樊竑冶　侯亞義

(中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)教研室，南京210009)

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生物制藥專業(yè)中免疫學(xué)教學(xué)的改革探討①

樊竑冶侯亞義

(中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)教研室，南京210009)

免疫學(xué)不僅僅是研究機體抵抗病原微生物感染的學(xué)科，而且在揭示疾病的機制、實現(xiàn)早期診斷及精確治療等方面已取得了引人注目的成就，推動著醫(yī)藥學(xué)與生命科學(xué)的全面發(fā)展。免疫學(xué)已是醫(yī)藥學(xué)及生命科學(xué)的一門重要主干課程，但在教學(xué)中繁多的概念、抽象的內(nèi)容以及嚴謹?shù)倪壿嬐评盹@示了免疫理論的深奧，加之現(xiàn)代免疫學(xué)新方法新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，更突顯了本課程教學(xué)的難度。

臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生將來面對的是患者，需要即席診斷并施藥；生物制藥專業(yè)的學(xué)生面對的是藥物，藥物開發(fā)及藥理機制的研討便是他們的主要任務(wù)和責(zé)任。免疫理論的學(xué)習(xí)掌握是疾病治療的重要基礎(chǔ)。然而，課時緊難度大的我校生物制藥專業(yè)免疫學(xué)教學(xué)極易挫傷學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性，使他們對課程學(xué)習(xí)抱有得過且過的心態(tài)，甚至放棄。鼓舞人心的是，2014年美國FDA藥品評價與研究中心共批準了41個新藥，其中包括了11 款生物制劑；2015年共有45款藥物獲美國FDA批準，其中生物制劑有12個。值得一提的是，美國施貴寶公司的單克隆抗體Opdivo(Nivolumab)可以結(jié)合到T淋巴細胞的程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)受體上，阻斷了與其配體PD-L1/PD-L2的結(jié)合來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和個體轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌，顯示了生物制藥產(chǎn)業(yè)在免疫方面的崛起及發(fā)展，強烈地激起了學(xué)生對免疫學(xué)的學(xué)習(xí)欲望。生物藥物的快速發(fā)展及學(xué)生對免疫學(xué)熱情高漲的求知欲更對我校生物制藥專業(yè)的免疫學(xué)教學(xué)提出了新的要求[1-5]。

2008年以來，我校生物制藥專業(yè)免疫學(xué)的教學(xué)緊密聯(lián)系醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，開設(shè)了具有藥學(xué)特色的免疫學(xué)教學(xué)及課程體系，編著了《微生物與免疫學(xué)》教材，著重介紹免疫學(xué)的原理及應(yīng)用研究前沿，取得了較好的教學(xué)效果。為使生物制藥專業(yè)學(xué)生更好地掌握免疫學(xué)的基本概念、原理及研究前沿，獲得更好的課堂教學(xué)效果及學(xué)生創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，以適應(yīng)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，對該專業(yè)不論本科生還是研究生的免疫學(xué)教學(xué)進行相應(yīng)的教改都是必要的。

1　以免疫學(xué)發(fā)展的史實，循序引導(dǎo)學(xué)生的興趣

托爾斯泰說過：“成功的教學(xué)所需要的不是強制，而是激發(fā)學(xué)生的興趣?！辫b史知今，免疫學(xué)的發(fā)展體現(xiàn)了人類文明的進步。從免疫學(xué)發(fā)展歷史著手，引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，才能更好地促使學(xué)生對知識的學(xué)習(xí)以及學(xué)習(xí)方法和技巧的培養(yǎng)。

免疫學(xué)的史實資料豐富，其發(fā)展史引人入勝。我們認為課程首先可以從傳染病史導(dǎo)入。傳染病史與生物的出現(xiàn)及進化同在。傳染病在漫長的時間里給人類帶來了巨大的災(zāi)難，且至今仍揮之不去。歷經(jīng)災(zāi)難，通過事件，人們逐漸認識到生物體中抗感染免疫現(xiàn)象的存在。這時可以給學(xué)生提出問題，抗什么感染呢？進而依次引入病原菌的概念——微生物學(xué)的發(fā)展——抗感染免疫的發(fā)展及其關(guān)系，使學(xué)生明白初期的免疫學(xué)為何是主要研究機體抵抗病原微生物感染的學(xué)科。再基于免疫學(xué)在抗感染方面的巨大成功，給學(xué)生介紹生物制品藥物的發(fā)明、新興生物制藥產(chǎn)業(yè)的開啟等事件，循序引導(dǎo)學(xué)生對免疫學(xué)的興趣。

