胡鏵東　劉壽榮

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053；2.杭州市西溪醫(yī)院，浙江杭州310023

人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭的進(jìn)展及其對細(xì)胞因子的影響

胡鏵東1△劉壽榮2▲

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053；2.杭州市西溪醫(yī)院，浙江杭州310023

人工肝支持治療是目前治療肝衰竭至關(guān)重要的措施之一。不同類型的人工肝有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。細(xì)胞因子在肝衰竭的發(fā)病和肝組織再生等方面，有著非常重要的作用。通過人工肝治療，維持細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡，有效調(diào)節(jié)細(xì)胞因子內(nèi)環(huán)境，減輕肝組織損傷、促進(jìn)肝組織再生。本文就近年來各種類型人工肝的優(yōu)缺點(diǎn)及其對細(xì)胞因子的影響作一綜述。

肝功能衰竭；人工肝；細(xì)胞因子；治療

［Abstract］Artificial liver support system is one of the important means for the treatment of liver failure at present. Various types of artificial liver have different advantages and disadvantages of their own.Cytokines play a very important role in the pathogenesis and hepatocyte regeneration in liver failure.By the therapy of artificial liver support system，balance of cytokines can be maintained，internal environment in our bodies will be regulated effectively，damage of liver tissue can be reduced and regeneration of liver tissue will be promoted.This review aims to state the advantages and disadvantages of various types of artificial liver in recent years，including their impacts on cytokines.

［Key words］Liver failure；Artificial liver；Cytokines；Therapy

肝臟是重要的人體器官之一。目前來說，肝衰竭仍是一個(gè)危及生命的疾病，其死亡率較高。當(dāng)肝臟受到多種因素（如病毒、藥物等）影響而造成嚴(yán)重?fù)p傷，引起大量肝細(xì)胞壞死，臨床以凝血障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)［1-2］。細(xì)胞因子在肝細(xì)胞壞死和肝細(xì)胞再生方面發(fā)揮重要的病理生理作用［3］?；罨膸炱崭ゼ?xì)胞（Kupffer）產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）-γ等炎性細(xì)胞因子，各因子相互影響、共同作用，激活信號(hào)通路，對肝臟造成嚴(yán)重的損傷，甚至是肝衰竭［4］。通過人工肝裝置治療肝衰竭，去除過量的致炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)維持細(xì)胞因子的平衡，部分替代肝細(xì)胞的功能，使肝臟暫時(shí)得到“休息”，為肝組織再生和肝移植創(chuàng)造條件。目前人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）以其良好的成效和安全性，成為有效治療肝衰竭的方法之一［5］。ALSS已從最初的非生物型人工肝（nonbioartificial liver，NBAL）向生物型人工肝（bioartificial liver，BAL）發(fā)展，甚至是生物和非生物聯(lián)合應(yīng)用的混合型人工肝（hybrid bioartificial liver，HBAL）。人工肝能部分替代肝臟的解毒功能，不同的類型有不同的特點(diǎn)。

1　非生物型人工肝（NBAL）

NBAL是聯(lián)合機(jī)械和物理方法進(jìn)行治療的，目前技術(shù)發(fā)展較快，出現(xiàn)了很多新方法，新設(shè)備。

1.1常用單種人工肝治療模式

1.1.1血漿置換（plasma exchange，PE）PE包括血漿分離和補(bǔ)充置換液，通過血漿分離器濾出有害的物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充必需的生物活性物質(zhì)。主要適用于肝衰竭和急性中毒患者的搶救治療。血漿置換是公認(rèn)的人工肝治療方法［6］，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院所使用的人工肝方法為PE。PE治療同時(shí)也存在著一定的局限性（血漿中有毒與有益物質(zhì)一起去除丟失），而且需要消耗大量新鮮冷凍血漿（每次3 000～4 000 mL），在血漿不充足的地方運(yùn)用該治療技術(shù)存在一定難度。PE對于細(xì)胞因子的作用尚未形成一致的意見。

Mao等［7］用PE的方法，治療62例肝衰竭患者，發(fā)現(xiàn)PE能夠明顯清除或降低患者體內(nèi)細(xì)胞因子濃度水平，其中TNF-α、IL-10、IFN-γ、IL-4較前顯著下降（P均＜0.05）。張良杰等［8］研究36例肝衰竭患者，用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法測定血漿TNF-α、IL-6、IFN-γ的含量，結(jié)果顯示經(jīng)PE治療后，患者TNF-α、IL-6、IFN-γ均顯著下降（P均＜0.05）。姚上志等［9］檢測經(jīng)PE治療后患者血清IFN-γ、IL-6和IL-8水平均較治療前明顯下降。血漿置換對不同細(xì)胞因子的清除作用，由于病情、血漿置換膜材料的不同，其結(jié)果也有差別。

