影響中藥丸劑體外溶出因素探討

裴勇，馬彥江

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南鄭州450000

影響中藥丸劑體外溶出因素探討

裴勇，馬彥江

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南鄭州450000

目的探討影響中藥丸劑體外溶出的因素。方法總結(jié)、歸納和分析相關文獻。結(jié)果影響中藥丸劑溶出的主要因素有物料性質(zhì)（包括原料飲片和制劑輔料）和制備工藝（包括藥粉粒徑、制丸方法、丸粒的干燥方法）兩大部分。結(jié)論影響中藥丸劑體外溶出的眾多因素中物料性質(zhì)是根本；基于“藥輔統(tǒng)一”理論下的中藥材料學研究為中藥原輔料的應用開辟了新的途徑。

中藥丸劑;藥輔統(tǒng)一;溶出釋放

丸劑指藥物與適宜的輔料以適當?shù)姆绞街瞥傻那蛐位蝾惽蛐喂腆w劑型[1]，是中國傳統(tǒng)的藥物劑型之一，在《伊伯氏紙草本》和《五十二病方》中均有丸劑的記載。中藥丸劑作用緩和，但藥效持久，在慢性病的預防和治療方面具有重大作用。古人云：“丸者緩也，不能速去病，舒緩而治之也”。制劑的溶出釋放與臨床療效密切相關。中藥丸劑多為復方，成分復雜。中藥丸劑的釋藥機制研究不足，影響了丸劑的臨床療效穩(wěn)定性，制約了丸劑的發(fā)展。丸劑體外溶出釋放研究，對穩(wěn)定丸劑質(zhì)量、保證臨床安全用藥、繼承和發(fā)揚中藥傳統(tǒng)優(yōu)勢具有重大作用。

丸劑的溶出釋放大概經(jīng)過以下過程：丸劑的潤濕溶脹→有效成分的溶出釋放，此過程與丸粒表面的潤濕性、毛細管效應以及膨脹、融化作用等因素有關。這些因素主要與物料的性質(zhì)和丸劑的制備工藝有關。該文主要通過這兩個方面來探討影響中藥丸劑體外溶出釋放因素。

1　組方物料

中藥丸劑的組方物料主要為原料飲片和輔料。物料的多種參數(shù)(水溶性、黏度、吸水膨脹系數(shù)等)及結(jié)構(gòu)特性對有效成分的溶出釋放有顯著影響，因此不同性質(zhì)的原料飲片和輔料對中藥丸劑的溶出釋放有著不同的影響。

1.1原料飲片

由于中藥丸劑組方復雜、原料性質(zhì)各異，不同性質(zhì)的原料飲片對丸劑溶出釋放的影響亦不同。當組方中原料飲片的有效成分中含有大量水溶性差的物質(zhì)時，會直接影響丸劑的溶出度。例如，游離的生物堿類、蒽醌類、黃酮類、蛋白類、樹脂類、揮發(fā)油類、多糖類、油脂類等。課題組經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)：當原料飲片中含有大量的纖維類、淀粉成分時，由于纖維的毛細管作用和淀粉的吸水膨脹作用，丸劑的溶出一般較好；當原料飲片中含有大量樹脂類、蠟質(zhì)類、粘液質(zhì)類、油脂類等成分時容易形成不溶性骨架，或增加疏水性，或增加粘性從而減緩丸劑的崩解，減緩有效成分的溶出[2]；當原料飲片中富含樹脂和樹膠類成分、且經(jīng)泛制成丸劑時，由于泛制過程中的滾壓，所得丸劑質(zhì)密堅硬，難以溶出。