進一步引導(dǎo)學(xué)生理解免疫學(xué)與疾病的關(guān)系。向?qū)W生介紹炎癥、腫瘤免疫、移植免疫、變態(tài)反應(yīng)及自身免疫等概念,啟發(fā)學(xué)生認識和理解免疫學(xué)對臨床多種疾病的發(fā)病機理、診斷及治療的影響，讓學(xué)生意識到免疫學(xué)已從單純的抗感染免疫范疇擴大到涉及當(dāng)代醫(yī)藥學(xué)幾乎所有的領(lǐng)域，并且隨著對免疫機制的深入認識,逐漸推動了當(dāng)下盛行的精準醫(yī)療的發(fā)展，包括生物制藥技術(shù)及產(chǎn)品。譬如,用細胞工程獲得的單克隆抗體、用基因工程產(chǎn)生的細胞因子等為臨床提供了大量具有免疫治療和免疫調(diào)節(jié)作用的新型藥物。毫無疑問,免疫學(xué)機制的深入探究還將繼續(xù)為臨床醫(yī)學(xué)提供更多的新型靶向性藥物,而新型靶向性藥物的研發(fā)和應(yīng)用也必將更好地揭示疾病發(fā)生機制，對疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生深遠的影響。中醫(yī)藥的免疫藥理研究也深刻地影響和推動著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程。總之，讓生物制藥專業(yè)學(xué)生明白，疾病免疫學(xué)機制的闡釋是研發(fā)炎癥性和免疫性疾病靶向藥物的基石，也是開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物制品的關(guān)鍵。由此，免疫學(xué)的內(nèi)容到底是什么，就成為許多學(xué)生迫切想要知道的問題了。

2　以重大疾病為導(dǎo)向，明確免疫學(xué)知識對生物制藥的重要性

目前免疫學(xué)不僅是醫(yī)學(xué)專業(yè)，也是藥學(xué)及其他生命科學(xué)專業(yè)的一門主干課程。我校生物制藥專業(yè)免疫學(xué)課程的目的是通過教學(xué)使學(xué)生掌握免疫學(xué)的基本原理和知識，理解機體免疫應(yīng)答等規(guī)律的基礎(chǔ)上，深入探討疾病的免疫機制，為合理設(shè)計和開發(fā)生物類藥物奠定基礎(chǔ)。然而，由于沿用醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的教材和體系，生物制藥專業(yè)的免疫學(xué)教學(xué)在內(nèi)容上過多地圍繞基礎(chǔ)理論與臨床病理而展開，缺乏專業(yè)特色；其次，免疫學(xué)理論內(nèi)容抽象而缺乏直觀性，各個知識點的相對獨立而關(guān)聯(lián)性不緊密，使初學(xué)者普遍感到難以理解和記憶[6]。

我們以重大疾病為導(dǎo)向，闡述其發(fā)病的免疫學(xué)機制及現(xiàn)有生物制品藥物對該機制的調(diào)節(jié)作用，不僅突顯了免疫學(xué)的重要性，還促進了學(xué)生對免疫學(xué)知識的理解。譬如，惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一類重大疾病，而近年的研究闡釋了一部分腫瘤發(fā)生與免疫改變的機制，包括巨噬細胞相關(guān)機制。巨噬細胞是具有保護機體對抗感染、調(diào)控組織炎癥發(fā)展的免疫細胞，是機體先天性免疫的關(guān)鍵。由于巨噬細胞容易獲得和純化，便于培養(yǎng)，背景清晰，已廣泛用于細胞吞噬、細胞免疫和分子免疫的研究，并作為模式細胞通過對其功能變化(被加強或抑制)的檢測進行藥物的篩選及研發(fā)。理論上巨噬細胞具有消滅腫瘤的能力，而且預(yù)期通過調(diào)控巨噬細胞功能而實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)的幾種生物制品正在進行臨床評估[7,8]。但是，為什么巨噬細胞卻又是大多數(shù)實體腫瘤炎性浸潤的主要成分，與腫瘤共存，甚至促進腫瘤的發(fā)展惡化呢[9]？現(xiàn)在我們知道，具有異質(zhì)性的巨噬細胞可分為M1型和M2型，分別具有抑制和促進腫瘤的作用[10]。如此，讓學(xué)生感悟到，在研發(fā)針對調(diào)控巨噬細胞的藥物過程中，深入理解腫瘤相關(guān)巨噬細胞的類型，理解巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中的分化、功能及其作用機制是十分必要的。