江建寧等［10］研究62例急性肝衰竭患者接受96次血漿置換治療，結(jié)果顯示治療后，IL-18明顯下降（P＜0.05），而TNF-α、IL-10在治療前后無明顯差異（P＞0.05），治療后1周，IL-18再次升至治療前水平。說明肝衰竭患者在不斷的產(chǎn)生某些細(xì)胞因子，提示PE治療可以有效清除某些細(xì)胞因子。Nakae H等［11］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用PE治療，在置換了大量冰凍血漿后，肝衰竭患者枸櫞酸鹽明顯升高，而TNF-α、IL-6、IL-8變化不大，故認(rèn)為單純PE并不能去除細(xì)胞因子。王澤文等［12］研究發(fā)現(xiàn)，10例肝衰竭患者經(jīng)PE治療后，血中內(nèi)毒素下降明顯，但對TNF-α、IL-1β、IL-6的清除作用不顯著。

血漿置換在改善肝衰竭患者臨床癥狀的作用是可以肯定的［13］，但缺點(diǎn)也很明顯，主要為應(yīng)用大量血漿后的潛在風(fēng)險(xiǎn)（感染、過敏、枸櫞酸鹽中毒等）。對于細(xì)胞因子的作用，在清除細(xì)胞因子的同時(shí)，是否又有因血細(xì)胞與置換膜接觸而釋放細(xì)胞因子的情況，抑或其他未知的原因，值得研究。

1.1.2血液/血漿灌流/吸附（hemoperfusion，HP/ plasma perfusion，PP/absorption，PA）血液灌流是用吸附劑吸附并清除血液中的毒性物質(zhì)（包括過多的致炎因子），最常用的吸附器為活性碳罐。血漿灌流是血漿分離與血液灌流兩種方法的聯(lián)合，血漿灌流又稱血漿吸附。血液/漿灌流主要用于毒物中毒的治療。對于細(xì)胞因子的作用如下。

張勇等［14］應(yīng)用HA型血液灌流器，對20例肝衰竭患者進(jìn)行36次HP，治療后患者臨床癥狀均得到不同程度的改善。血清TNF-α、IL-6均顯著下降（P＜0.01）。曾維瓊等［15］應(yīng)用HA型血液灌流器對40例肝衰竭患者進(jìn)行了96次HP后，患者的IL-6、TNF-α明顯下降（P＜0.01）。HP的重點(diǎn)在吸附劑上，不同的吸附劑對細(xì)胞因子的吸附能力不同。國內(nèi)曲娟等［16］設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，8種不同的新型吸附劑對肝衰竭患者血漿中的膽紅素、細(xì)胞因子的吸附能力不同。

膽紅素吸附作為一種特異性的血漿吸附，可采用離子交換樹脂吸附柱進(jìn)行，適用于臨床上的高膽紅素血癥。楊杰等［17］將25例肝衰竭患者中的13例用膽紅素吸附，另12例用血漿置換的方法。結(jié)果顯示兩組患者的膽紅素、TNF-α和IL-1均明顯降低（P均＜0.01），并且吸附組無一例嚴(yán)重并發(fā)癥，而置換組出現(xiàn)了過敏和發(fā)熱的情況。兩組比較，膽紅素吸附無明顯不良反應(yīng)，并且不受血漿用量的限制。臨床研究表明，對肝衰竭患者進(jìn)行HP治療后，TNF-α、IL-1均明顯下降，表明HP能有效清除細(xì)胞因子，其清除速率遠(yuǎn)超機(jī)體自身產(chǎn)生的速率，可作為清除細(xì)胞因子重要手段之一。

1.1.3血液透析（hemodialysis，HD）血液透析（HD）是經(jīng)典的血液凈化技術(shù)，根據(jù)膜平衡原理，使膜兩側(cè)的溶質(zhì)到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，根據(jù)膜孔徑的大小，主要可清除血中中小分子的溶質(zhì)、電解質(zhì)藥物和毒物等。用于肝衰竭的治療主要是通過降低血氨等中小分子物質(zhì)，其對肝腎綜合征的治療有著積極意義［18］。對于細(xì)胞因子的清除作用報(bào)道較少。

