梁茜，李倪，孫艷艷，宋淑榮

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抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的研究進展

梁茜，李倪，孫艷艷，宋淑榮

摘要：乙型肝炎病毒感染是一個世界性的公共衛(wèi)生問題。在亞洲地區(qū)，母嬰垂直傳播是發(fā)生慢性感染的主要原因。對于體內(nèi)高病毒載量的孕婦分娩的新生兒即使在產(chǎn)后進行適當?shù)穆?lián)合免疫接種，仍有10%～15%的母嬰垂直傳播率。因此，如何在孕期有效地阻斷母嬰垂直傳播，以及應(yīng)用抗病毒治療的安全性問題是孕期管理乙型病毒性肝炎患者所面臨的挑戰(zhàn)。大量研究顯示，體內(nèi)高病毒載量的孕婦在孕晚期應(yīng)用抗病毒藥物（包括拉米夫定、替比夫定、替諾福韋）能夠有效地降低母嬰垂直傳播率。本文就抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的相關(guān)研究進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：肝炎,乙型,慢性；疾病傳播,垂直；抗病毒藥；拉米夫定；母嬰阻斷；替比夫定；替諾福韋；綜述

作者單位：天津市第三中心醫(yī)院婦產(chǎn)科（郵編300170）

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個世界性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球約有3.5～3.6億HBV攜帶者，而中國是高發(fā)地區(qū)，HBV攜帶者多達1.2億，其中約有30%～50%的HBV感染是通過母嬰垂直傳播所致[1]。因此，如何有效地阻斷HBV母嬰垂直傳播已經(jīng)成為全球關(guān)注的熱點。目前，研究證實對慢性HBV感染的孕婦在孕晚期應(yīng)用乙肝免疫球蛋白(HBIG)并無預(yù)防母嬰傳播的作用[2]，而在新生兒生后同時或分開接種HBIG和乙肝疫苗可有效減少HBV母嬰傳播的風(fēng)險，但仍有5%～10%的失敗率。近年來，大量研究證實孕婦體內(nèi)高乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)水平是發(fā)生母嬰傳播最主要的危險因素，降低病毒量可減少母嬰傳播的風(fēng)險[3]，因此孕期抗病毒治療逐漸成為阻斷母嬰傳播的關(guān)鍵方式。本文就抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的相關(guān)研究進展綜述如下。

1　抗病毒治療的指征及時機

對于慢性乙型肝炎患者孕前是否需要行抗病毒治療，Sinha等[3]提出如下建議：（1）HBV DNA低水平[乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性、HBV DNA＜1×106copies/mL和HBeAg陰性、HBV DNA＞1×105copies/mL]且無明顯肝纖維化的患者，可暫不考慮行抗病毒治療，但妊娠期需密切監(jiān)測。若患者的HBV DNA＞1×107copies/mL或分娩過HBV感染的嬰兒且HBV DNA＞1×106copies/mL則應(yīng)進行抗病毒治療。（2）HBV DNA高水平伴有明顯的肝纖維化，但無肝硬化的患者推薦抗病毒治療。治療結(jié)束后病情穩(wěn)定方可妊娠。（3）孕前合并肝硬化的患者應(yīng)首選抗病毒治療并持續(xù)整個孕期。

患有慢性乙型肝炎的孕婦孕期肝功能異常并不增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險，分娩后多數(shù)孕婦肝功能可恢復(fù)正常。因此，妊娠期間最主要的治療目的是維持肝功能穩(wěn)定，預(yù)防新生兒HBV感染的發(fā)生，而不需常規(guī)對肝功能異常者進行抗HBV治療。部分研究推薦若孕期丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞正常值2倍、HBV DNA＞1×105copies/mL或處于肝炎活動期伴有肝硬化的孕婦，應(yīng)在孕早期進行抗病毒治療[4]，否則有增加孕期發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險，圍產(chǎn)期新生兒病死率也會明顯升高。對于肝功能正常的患者，需在妊娠26～28周再次檢測ALT和HBV DNA水平后決定是否需要進行抗病毒治療。

HBV的跨胎盤傳播主要集中在妊娠28周以后，妊娠晚期胎兒各器官已經(jīng)發(fā)育成熟，使致畸風(fēng)險大大降低，是母體用藥相對安全的時期。目前針對抗病毒藥物治療時機尚無明確的判定閾值，需要同時考慮以下因素：藥物的安全性、不良反應(yīng)、長期用藥的經(jīng)濟負擔以及耐藥性的問題。Yoges?waran[5]和Bacq等[6]研究認為，當妊娠晚期病毒載量超過1× 107copies/mL時，可以考慮開始進行抗病毒治療。Petersen 等[7]推薦，如果既往新生兒無HBV感染，此次妊娠晚期病毒負荷量超過1×107copies/mL時，可以考慮開始進行抗病毒治療；如果既往新生兒存在HBV感染，此次妊娠晚期病毒負荷量超過1×106copies/mL時，推薦在妊娠28～30周開始進行抗病毒治療，持續(xù)至產(chǎn)后4周，產(chǎn)后仍需持續(xù)密切監(jiān)測患者ALT和HBV DNA水平。