目前，調(diào)節(jié)免疫細胞功能抗腫瘤已達白熱化狀態(tài)。傳統(tǒng)腫瘤免疫治療主要依賴于增強機體免疫力，但免疫監(jiān)控也很重要。當(dāng)腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸時，癌癥將肆無忌憚地在機體內(nèi)橫行。華裔學(xué)者陳列平教授鑒定了腫瘤細胞表面表達的一種程序性細胞死亡蛋白-1(PD-L1)。該配體蛋白與行使免疫監(jiān)控功能的T淋巴細胞表面的程序性細胞死亡受體-1(PD-1)相互作用，可誘導(dǎo)T細胞的功能缺失及凋亡,使腫瘤細胞成功進行免疫逃逸。美國施貴寶公司的單克隆抗體Opdivo可以結(jié)合到PD-1上，通過阻斷PD-L1/PD-1的結(jié)合而恢復(fù)T細胞的免疫監(jiān)視功能來攻擊癌細胞，并運用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和個體轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌的治療。為此，Opdivo被評為腫瘤免疫治療的“重大突破”[11]。可見，藥物研發(fā)的關(guān)鍵是有針對性地靶向疾病發(fā)生機制中關(guān)鍵節(jié)點，即治療靶點，做到有的放矢。通過重大疾病發(fā)生機制的闡述和治療的典型實例，使學(xué)生明確學(xué)習(xí)及研究相關(guān)免疫機制的重要性，在將來的實際工作中能有所借鑒、舉一反三。

3　以典型的免疫疾病模型為基礎(chǔ)，掌握免疫理論和實驗技術(shù)

疾病是機體(包括軀體和心理)在一定的內(nèi)外因素作用下引起的一定部位的機能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，表現(xiàn)為損傷與抗損傷的整體病理過程，是機體內(nèi)外環(huán)境平衡的破壞和正常狀況的偏離?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)自穩(wěn)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可在不同層次上發(fā)生紊亂，從而引發(fā)諸多疾病。

疾病模型是指各種醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物，具有避免人體試驗的危害等優(yōu)點。免疫學(xué)是一門以實驗奠定基礎(chǔ)的學(xué)科，免疫相關(guān)疾病模型則應(yīng)用于免疫學(xué)及新藥等方面的研究，如免疫缺陷的裸鼠進行人源性腫瘤的移植。裸鼠移植瘤模型的建立也暗示了免疫對腫瘤細胞的殺滅作用，而其分子機制及藥物開發(fā)也在如火如荼地進行。可是，現(xiàn)在的實驗課程大都是驗證性的，每次實驗的內(nèi)容相對孤立，而且老師準備好實驗材料、講解實驗原理后，學(xué)生按既定步驟進行操作，學(xué)生最終只期盼得到標準結(jié)果，免不了對實驗理論方法斷章取義，而缺乏對實驗的好奇心、思考及分析，特別缺乏主動解決問題能力的培養(yǎng)。所以，教師在授課時應(yīng)特別注意課堂設(shè)計，循循善誘引導(dǎo)學(xué)生積極思考并自主完成實驗。例如，在治療病原微生物感染的動物實驗中，我們依次對動物模型中病原微生物的檢測、動物機體免疫器官、免疫細胞、免疫分子及免疫功能的改變、藥物作用的特異性靶點活性及其下游分子的變化等方面進行教學(xué)設(shè)計。在整個實驗過程中，讓學(xué)生不僅學(xué)會飼養(yǎng)動物、免疫動物、解剖動物、采血等方法，而且通過模型動物的體液免疫功能變化的檢測分析等，使學(xué)生掌握酶聯(lián)免疫技術(shù)、免疫電泳技術(shù)以及抗體純化和分離等技術(shù)；通過模型動物的細胞免疫功能變化的分析，讓學(xué)生學(xué)會細胞計數(shù)、形態(tài)觀察、細胞分離、細胞培養(yǎng)及流式細胞術(shù)等；通過問題設(shè)計，讓學(xué)生在實驗中重新溫習(xí)免疫學(xué)基礎(chǔ)知識和藥物作用的靶點。通過實驗，不僅可啟迪學(xué)生學(xué)習(xí)實驗的熱情和自主性，還讓他們懂得生物藥物的研發(fā)是建立在豐富理論知識和巧妙的實驗設(shè)計之中，使他們了解免疫學(xué)的前沿技術(shù)、掌握免疫學(xué)理論和實驗技術(shù)，最終實現(xiàn)對他們思維靈動性的培養(yǎng)。