1.2丸劑的輔料

1.2.1中藥輔料的應用現(xiàn)狀輔料是固體制劑釋藥的基礎。輔料的理化性質(zhì)決定了其具有的阻滯或促進藥物釋放功能，直接影響藥物的溶出釋放。丸劑制備中采用水溶性的賦形劑如水、酒、醋等輔料可以提高丸劑的親水性；采用米糊或面糊等高粘度的輔料制成的丸劑干燥后質(zhì)地堅硬，極難溶散；古有“蠟丸取其難化而旋取效或毒藥不傷脾胃”之說，現(xiàn)代藥劑學認為是蠟丸采用蜂蠟等難溶性材料為粘合劑，在體內(nèi)釋放藥物極慢。現(xiàn)代技術(shù)及輔料的應用成就了現(xiàn)代藥物制劑，故各國投入巨大的人力、物力研發(fā)新輔料，中外各國藥典也新增了一些新型輔料[3]。新型輔料的應用擴大了傳統(tǒng)中藥的應用范圍，出現(xiàn)了緩控釋中藥制劑、速釋中藥制劑、中藥靶向制劑，如柴胡滴丸等。但是,目前大多數(shù)藥用輔料是在化學藥物制劑研究中發(fā)展起來的，近年來頻發(fā)的藥害事件使人們認識到輔料并不是惰性物質(zhì)，臨床藥物部分不良反應是由輔料引起[4-5]。這些新型輔料直接應用于中藥制劑，對中藥療效、安全性的影響需要得到進一步的驗證或確認。缺乏中藥輔料理論與試驗研究基礎仍是中藥輔料及應用的薄弱環(huán)節(jié)。

1.2.2“藥輔統(tǒng)一”輔料的研究一種藥物成分在制劑處方中，既做有效成分，又做輔料，稱謂“藥輔統(tǒng)一”。這種藥物成分也可以稱謂“藥輔統(tǒng)一”輔料。中藥的多組分特點恰恰具有“藥輔統(tǒng)一”應用的優(yōu)勢，在傳統(tǒng)中藥制劑已經(jīng)有所應用，如蜜丸劑中的蜂蜜既是丸劑的黏合劑又具有益氣補中、緩急止痛的功效[6]；部分濃縮丸的清膏既是濃縮丸制備的中間體，又能起到黏合劑的作用。中藥的來源具有多樣性，不同原料飲片的粉末具有不同的理化性質(zhì)，這使部分中藥粉末在組方中具有輔料的功能。同時，部分中藥物料也有類似“骨架材料、微囊、微球”等類似合成輔料的作用。不同的物料對丸劑溶出的影響不同，陳天朝等[7-8]通過調(diào)節(jié)處方中纖維類成分和蛋白質(zhì)類成分的含量可控制水丸的溶出度?！八庉o統(tǒng)一”輔料的應用減少甚至不使用合成輔料，保持了天然藥物的特色；減少了中藥因提取、濃縮、烘干等過程的能源消耗；降低了因生產(chǎn)輔料造成的環(huán)境消耗；同時也避免了應用藥用輔料引起的不良反應的風險，符合當今社會循環(huán)經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的要求。

2　丸劑制備工藝

中藥丸劑的制備工藝流程大概為：原輔料的準備→按工藝制備丸劑→質(zhì)量檢查→包裝。在丸劑的制備工藝方面，影響丸劑溶出釋放的因素很多，現(xiàn)就藥粉粒徑、制丸方法、丸粒干燥方法等幾個方面簡單討論。

2．1藥粉粒徑

制作丸劑的藥粉粒徑一般為150～180 μm，大于植物細胞的10～100 μm，即藥粉中存在完整的植物細胞。完整的植物細胞被纖維素組成的細胞壁及雙磷脂結(jié)構(gòu)的細胞膜所包圍，是傳統(tǒng)中藥丸劑是“天然緩釋制劑”的結(jié)構(gòu)基礎。因此，可以通過減小藥粉粒徑來提高丸劑的溶出度，如超微粉碎。中藥超微粉不僅保持傳統(tǒng)中藥飲片藥效學物質(zhì)，而且大幅提高了藥物有效成分的吸收和生物利用度，減少了藥物用量，縮短了發(fā)生藥效的時間[9]。如董彥麗等[10]和桂卉等[11]各自通過不同方法研究得出了超微粉碎可提高茯苓藥材的茯苓多糖溶出率和溶出速度的相同結(jié)論。由此可見,物料粒徑的大小對溶出具有較大的影響。

但是，在實踐中也發(fā)現(xiàn)，物料的粒徑過小，往往影響丸劑的溶散時限，甚至不符合《藥典》丸劑項下的有關規(guī)定。故應該針對具體的品種，設計合適粒徑的物料。

2.2制丸方法

制備丸劑的方法不同,對丸劑的溶出亦有影響。運用不同制備方法制成的同一劑型的丸劑的溶出度不盡相同。范姝姿等[12]通過對塑制蠟丸與泛制蠟丸的崩解度和釋放度的研究發(fā)現(xiàn)兩種方法所制得蠟丸的體外溶出參數(shù)具有顯著差異。同一處方根據(jù)不同制備方法制成的不同劑型的制劑的溶出有顯著差異，如制成微丸釋藥穩(wěn)定、可靠、均勻；制成滴丸可加快藥物的溶出速度和吸收效率，起效迅速生物利用度高。丸劑在制備過程中，如成形、打光(水丸、蜜丸)等時間越長，丸粒越堅實，溶散時水分越難以進入丸內(nèi)，則溶散時間延長。反之則加速丸粒的溶出釋放。有實驗表明,快法泛丸較慢法泛丸溶散時限一般要縮短10～15 min[13]。

