譚新民梁 田李朝虎

醫(yī)藥專利申請策略探討

譚新民★梁 田★李朝虎★

部分制藥企業(yè)技術人員和管理人員認為，在仿制藥研發(fā)生產過程中，由于藥品活性成分是已經公開的，同時采用的輔料也是制藥領域所常用的，因此很難找到申請專利的發(fā)明點，制藥企業(yè)在如何擁有自主知識產權的問題上遇到一定困難，這給實施專利戰(zhàn)略帶來較大的阻礙。本文結合目前中國絕大部分制藥企業(yè)以生產仿制藥為主的現(xiàn)狀，就制藥企業(yè)在仿制藥研發(fā)生產過程中如何找到申請專利的突破點，實施專利申請策略，供藥企技術人員和管理人員參考，為制藥企業(yè)實施專利戰(zhàn)略提供幫助。

醫(yī)藥 專利 申請策略

一、前 言

近年來，國家不斷加大對生物產業(yè)的支持力度，特別是國務院出臺的《“十二五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，將生物產業(yè)確定為七大戰(zhàn)略性新興產業(yè)之一。作為七大戰(zhàn)略性新興產業(yè)中生物產業(yè)的重要組成部分，醫(yī)藥產業(yè)的地位也日益凸顯。在醫(yī)藥領域，原研藥的研究開發(fā)需要對一萬種以上化合物經過層層篩選和嚴格的臨床試驗才能獲得批準上市，從實驗室起步直到用于臨床患者，平均每種原研藥的研發(fā)投入為5億～15億美元，研發(fā)周期為10～15年。原研藥上市后，由于藥品活性成分及其化學結構明確，其他醫(yī)藥企業(yè)能夠比較容易地進行仿制。因此，生物醫(yī)藥產業(yè)是一個高度依賴科技創(chuàng)新的高新技術產業(yè)，同時，生物醫(yī)藥產業(yè)也是對專利保護依賴最高的行業(yè)之一。

中國是一個以生產仿制藥為主的國家，作為全球第二大的醫(yī)藥消費市場，中國目前18.9萬個藥品批準文號中，化學藥有12萬個，而其中95%以上為仿制藥。部分制藥企業(yè)技術人員和管理人員認為，在仿制藥研發(fā)生產過程中，由于藥品活性成分是已經公開的，同時采用的輔料也是制藥領域所常用的，因此很難找到申請專利的發(fā)明點，制藥企業(yè)在如何擁有自主知識產權的問題上遇到一定困難，這給實施專利戰(zhàn)略帶來較大的阻礙。本文結合醫(yī)藥產品技術特點，提供一種通過限定醫(yī)藥產品中雜質含量的專利申請策略，與讀者共同探討。

二、限定藥物雜質含量的專利申請策略探討

在仿制藥研發(fā)生產過程中，對于任何一種藥物產品而言，由于藥物原料、輔料或者藥品活性成分降解等原因，即使經過各種純化處理，其最終獲得的藥品中也含有很多種類的雜質。這些雜質中，一部分是藥品質量標準中公開并且限制其含量的，一部分是在各種專利文獻或者非專利文獻中有報道公開的，還有一部分則既沒有在質量標準中公開，也沒有在專利文獻或者非專利文獻中公開。筆者認為，可以從這一類未公開的雜質入手，作為仿制藥技術中申請專利的突破點。針對這一類未公開的雜質，結合相關試驗數(shù)據(jù)進行分析，根據(jù)這些雜質對藥品活性或者藥品技術參數(shù)（如保質期、毒副作用、崩解時間等）的影響按顯著性從高到低進行排序，篩選其中對藥品活性或者藥品技術參數(shù)的影響顯著性較高的一個或者多個雜質，通過限定其含量，進而申請藥物產品專利；通過限定生產工藝控制這類雜質的含量，可以申請制備工藝或方法類專利。

該申請策略不僅可以作為仿制藥研發(fā)生產過程中的專利申請策略，還可以作為原研藥在保護過程中的申請策略。在原研藥的活性成分或者化合物專利即將到期時，采用該申請策略圍繞該藥品申請一部分專利，通過該方式能夠延長該藥品的專利保護時間，為專利權人在商業(yè)競爭中取得更大的競爭優(yōu)勢，獲取更大的利益。