4　結(jié)合生物制藥的特點，合理取舍增補課程內(nèi)容

免疫學(xué)教學(xué)具有概念多、涉及知識面廣、新理論新技術(shù)不斷出現(xiàn)，且“邏輯混亂”等特點。對于生物制藥專業(yè)而言，由于課時原因教學(xué)更不可能面面俱到。這就要求我們結(jié)合生物制藥專業(yè)特點，緊密聯(lián)系醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展合理取舍和增補課程內(nèi)容，并做到由淺入深、條理清晰。譬如，在教學(xué)中我們遵循生物制藥專業(yè)特點，選擇具有較好醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)用產(chǎn)品及應(yīng)用潛力的章節(jié)進行授課，增加對免疫學(xué)應(yīng)用研究發(fā)展前沿的介紹，而不常用或過時的理論技術(shù)不作介紹，從而啟迪學(xué)生有針對性地學(xué)習(xí)和思考，同時也激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和求知欲。

生物制藥產(chǎn)品目前主要包括基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑三大類,其所涉及的免疫學(xué)內(nèi)容非常廣泛。隨著基因工程技術(shù)和分子免疫學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，生物制藥已成為最活躍，發(fā)展最快的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，也已成為國際制藥業(yè)發(fā)展的重要方向。作為教師必須要與時俱進，適當(dāng)向?qū)W生介紹與免疫學(xué)相關(guān)的上市的生物藥物及知識，譬如,制藥相關(guān)的免疫分子、單克隆抗體、免疫防治等內(nèi)容。同時一些具有發(fā)展?jié)摿Φ陌袠撕蜕锼幬锏慕榻B，也將極大地激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)信念并引導(dǎo)他們積極思考。譬如，骨髓來源的抑制細胞(MDSC)是一種免疫抑制細胞，具有浸潤性，可能通過抑制機體的T淋巴細胞的活化而促進腫瘤生長，暗示了靶向MDSC的募集或浸潤可能成為一種非常有效的癌癥治療新方法。

我們的教學(xué)實踐顯示，學(xué)生常利用課余時間查閱相關(guān)資料信息并與老師討論，或積極參與具有免疫調(diào)節(jié)作用的生物藥物的研究性實驗(利用中國藥科大學(xué)的開放性實驗平臺、大學(xué)生創(chuàng)新實驗平臺)，不僅奠定了藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，也極大地豐富了學(xué)生的視野。有的學(xué)生甚至對免疫學(xué)內(nèi)容見解獨到、自成體系。教學(xué)成效顯著。

5　注重教學(xué)方法和方式，降低免疫學(xué)的學(xué)習(xí)難度

免疫學(xué)的專業(yè)術(shù)語抽象，概念深奧，而且經(jīng)常有同物異名、同名異義等現(xiàn)象，初學(xué)者普遍感到難以理解和記憶。如何有效地降低免疫學(xué)教與學(xué)的難度，直接關(guān)系到教學(xué)效率和效果。結(jié)合生物制藥專業(yè)的特點，我們定期進行集體備課歸納總結(jié)教材內(nèi)容，探討教材中的重點和難點，利用多種教學(xué)手段和方法進行綜合教學(xué)。

第一，講授法。講授法是經(jīng)典的教學(xué)方法，使教師充分發(fā)揮主導(dǎo)作用，可在短時間內(nèi)將大量免疫學(xué)系統(tǒng)內(nèi)容由易到難、由淺入深地傳授給學(xué)生，并能突出重點和難點，提高教學(xué)效率。例如：免疫應(yīng)答過程、重要免疫分子的作用機制等內(nèi)容的講授。

第二，實例法。列舉生活中的實例可簡化免疫學(xué)原理，使相對枯燥的理論更易理解，提高教學(xué)效果，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣和教學(xué)熱情。例如，患過霍亂、麻疹、帶狀皰疹的人康復(fù)后不會再患同一疾病，這是因為這些抗原刺激機體而產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，并長時間存在該抗體的記憶B細胞。各種疫苗的使用也遵循相應(yīng)機制，避免相關(guān)疾病的發(fā)生。

第三，輔助教學(xué)工具的使用。在教學(xué)中利用掛圖、模型及多媒體等，可使教學(xué)內(nèi)容具體化、形象化、生動化，極大吸引學(xué)生注意力，擴大教學(xué)容量，促進對知識的理解和鞏固。

第四，PBL教學(xué)法。以問題為導(dǎo)向，以學(xué)生為主體，配以教師的啟發(fā)，培養(yǎng)學(xué)生綜合分析和解決問題的能力。

第五，對分課堂教學(xué)法。本教學(xué)法融合了講授式課堂與討論式課堂的優(yōu)點，先由教師講授重點難點，課后學(xué)生內(nèi)化吸收，下一節(jié)課以學(xué)生討論的形式進行交互式學(xué)習(xí)，即教學(xué)時間分為講授(Presentation)、內(nèi)化吸收(Assimilation)和討論(Discussion)，簡稱為PAD課堂[12]。