陳威等［19］以人體新鮮冰凍血漿作透析液行血液透析（HD-PBD），對12例肝功能衰竭患者行HD-PBD治療6 h后，繼續(xù)行高容量血液濾過（HVHF）治療24 h。HD-PBD治療6 h后，患者血漿TNF-α和IL-6水平較治療前顯著下降；HVHF治療24 h后，血漿TNF-α、IL-6、IL-8進(jìn)一步降低。

單用血液透析方法治療肝衰竭目前應(yīng)用的較少，由于生物相容性的原因，有的透析膜會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子，對細(xì)胞因子的作用仍需大樣本的臨床對照研究來證實(shí)。

1.1.4血液濾過（hemofiltration，HF）血液濾過（HF）是另一種重要的血液凈化技術(shù)，模仿腎小球的濾過原理，使用血液通過孔徑較大的膜，在人為造成的跨膜壓下，使水和溶質(zhì)被濾出，通過補(bǔ)充置換液，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。血液透析清除主要依靠彌散原理，清除的是中小分子，而血液濾過主要利用對流原理，清除的是較大一點(diǎn)的分子。

俞海英等［20］對18例重型肝炎患者進(jìn)行血液濾過，治療后患者血漿IL-12水平較治療前顯著升高（P＜0.01）。而IL-12能調(diào)節(jié)NK、B細(xì)胞、T細(xì)胞，參與抗感染免疫，IL-12升高說明患者免疫功能得到改善。但TNF-α治療前后水平變化不大。目前單純的血液濾過對肝衰竭患者細(xì)胞因子的影響報(bào)道甚少，但有關(guān)連續(xù)靜脈靜脈血液濾過（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）技術(shù)對肝衰竭患者研究表明，CVVH技術(shù)能清除肝衰竭患者體內(nèi)過多的致炎因子。溫海洋等［21］研究了30例肝衰竭患者在綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用CVVH治療，TNF-α、IL-6、IL-8水平較單純應(yīng)用綜合治療組顯著降低（P＜0.01）。

CVVH對肝衰竭合并腎功能不全的患者治療效果較好，然而由于治療時(shí)間長，濾過膜易凝血，在人工肝治療中較少單獨(dú)使用。

1.2常用新型人工肝模式和多種組合

1.2.1分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsor鄄bents recirculating system，MARS）MARS實(shí)質(zhì)是一種體外白蛋白透析治療法，是血液透析吸附的代表系統(tǒng)。我國于2001年首次開始應(yīng)用MARS［22］，療效不錯(cuò)。MARS主要特異性地清除肝衰竭時(shí)堆積的血氨、尿素，并可維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡［23］。

國內(nèi)郭利民等［24］對24例肝衰竭合并MODS患者進(jìn)行60次的MARS治療，結(jié)果顯示MARS治療可有效降低一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6、IL-8、INF-γ等。提示MARS對肝衰竭合并MODS有良好的療效，與降低NO及細(xì)胞因子水平有關(guān)。國內(nèi)黃春光等［25］對87例肝衰竭患者進(jìn)行MARS治療，觀察人工肝治療前后患者血清中細(xì)胞因子的變化，發(fā)現(xiàn)治療后TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平顯著下降（P＜0.05），IL-2水平顯著上升（P＜0.05），IL-2參與提升機(jī)體免疫力，IL-2升高說明患者免疫功能得到改善。Stadlbauer V等［26］對17例肝衰竭患者進(jìn)行的MARS治療中，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10明顯較前下降，而IL-10的清除效率明顯高于IL-6，可能是肝衰竭患者產(chǎn)生IL-6的速度快的原因造成的。

MARS是目前歐美使用最廣的非生物型人工肝，能改善臨床癥狀，清除大量的炎癥因子及內(nèi)毒素，臨床應(yīng)用價(jià)值還是值得肯定的。

1.2.2血漿透析濾過（plasma dialysis filtra鄄tion，PDF）血漿透析濾過（PDF）是多種血液凈化技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用，使用高選擇性的EVACURE膜，進(jìn)行血漿成分的濾過透析，用血漿后稀釋法補(bǔ)充透析濾過中丟失的血漿成分。PDF療法可選擇性清除引起肝衰竭的蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素，并保留患者體內(nèi)的凝血因子等有益物質(zhì)，并且PDF對血漿的用量較?。看?000～1500 mL）。對于細(xì)胞因子的作用報(bào)道如下。

