal disease in type 2 diabeticand non-diabetic subjects〔J〕.J Periodontol,2006;77(9):1564-71.

25 Grover HS,Luthra S.Molecular mechanisms involved in the bidirectional relationship between diabetes mellitus and periodontal disease〔J〕.J Indian Soc Periodontol,2013;17(3):292-301.

26 Parihar AS,Katoch V,Rajguru SA,etal.Periodontal disease:a possible risk-factor for adverse pregnancy outcome〔J〕.J Int Oral Health,2015;7(7):137-42.

27 Laudenbach JM,Simon Z.Common dental and periodontal diseases:evaluation and management〔J〕.Med Clin North Am,2014;98(6):1239-60.

28 Lakschevitz F,Aboodi G,Tenenbaum H,etal.Diabetes and periodontal diseases:interplay and links〔J〕.Curr Diabetes Rev,2011;7(6):433-9.

〔2015-12-29修回〕

(編輯 袁左鳴)

青島市2014年度醫(yī)藥科研指導(dǎo)計(jì)劃(No.2014-WJZD143)

1 青島市口腔醫(yī)院牙周科

吳迎濤(1968-)，女，主任醫(yī)師，主要從事口腔醫(yī)學(xué)牙周病及口腔黏膜病防治方面的研究。

楊靖靖(1989-)，女，在讀碩士，主要從事口腔醫(yī)學(xué)牙周病防治方面的研究。

R781.4

A

1005-9202(2016)23-6040-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.117