第六，注重理論與實踐的結(jié)合。在有可能的情況下，結(jié)合學(xué)生自身普遍關(guān)心的問題，更能較好地啟迪學(xué)生學(xué)習(xí)免疫學(xué)的興趣。比如，在講授免疫細胞時，可在學(xué)生同意的情況下，結(jié)合臨床醫(yī)生，獲得1～2 ml學(xué)生自己的外周血，同時，在患者知情的情況下，獲取一些正在藥物治療患者的外周血，利用流式細胞儀分析血液中淋巴細胞，然后進行綜合比較。通過聯(lián)系實際，不僅使學(xué)生直觀地認識到免疫學(xué)的重要性，而且也提升了學(xué)生對藥物與免疫細胞變化關(guān)系的初步認知。

綜上所述，免疫學(xué)已成為醫(yī)藥學(xué)及生命科學(xué)的重要主干課程。我們結(jié)合生物制藥專業(yè)學(xué)生的情況，嘗試生物制藥專業(yè)學(xué)生的免疫學(xué)教學(xué)改革：以免疫學(xué)發(fā)展的史實，循序引導(dǎo)學(xué)生的興趣；結(jié)合生物制藥的特點，合理取舍課程內(nèi)容，介紹免疫學(xué)應(yīng)用研究的前沿；以重大疾病為導(dǎo)向，明確免疫學(xué)知識對生物制藥的重要性；以典型的免疫疾病模型為基礎(chǔ)，在生物藥物治療中學(xué)習(xí)免疫學(xué)實驗新技術(shù)；注重教學(xué)方法和方式，變抽象為直觀，降低理解免疫學(xué)的難度。這些課程改革措施較好地啟迪了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，使學(xué)生認識到免疫學(xué)是緊密聯(lián)系醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的橋梁學(xué)科；免疫學(xué)研究前沿和典型重大疾病治療靶標的引入，使學(xué)生在未來實際工作中能舉一反三，開拓生物制藥的研發(fā)思路。

[1]房紅瑩.微生物學(xué)與免疫學(xué)課程中免疫學(xué)的教學(xué)體會[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育,2012,14(9):645-646.

[2]梅建鳳,楊勝利,陳建澍.結(jié)合專業(yè)特色,提高微生物學(xué)與免疫學(xué)教學(xué)質(zhì)量[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育,2011,13(11):966-968.

[3]王睿,馬宏,李勤.生物學(xué)專業(yè)研究生免疫學(xué)教學(xué)探索[J].教學(xué)研究,2011,34(5):43-45.

[4]雷萍,關(guān)洪全,韓曉偉，等.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)化難為簡的措施[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育,2012,14(4):243-244.

[5]李濤.準確把握免疫學(xué)的兩條教學(xué)主線探討[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育,2014,16(9):682-684.

[6]孟建宇,李蘅,陶羽.微生物學(xué)實驗教學(xué)的改革[J].中國免疫學(xué)雜志,2014,30(4):541-542.

[7]Kuang DM,Zhao Q,Peng Cetal.Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J].J Exp Med,2009,206(6):1327-1337.

[8]Hamilton JA,Achuthan A.Colony stimulating factors and myeloid cell biology in health and disease[J].Trends Immunol,2013,34(2):81-89.

[9]Mantovani A,Allavena P.The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages[J].J Exp Med,2015,212(4):435-445.

[10]Wynn TA,Chawla A,Pollard JW.Macrophage biology in development,homeostasis and disease[J].Nature,2013,496(7446):445-455.

[11]Shin DS,Ribas A.The evolution of checkpoint blockade as a cancer therapy:what′s here,what′s next?[J].Curr Opin Immunol,2015,33:23-35.

[12]張學(xué)新.對分課堂:大學(xué)課堂教學(xué)改革的新探索[J].復(fù)旦教育論壇,2014,12(5):5-10.

[收稿2015-12-28修回2016-03-21]

(編輯張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.030

樊竑冶(1984年-)，女，博士，講師，主要從事細胞與分子免疫研究，E-mail:changqingshu2004@126.com。

及指導(dǎo)教師：侯亞義(1960年-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事細胞與分子免疫學(xué)研究，E-mail:yayihou@nju.edu.cn。

G420.0

A

1000-484X(2016)09-1377-04

①本文為“江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項目”和生物制藥品牌專業(yè)資助項目(No.PPZY2015A057)。