2　抗病毒治療藥物的選擇

目前，治療慢性乙型肝炎的藥物主要有7種，包括阿德福韋（妊娠藥物分級：C級）、干擾素α-2b（C級）、聚乙二醇干擾素α-2a、恩替卡韋（C級）、拉米夫定（C級）、替諾福韋（B級）、替比夫定（B級）。其中治療慢性乙型肝炎的一線用藥為阿德福韋、干擾素α-2b和恩替卡韋。干擾素會抑制胎兒生長，使用期間必須避孕。核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個月和妊娠期間忌用。對于慢性HBV感染患者，如具備抗病毒治療的指征，推薦口服拉米夫定、替比夫定或替諾福韋治療[8]。

2.1拉米夫定依據(jù)美國食品與藥品管理局（FDA）妊娠期用藥指南分類，拉米夫定屬于妊娠期C類藥物，可自由通過胎盤，并可以在羊水中檢測到，產(chǎn)后婦女服用拉米夫定可經(jīng)乳汁分泌；且多項研究顯示，在整個孕期口服拉米夫定治療HBV感染均不增加新生兒出生缺陷的風(fēng)險[8]。Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠28周至產(chǎn)后1周口服拉米夫定或替比夫定，分娩時孕婦體內(nèi)的HBV DNA水平明顯降低，出生時治療組和對照組新生兒乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率分別為20%和24%，隨訪至52周時，新生兒HBsAg陽性率分別為2.2%和7.6%，其中拉米夫定治療組與替比夫定治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ayres等[10]研究顯示，26例HBV DNA＞1×107copies/ mL的慢性HBV攜帶孕婦中，于孕晚期口服拉米夫定進行抗病毒治療者21例，其HBV DNA水平于分娩前下降明顯，雖然其中仍有4例HBV DNA＞1×107copies/mL，但隨訪其新生兒HBsAg均為陰性，而5例未用藥治療者隨訪至產(chǎn)后9個月時僅有1例新生兒HBsAg呈陽性反應(yīng)，無新生兒不良事件發(fā)生。Jackson等[11]對45例慢性HBV攜帶且HBV DNA＞1×107copies/mL的孕婦行口服拉米夫定治療，其結(jié)果與Ayres等[10]基本一致。Shi等[12]對妊娠晚期應(yīng)用拉米夫定阻斷HBV宮內(nèi)傳播的薈萃分析也進一步證實，高病毒載量的慢性HBV攜帶孕婦在妊娠晚期口服拉米夫定能夠明顯降低孕婦體內(nèi)的HBV DNA水平，有效阻斷HBV宮內(nèi)感染，從而降低母嬰垂直傳播的風(fēng)險。

目前尚少見有關(guān)孕早中期行拉米夫定治療安全性及療效的報道。Han等[4]推薦從孕28周開始應(yīng)用拉米夫定治療，其效果優(yōu)于從孕32周開始。而一些研究者發(fā)現(xiàn)HBV宮內(nèi)感染最早發(fā)生在孕19周左右[13]，孕早期開始應(yīng)用拉米夫定治療以降低HBV母嬰傳播風(fēng)險是否優(yōu)于孕晚期有待進一步研究證實。Yi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，患有慢性乙型肝炎的孕婦于妊娠前或孕早期開始進行拉米夫定治療，并持續(xù)孕期全程，并不增加新生兒不良事件的發(fā)生率，提示孕前或孕早期乃至整個孕期應(yīng)用拉米夫定行抗病毒治療安全有效，但需進一步大樣本、多中心研究證實。

2.2替比夫定替比夫定是新型左旋核苷類似物，對HBV DNA的聚合酶具有特異性抑制作用，經(jīng)FDA認定為妊娠分類B級的抗病毒藥物[8]，目前臨床研究證明替比夫定無致畸性，對于胚胎的發(fā)育無不良作用，對于阻斷妊娠中晚期母嬰傳播有效[15]。You等[16]研究顯示，對妊娠20～32周HBeAg陽性且HBV DNA＞1×107copies/mL的孕婦行替比夫定治療4周后，其HBV DNA水平顯著降低，且在后續(xù)治療中HBV DNA水平持續(xù)降低，其母嬰傳播率顯著低于未治療組，分娩的新生兒發(fā)育正常，無先天畸形發(fā)生。Pan等[17]對11例孕28～32周HBeAg陽性且HBV DNA＞1×107copies/mL的孕婦行口服替比夫定治療，孕婦HBV DNA水平下降明顯，新生兒無明顯畸形及不良事件發(fā)生，產(chǎn)后28～36周新生兒HBsAg均陰性，與Zhang等[9]研究結(jié)果一致。