2.3丸粒的干燥方法

丸劑干燥時，除另有規(guī)定外，溫度一般應控制在80℃以下，這是因為部分中藥含有大量的淀粉類、鞣質(zhì)、蛋白類成分，當溫度過高時，濕丸中的這些成分易糊化，粘性增加，形成不易透水的屏障，從而致使丸劑難以崩解、溶出。同時，低溫干燥能有效避免熱敏性有效成分的損失。其次，在干燥方法對丸劑溶出影響方面，間歇干燥法優(yōu)于連續(xù)干燥法。其原因可能是運用間歇干燥法，避免了連續(xù)干燥時丸粒表面快速干燥而糊化結(jié)殼，丸心水分可在冷卻間歇中滲出丸面，因而干燥速度快，丸劑溶散性優(yōu)。最后，干燥時間的長短也影響丸劑的含水量。有實驗研究表明，丸劑中的含水量與丸劑的溶散時間成反比關系[14-15]。

同時，部分飲片中存在的多糖類與蛋白類在丸劑的制備過程中，發(fā)生美拉德反應（Maillard Reaction，簡稱MR），結(jié)合形成糖蛋白[16-17]。干燥溫度和物料中水分流失的不同，會導致發(fā)生不同的MR，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)、活性不同的大分子物質(zhì)。不同的MR產(chǎn)物，具有不同的溶出釋放特性。

3　結(jié)語

丸劑的體外溶出釋放直接影響制劑有效成分的體內(nèi)生物利用度，藥物體外釋放度試驗是評價口服固體制劑質(zhì)量的核心[18],是衡量固體制劑質(zhì)量和藥效的重要指標，各國藥典也有具體規(guī)定。目前中國藥典對中藥固體制劑的質(zhì)量評價僅限于溶散時限的測定[19]，僅以此來評價具有多組分的中藥固體制劑的質(zhì)量是片面的、不嚴謹?shù)?。事實上，對丸劑溶出具有較大影響的主要有處方中物料組成和制備工藝兩個因素。其中物料組成是基礎，制備工藝是條件，但目前國內(nèi)學者大多從制備工藝方面對丸劑溶出影響做出研究，忽略了物料才是影響中藥制劑的根本。因此，在今后中藥丸劑的相關研究中，應從整體觀念出發(fā)，吸收應用交叉學科中新的理念和技術(shù)，加強影響中藥丸劑體外溶出釋放各因素的研究；開展中藥材料學分類研究，加強“藥輔統(tǒng)一”理論研究；建立健全物料成分及制備工藝與溶出參數(shù)的之間的數(shù)學模型，加強中藥體外釋放方法學研究；詮釋中藥丸劑作用機制，為中藥丸劑的臨床應用提供理論基礎。

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Study on Influence Factors of in Vitro Dissolution of Pills of Traditional Chinese Medicine

PEI Yong,MA Yan-jiang
First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou,Henan Province,450000 China

Objective To study the influence factors of in vitro dissolution of pills of traditional Chinese medicine.Methods The related literatures were summarized and analyzed.Results The main influence factors of dissolution of pills of traditional Chinese medicine were material properties(including raw materials and pharmaceutical adjunct)and processing technique(including power size,method to prepare pellets and drying method of pills).Conclusion The fundamental influence factor of in vitro dissolution of pills of traditional Chinese medicine is material properties,and the Chinese medicine material science research based on the“pharmaceutic adjuvant”theory opens up a new route for the application of raw materials of traditional Chinese medicine.

Pills of traditional Chinese medicine;Pharmaceutic adjuvant;Dissolution and release

R283

A

1672-5654（2016）11（b）-0193-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.32.193

2016-08-17）

裴勇(1971.11-)，男，河南鄭州人，本科，主管中藥師，研究方向：中藥制劑研究。

馬彥江（1983.6-），男，河南淅川人，碩士，主管中藥師，研究方向：中藥制劑研究，E-mail：15237118286@163.com.