三、案例分析

本文通過一個藥品專利申請與審查案例與讀者進一步分析該申請策略。

案例介紹：

發(fā)明人提供一種羥乙基淀粉注射液制備方法，技術交底材料記載的請求保護的技術方案為： 取處方量50%～60%的注射用水，在80℃以上攪拌條件下加入處方量的羥乙基淀粉至其完全溶解，然后加入處方量氯化鈉，再加入潤濕煮沸的活性炭，煮沸保溫25～30分鐘，停止保溫及攪拌。所得藥液濾過脫炭，補加注射用水至全量，用0.2%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至5.5～6.5。配制好藥液經0.45μm濾芯三級精濾，取樣測氯化鈉和羥乙基淀粉含量、pH、可見異物，檢測合格后，分裝于非PVC共擠輸液袋中，于121℃熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得。申請人發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉在高溫條件下，會有部分的淀粉鏈斷裂水解，在這個過程中易產生5-羥甲基糠醛，發(fā)明人在該制備工藝中通過控制活性炭的用量，能夠減少和控制羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛的含量。

專利代理人閱讀技術交底材料后，根據(jù)檢索和與發(fā)明人的溝通情況了解到：目前公開的涉及羥乙基淀粉注射液產品或制備工藝的專利文獻和非專利文獻中，均未見5-羥甲基糠醛對羥乙基淀粉注射液藥品有相關影響的報道，也未見如何控制和降低羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量的報道。在此基礎上，專利代理人對技術交底進行歸納整理，形成羥乙基淀粉注射液產品和羥乙基淀粉注射液制備工藝兩項獨立權利要求，以及對這兩項獨立權利要求分別進行逐步限定的從屬權利要求。限于篇幅，本文主要以兩項獨立權利要求為基礎進行介紹。

產品權利要求：

一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羥乙基淀粉注射液由羥乙基淀粉、電解質，溶解于注射用水制成，所述羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量為α，并且0＜α≤1.1μg/ml。

方法權利要求：

羥乙基淀粉注射液的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：

1）取處方量50% ～ 60%的注射用水，在80℃以上攪拌條件下加入處方量的 羥乙基淀粉，完全溶解后加入處方量的電解質，再加入潤濕煮沸的 活性炭，煮沸保溫后冷卻到50 ～ 60℃，活性炭的用量為羥乙基淀粉重量的8.5 ～ 12%；

2）將步驟1）中冷卻到50～60℃的藥液離心分離脫炭，補加注射用水至全量，調節(jié)pH值，配制好藥液經過濾后，分裝即得羥乙基淀粉注射液。

該申請遞交后進入審查程序，在“第一次審查意見通知書”中審查員指出：本領域技術人員已知，5-羥甲基糠醛是淀粉在高溫條件水解的產物。雖然對比文件1（CN102327209A）未說明注射液中5-羥甲基糠醛的含量，但本領域技術人員根據(jù)5-羥甲基糠醛及其含量無法將要求保護的產品與對比文件 1 公開的產品區(qū)分開，因此推定該權利要求請求保護的注射液與對比文件1 公開的注射液相同，兩者屬于相同的技術領域，解決相同的技術問題，可以達到相同的技術效果。因此，該權利要求不符合《專利法》第22條第2款關于新穎性的規(guī)定。

針對審查員指出的問題，專利代理人與發(fā)明人溝通討論后，認為產品權利要求中限定了5-羥甲基糠醛含量，但是說明書中對限定5-羥甲基糠醛含量所對應改善羥乙基淀粉注射液技術參數(shù)的效果缺乏試驗數(shù)據(jù)支持，因此在答復過程中將產品權利要求與方法權利要求進行了合并，在合并的基礎上，答復理由是：“該制備工藝中所使用活性炭的用量高于現(xiàn)有技術常規(guī)用量的數(shù)倍，活性炭的用量超出了本領域技術人員的常規(guī)增量，通過高比例的活性炭的應用，配合該發(fā)明提出的藥液離心分離脫炭方法，不僅能夠較好地控制羥乙基淀粉注射液中雜質5-羥甲基糠醛的含量，而且能夠確保高比例的活性炭不會過多地吸附到藥液中的羥乙基淀粉及氯化鈉或復方電解質”，獲得授權。