目前尚少見有關(guān)孕早中期行替比夫定治療安全性及療效的報道。陳川英等[18]對HBeAg及HBsAg均陽性、HBV DNA 1×107copies /mL、ALT 正常上限值4倍的慢性乙型肝炎患者于妊娠12周前即開始行替比夫定治療，結(jié)果顯示，治療組在妊娠12、24周及分娩前ALT值恢復(fù)情況、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對照組，HBeAg轉(zhuǎn)陰率在12周及24周時與對照組無明顯差異，在分娩前明顯高于對照組；2組新生兒阿普加評分及出生后生長曲線無明顯差異，提示于妊娠早期行替比夫定治療安全有效，且能阻斷母嬰傳播。孫維會等[19]對128例HBsAg陽性且HBV DNA 107copies/mL的妊娠婦女進行研究，其中42例于妊娠12周至產(chǎn)后12周口服替比夫定，41例于妊娠20～28周至產(chǎn)后12周口服替比夫定，45例未服藥物治療，結(jié)果顯示，服藥組HBV DNA水平較未服藥組均明顯降低，且新生兒7個月HBsAg陽性率明顯低于未服藥組，兩服藥組間無明顯差異。Liu等[20]報道替比夫定對于妊娠期全程均安全有效，其母嬰傳播阻斷率可達到100%。

2.3替諾福韋替諾福韋是新型核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。因替諾福韋能有效地降低HBV DNA水平，2009年美國肝病協(xié)會指南推薦其為慢性乙型病毒性肝炎治療的一線用藥。Chen等[21]研究顯示，HBeAg陽性且HBV DNA 1×105copies/mL的孕婦于孕30～32周至產(chǎn)后4周口服替諾福韋，分娩時其HBV DNA水平明顯低于未服藥組，服藥組與未服藥組新生兒出生時HBsAg陽性率分別為6.15%、31.48%。Tsai等[22]對22例HBsAg陽性且HBV DNA 1×106copies/mL的產(chǎn)婦行口服替諾福韋治療，其HBV DNA水平明顯下降，產(chǎn)后9～12個月胎兒HBsAg均陰性，提示替諾福韋能有效降低HBV DNA水平，阻斷HBV母嬰垂直傳播。

目前多項研究證實孕期應(yīng)用替諾福韋安全有效，其不增加新生兒并發(fā)癥、病死率及新生兒出生缺陷等風(fēng)險[23]。2008 年FDA批準替諾福韋為孕期B類抗HBV治療用藥[8]。Cel?en等[24]和Hu等[25]分別從孕18～27周和孕24周開始對孕婦行替諾福韋治療，分娩時其HBV DNA水平均明顯下降，且無新生兒母嬰垂直傳播及母嬰不良事件發(fā)生。Bzowej[26]研究發(fā)現(xiàn)，孕早期與孕中晚期口服替諾福韋新生兒出生缺陷比例無明顯差異。以上小樣本臨床試驗均提示替諾福韋可迅速降低HBV DNA病毒載量、阻斷HBV母嬰垂直傳播，且孕期應(yīng)用安全有效。

3　抗病毒治療的停藥時機

孕期進行抗病毒治療的孕婦，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情來選擇適當?shù)耐Ｋ帟r機。如患者因處于肝炎活動期或病毒載量較高而行抗病毒治療，停藥時機應(yīng)參考慢性乙型肝炎治療指南[27]。對于單純?yōu)榻档湍笅雮鞑ヂ识x擇藥物治療的孕婦，產(chǎn)后可立即停藥或持續(xù)用藥至產(chǎn)后4周，但有可能會存在病毒反彈的風(fēng)險，表現(xiàn)為HBV DNA水平顯著上升[28]。Nguyen等[29]研究顯示，產(chǎn)后立即停藥或持續(xù)用藥均不增加HBV DNA反彈風(fēng)險，但Chang等[30]指出對HBeAg陽性或已經(jīng)停止藥物治療的產(chǎn)婦需密切監(jiān)測至產(chǎn)后6個月。