國內(nèi)陳楠等［27］對21例肝衰竭患者進(jìn)行了連續(xù)的血漿透析濾過治療，結(jié)果顯示TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10濃度均隨治療時(shí)間延長而明顯降低，治療前后各細(xì)胞因子濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明PDF方法可以降低細(xì)胞因子。

目前杭州市西溪醫(yī)院采用PDF治療肝衰竭患者正處于臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)一步研究PDF方法對肝衰竭患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平的影響，為臨床處于不同階段、合并不同并發(fā)癥的肝衰竭患者提供更多人工肝支持治療模式的選擇，提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1.2.3血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過（plasma exchange combined with continuous hemofiltration，PE+CHF）單純PE治療消耗大量的新鮮冰凍血漿，治療過程中易丟失血液中大量有益的物質(zhì)。將PE同其他模式進(jìn)行聯(lián)合，以求最優(yōu)效果。

王向槐等［28］研究發(fā)現(xiàn)對30例肝衰竭患者采用血漿置換聯(lián)合血液濾過單次治療。結(jié)果顯示，治療后，肝衰竭患者血清IL-17、IL-6水平顯著降低（P均＜0.001）。葉衛(wèi)江等［29］研究發(fā)現(xiàn)，PE與連續(xù)性靜脈血液濾過聯(lián)合治療可降低患者體內(nèi)TNF-α、TGFβ1、IL-6、IL-8水平，治療前后其比值有顯著性差異（P均＜0.05）。陳月橋等［30］對47例肝功能衰竭患者，運(yùn)用血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過治療，在細(xì)胞因子方面，結(jié)果顯示TNF-α、IL-6、IL-10水平較前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。PE+CHF不僅可以明顯改善該類患者的肝功能和凝血功能，在清除血氨、血肌酐和炎性因子方面療效更優(yōu)，更適合中期肝衰竭的治療。

PE與其他模式的聯(lián)合使用，增加了臨床療效，減少了血漿用量，為肝細(xì)胞再生、修復(fù)贏得了寶貴的時(shí)間。

2　生物型人工肝（BAL）

BAL主要依靠生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞代替肝臟的解毒代謝等功能，理論上說，幾乎可以代替肝臟的全部功能。肝細(xì)胞源和生物反應(yīng)器是生物型人工肝最重要的組成部分。目前BAL仍處于臨床試驗(yàn)階段［31］。

2.1 BAL的主要系統(tǒng)

2.1.1體外肝輔助裝置（extracorporealliver-as鄄sist device，ELAD）ELAD是到目前為止唯一只采用人肝細(xì)胞株的系統(tǒng)，以C3A細(xì)胞為肝細(xì)胞源。2001～2002年Millis等［32-34］就ELAD治療的安全性問題，總共研究9例肝衰竭患者經(jīng)ELAD治療后，有7例安全過渡到肝移植階段，在降低血氨和改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面療效顯著。

2.1.2生物人工肝支持系統(tǒng)（bio-artificial liver support system，BLSS）BLSS采用的是豬肝細(xì)胞。Patzer等［35］對4例肝衰竭患者進(jìn)行的BLSS治療后分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后該患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及血氨水平明顯下降，臨床癥狀得到改善。在副反應(yīng)方面，治療過程中出現(xiàn)了低血糖、部分凝血酶原時(shí)間延長、心律失常等，但均得到了糾正。

2.1.3輻射流動(dòng)型生物反應(yīng)器（radial flow biore鄄actor，RFB）RFB目前有兩個(gè)系統(tǒng)，一個(gè)是由日本東京大學(xué)開發(fā)的以人肝細(xì)胞作為細(xì)胞來源的，另一個(gè)是意大利Ferrara大學(xué)開發(fā)的以新鮮分離的豬肝細(xì)胞為來源的。2002年，Morisani等［36］報(bào)道了在采用意大利RFB治療肝衰竭的I期臨床試驗(yàn)中，7例中的6例順利過渡到肝移植階段，生化指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及）均明顯改善。

從BAL的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)，BAL可改善生化肝功能指標(biāo)，但臨床應(yīng)用仍需要大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2BAL對于細(xì)胞因子的作用