該申請及審查過程中，雖然專利代理人未以產品權利要求為基礎進行答復，未能最終驗證以限定藥品中未公開雜質含量為基礎申請專利這種申請策略的可行性，但是筆者認為，從《專利法》及《專利審查指南》（2010版）中關于發(fā)明專利新穎性和創(chuàng)造性的規(guī)定來看，該申請策略是可行的。就該案例的產品權利要求而言，首先，關于其新穎性，在對比文件1中，并沒有記載羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量，因此產品權利要求中限定5-羥甲基糠醛含量應具備《專利法》關于新穎性的規(guī)定；即使對比文件1公開的羥乙基淀粉注射液含有5-羥甲基糠醛，其含量也是無法確定的，可以理解為5-羥甲基糠醛的含量為0至一個較大的含量范圍區(qū)間。而修改后的權利要求1中，明確限定了5-羥甲基糠醛的含量在0＜α≤1.1μg/ml這個極小的區(qū)間范圍內，該技術特征在對比文件1內并未記載和提及，限定5-羥甲基糠醛含量也應具備《專利法》第22條第2款關于新穎性的規(guī)定。其次，關于其創(chuàng)造性，筆者認為，如果申請日前公開的文獻中，未見有5-羥甲基糠醛對羥乙基淀粉注射液藥品技術參數(shù)影響的報道，且專利申請文件中記載有能夠證明限制5-羥甲基糠醛含量對羥乙基淀粉注射液藥品技術參數(shù)有促進或改善的試驗數(shù)據(jù)，并且其對羥乙基淀粉注射液藥品技術參數(shù)的促進或改善，不是由于5-羥甲基糠醛本身已公開的理化性質直接帶來的，那么現(xiàn)有技術和已公開的文件對該案例的產品權利要求不構成技術啟示，該產品權利要求滿足《專利法》第22條第3款關于創(chuàng)造性的規(guī)定；如果控制5-羥甲基糠醛含量對羥乙基淀粉注射液藥品技術參數(shù)有促進或改善，該促進或改善是由于5-羥甲基糠醛本身已公開的理化性質直接帶來的，則會構成技術啟示，影響其創(chuàng)造性。

四、結 語

結合上述案例分析，該專利申請策略能否適用，與藥品種類、藥品中的雜質種類、藥品中雜質對藥品技術參數(shù)能否有促進或改善作用、藥品技術參數(shù)的促進或改善是否利用了雜質已公開或其本身的理化性質等四大因素相關，并非所有藥品都能夠適用該申請策略。進一步地，如果制藥企業(yè)能夠在上述四大因素中深入研究和探索，也能夠促進對該仿制藥藥效進一步研究，有助于藥企選擇最佳的用藥輔料和優(yōu)化制藥工藝，制定切合實用的藥物聯(lián)用組合等，充分發(fā)揮藥物的有利作用，盡量減少或避免不良反應。

同時，采用本文所述的專利申請策略，能夠將一部分控制藥品制備工藝中雜質含量的方法發(fā)明轉化為限定藥品中雜質含量的產品發(fā)明。一般情況下，產品發(fā)明比方法發(fā)明具有更大的保護范圍，并且更易于維權。以限定藥品中雜質含量的產品發(fā)明為例，無論其他企業(yè)采用何種制備工藝，只要最終獲得的藥品中，其雜質含量在產品專利的范圍之內，就侵犯產品專利權；而控制藥品制備工藝中雜質含量的方法發(fā)明，只能保護專利文件中所公開的方法，其他企業(yè)采用不同于專利文件公開的制備方法，即使控制的雜質含量與方法發(fā)明中所控制的雜質含量相同，也不會侵犯方法專利權。

成都行之專利代理事務所。