另外，臨床上有許多慢性乙型肝炎患者因肝功能異常或處于肝炎活動期且伴有肝硬化接受抗病毒藥物治療，但在治療期間發(fā)現(xiàn)懷孕，其通常的做法是中斷抗病毒治療，以免在妊娠早期對胎兒造成致畸影響。但韓國一項小樣本研究顯示，孕早期中斷抗病毒治療后，約半數(shù)患者出現(xiàn)ALT升高明顯，HBV重新被激活而出現(xiàn)病毒血癥；而孕期全程行抗病毒治療者未發(fā)生新生兒不良事件。因此此研究認為，中斷處于肝炎活動期孕婦的抗病毒治療有可能會增加孕期發(fā)生肝功能衰竭、妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、切口感染等風(fēng)險，是否停藥需詳細評估母體的肝病狀況、對胎兒的影響以及停藥后病毒反彈等問題[31]。

4　抗病毒藥物耐藥的相關(guān)問題

盡管多項研究報道拉米夫定可有效降低HBV母嬰垂直傳播的風(fēng)險，但該藥較易出現(xiàn)耐藥。研究發(fā)現(xiàn)非孕婦女持續(xù)用藥1年后耐藥的比例達高24%，持續(xù)用藥4年后耐藥率可達70%，其耐藥原因可能與HBV聚合酶基因的酪氨酸-蛋氨酸-門冬氨酸-門冬氨酸基序（YMDD）變異有關(guān)[28]。另外，拉米夫定的耐藥性有增加HBV病毒反彈的風(fēng)險。研究顯示，HBeAg陽性且HBV DNA＞106copies/mL的慢性HBV感染孕婦于妊娠28周至產(chǎn)后1周口服拉米夫定或替比夫定，1.6%因耐藥發(fā)生病毒的反彈，但未發(fā)現(xiàn)病毒變異[9]。K?se等[32]研究發(fā)現(xiàn)，如果對耐藥的孕婦孕期再次行拉米夫定治療，其體內(nèi)HBV DNA并不會增長，并且可以控制病情的發(fā)展。

在HBV臨床試驗中替比夫定的療效優(yōu)于拉米夫定，且耐藥風(fēng)險較拉米夫定小，1年期持續(xù)用藥出現(xiàn)耐藥率僅5%，2年期耐藥率僅11%[33]。近些年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對于拉米夫定耐藥的產(chǎn)婦服用替比夫定或替諾福韋，可有效阻斷HBV母嬰垂直傳播[15]。Greenup等[34]于孕晚期對58例HBV DNA＞1×107copies/mL的孕婦行口服替諾福韋治療，52例行口服拉米夫定治療，結(jié)果顯示，替諾福韋組和拉米夫定組病毒逆轉(zhuǎn)失敗率分別為3%和18%，母嬰傳播阻斷失敗率分別為2%和0，替諾福韋出現(xiàn)耐藥性的概率低于拉米夫定。

總之，抗病毒方案的制定，包括初始抗病毒藥物、治療開始及持續(xù)時間的選擇，對預(yù)防和延遲耐藥性的產(chǎn)生、降低母嬰傳播率至關(guān)重要。這也是今后抗病毒藥物的研究方向。

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（2015-06-01收稿2015-10-29修回）

（本文編輯陳麗潔）

Research progress of antiviral treatment in preventing mother-to-infant transmission of hepatitis B virus

LIANG Qian, LI Ni, SUN Yanyan, SONG Shurong
Department of Gynaecology and Obstetrics, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin 300170, China Corresponding Author E-mail：ssr11618@yahoo.com

Abstract:Hepatitis B virus (HBV) infection is a worldwide health problem and vertical transmission is the main source of chronic infection in Asian countries. Breakthrough perinatal HBV transmission occurs in 10%-15% of infants born to pregnatal women with high viral load even with appropriate postexposure immunoprophylaxis. Management of chronic hepati?tis B (CHB) during pregnancy remains a challenge, with unique issues that involve prevention of mother-to-child transmis?sion (MTCT) and safe use of antiviral therapy. Previous studies indicate that antiviral therapy with analogs (Lamivudine, Tel?bivudine or Tenofovir) may prevent vertical transmission during late pregnancy in highly viremic mothers. This article sum?marized relevant studies that antiviral therapy in preventing MTCT of hepatitis B virus.

Key words:hepatitis B, chronic; disease transmission, vertical; antiviral agents; Lamivudine; mother-to-child trans?mission; Telbivudine; Tenofovir; review

中圖分類號：R714.255

文獻標志碼：A

DOI:10.11958/58999

作者簡介：梁茜（1978），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事乙型肝炎母嬰阻斷方面研究

通訊作者E-mail：ssr11618@yahoo.com