BAL對于細(xì)胞因子的作用報(bào)道比較少。陳志等［37］將小型豬肝細(xì)胞作為肝細(xì)胞源，接種到聚砜膜中空纖維反應(yīng)器，后加重型肝炎患者血漿樣本于貯液池。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肝衰竭患者血漿中的TNF-α和TGF-β1含量呈持續(xù)降低趨勢。但國外一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻得出了相反結(jié)果。Hughes RD等［38］在急性肝衰竭的人體試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，用以C3A細(xì)胞為肝細(xì)胞源的生物型人工肝治療6 h后，人體血漿的TNF-α及IL-6水平呈明顯上升趨勢，并于48 h后降至起始水平。

BAL治療后，致炎癥細(xì)胞因子的水平短暫升高，可能與其接觸的生物膜刺激誘導(dǎo)、活化機(jī)體白細(xì)胞分泌過多細(xì)胞因子有關(guān)。但并未導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，因此BAL的有效性及安全性仍然值得肯定，仍有必要做深入研究，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

3　混合型人工肝（HBAL）

HBAL既包含非生物人工肝部分，又包含生物人工肝部分，以及能同時(shí)完成上述兩種功能的裝置。HBAL是人工肝發(fā)展的方向，目前對細(xì)胞因子的作用，少有文獻(xiàn)報(bào)道，常見HBAL臨床療效報(bào)道如下。

3.1國外狀況

3.1.1HepatAssist肝臟支持系統(tǒng)（HepatAssist liver support system）HepatAssist肝臟支持系統(tǒng)是利用豬肝細(xì)胞作為肝細(xì)胞源的的系統(tǒng)。Demetriou等［39］對照研究了兩組肝衰竭患者：生物人工肝組（85例）和對照組（86例），研究發(fā)現(xiàn)兩組患者30 d的生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只有因過量攝入藥物（對乙酰氨基酚）引起急性肝衰竭這一小分組的患者，生存率明顯改善。

3.1.2AMC-生物型人工肝（AMC-bioartificial liver）AMC-生物型人工肝由荷蘭研發(fā)成功，以豬肝細(xì)胞為基礎(chǔ)，此系統(tǒng)避免了膜阻塞的發(fā)生，提高了生物反應(yīng)器中的氧合作用。因?yàn)檠獫{和細(xì)胞源直接接觸，所以物質(zhì)交換的效率較高，安全性也好。2005年Di Nicuolo等［40］用AMC-生物型人工肝治療14例患者證實(shí)，未發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的感染。

3.2國內(nèi)情況

人工肝國內(nèi)的李蘭娟等［41］應(yīng)用HBAL治療15例肝衰竭患者后發(fā)現(xiàn)，臨床指標(biāo)好轉(zhuǎn)（膽紅素下降、凝血酶原活動(dòng)度上升），11例肝細(xì)胞迅速壞死得到控制，最終好轉(zhuǎn)出院，另外4例患者病情無好轉(zhuǎn)死亡。王凱等［42］用HBAL治療豬急性肝衰竭后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血液中總膽紅素、氨、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、內(nèi)毒素、肌酐明顯減少（P＜0.01），較BAL組（血漿置換+血液濾過）效果好。

HBAL是以BAL為主體，結(jié)合NBAL的治療方法，不僅可以減輕培養(yǎng)肝細(xì)胞的解毒壓力，又能使生物合成和解毒功能更加完善，HBAL代表著人工肝發(fā)展的方向。

4　總結(jié)

無論是非生物、生物、還是混合型人工肝都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。常用的非生物人工肝應(yīng)在提高患者的生存率、減少血漿用量上加以探究。非生物型人工肝治療方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的病情，結(jié)合不同模式人工肝的原理和特點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化治療。生物型人工肝應(yīng)在提高肝細(xì)胞源活性和細(xì)胞反應(yīng)器兼容性方面加以研究。非生物型人工肝雖不能提供肝細(xì)胞的相關(guān)功能，但其對臨床癥狀的改善，維持細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡作用是值得肯定的。對肝衰竭患者做到精準(zhǔn)清除多余物質(zhì)和定向補(bǔ)充缺失物質(zhì)，人工肝支持系統(tǒng)才能走的更遠(yuǎn)。隨著對肝衰竭機(jī)制的深入研究和科技的進(jìn)步，更完美的人工肝裝置必定會(huì)出現(xiàn)。

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The progress of artificial liver support system in treatment of liver failure and its effect on cytokines

HU Huadong1LIU Shourong2
1.The Second Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou310053，China；2.Hangzhou Xixi Hospital，Hangzhou310023，China

R575.3

A

1673-9701（2016）24-0163-06

2016-04-06）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014KYB208）

△在讀碩士研究生