隋洪飛，劉 斌

(天津市中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

藥物與臨床

1例重癥胰腺炎患者抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

隋洪飛，劉 斌*

(天津市中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

目的：探討重癥胰腺炎患者抗感染治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)的內(nèi)容及模式。方法：通過(guò)臨床藥師對(duì)1例重癥胰腺炎患者用藥分析及監(jiān)護(hù)，制定個(gè)體化給藥方案。結(jié)果：對(duì)重癥胰腺炎患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)抗感染藥使用時(shí)機(jī)、選藥原則及用藥療程進(jìn)行討論，分析出臨床抗感染失敗原因并糾正臨床錯(cuò)誤用藥觀念。結(jié)論：對(duì)重癥胰腺炎患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高了臨床合理用藥。

重癥胰腺炎，藥學(xué)監(jiān)護(hù)，抗感染

重癥胰腺炎(SAP)是臨床上致死率極高的疾病。臨床研究顯示，40%～70%的SAP患者有繼發(fā)的胰腺感染，并且在死亡病例中有80%死因與胰腺感染有關(guān)[1，2]。SPA不但胰腺感染的發(fā)生率高, 而且在病程中還并發(fā)呼吸道、泌尿道及各種導(dǎo)管相關(guān)性感染，甚至是膿毒癥，直接影響患者預(yù)后[3]。本例SPA患者的治療過(guò)程中，臨床藥師全程參與，依據(jù)患者病情制訂個(gè)體化給藥方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)師使患者轉(zhuǎn)危為安，充分發(fā)揮了臨床藥師在藥物治療中的作用。

1 病例摘要

1.1 病史概述 患者，女，62歲；主因“間斷腹痛10余日”于2013年10月7日住本院消化科；既往間斷出現(xiàn)后背疼痛，心率慢，平素口服通脈養(yǎng)心丸，否認(rèn)高血壓和糖尿病病史，否認(rèn)外傷史，否認(rèn)手術(shù)史，否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史。患者于入院前10余日無(wú)明確誘因出現(xiàn)上腹疼痛，劍突下明顯，伴有惡心及嘔吐，嘔吐胃內(nèi)容物，無(wú)嘔血及黑便，無(wú)發(fā)熱，無(wú)黃疸，無(wú)排氣排便停止，無(wú)反酸噯氣，無(wú)胸悶憋氣，無(wú)心前區(qū)疼痛及放射痛，無(wú)頭暈，無(wú)暈厥。為進(jìn)一步治療，門診以“腹痛待查”收入本院消化科。入院后完善三大常規(guī)、血生化及腹CT等檢查，查血胰淀粉酶101.4 IU/ml，腹部CT可見十二指腸周圍水腫及炎性滲出，支持重癥胰腺炎診斷，于2013年10月12日轉(zhuǎn)入ICU，ICU入院診斷：重癥胰腺炎。

1.2 治療經(jīng)過(guò) 患者入院第1日血生化指標(biāo)：肌酐59.4 μmol/L，白蛋白28.8 g/L，ALT 33.4 IU/L，AST 31.0 IU/L，總膽紅素21.92 μmol/L，直接膽紅素11.34 μmol/L，間接膽紅素10.58 μmol/L。血胰淀粉酶97.9 IU/ml，尿胰淀粉酶213.00 IU/ml。入院后給予亞胺培南西司他丁鈉1 g加入到100 ml氯化鈉注射液中靜脈滴注，q 8 h，同時(shí)給與擴(kuò)冠、止咳平喘、抑酸、生長(zhǎng)抑素抑制胰腺分泌以及保肝等對(duì)癥治療。臨床藥師建議增加亞胺培南西司他丁鈉給藥劑量至2 g，q 8 h，醫(yī)生考慮到患者的經(jīng)濟(jì)原因未予采納。入院第3日患者高熱38.6 ℃，血培養(yǎng)陰性，血常規(guī)：WBC 12.2×109/L，N 89.10%，抗感染效果不佳。患者亞胺培南西司他丁鈉使用1周后仍低熱37.3 ℃，血常規(guī)：WBC 12.83×109/L，Hb 129 g/L，PLT 316×109/L，N 92.40%，腹痛緩解不明顯，予聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染治療,同時(shí)將亞胺培南西司他丁鈉劑量調(diào)整為2 g，q 8 h。3 d后患者體溫趨于正常，復(fù)查血常規(guī)：WBC 11.18×109/L，Hb 121 g/L，PLT 425×109/L，N 88.8%，較前好轉(zhuǎn)，抗感染治療有效。10月30日患者病情平穩(wěn)，轉(zhuǎn)出ICU病房繼續(xù)治療。

2 討論

2.1 重癥急性胰腺炎使用抗菌藥物的使用時(shí)機(jī) 重癥胰腺炎是臨床常見的急腹癥，并發(fā)癥多且病死率高。80% SAP 的死亡患者與感染有關(guān)。如何預(yù)防和治療嚴(yán)重的繼發(fā)性胰腺感染，是臨床醫(yī)師關(guān)注的課題。 因?yàn)楦腥竞鸵认傺撞∷缆拭芮邢嚓P(guān)，若治療不及時(shí)后期易發(fā)展成胰腺化膿壞死且并發(fā)腹腔感染，甚至是全身感染，因此須使用抗菌藥物治療。胰腺炎發(fā)作時(shí)細(xì)菌的來(lái)源主要是腸黏膜屏障功能受損、免疫力的下降、腸道菌群失衡導(dǎo)致某些致病菌生長(zhǎng)繁殖。患者轉(zhuǎn)入ICU當(dāng)日出現(xiàn)高熱38.5℃，發(fā)熱常源于急性炎癥、壞死胰腺組織繼發(fā)細(xì)菌感染或繼發(fā)真菌感染，同時(shí)腹部CT見十二指腸周圍水腫及炎性滲出，輔助檢查血象炎性指標(biāo)高，因此該患者應(yīng)該及時(shí)使用有效抗菌藥物進(jìn)行治療。

2.2 抗感染藥物選擇原則及用藥療程 SPA并發(fā)感染致病菌中以革蘭陰性菌為主，多見于呼吸系統(tǒng)和腹腔內(nèi)，混合感染多見[4]。最常見細(xì)菌為大腸桿菌(35%)、克雷伯桿菌(25%)和腸球菌(24%)，其他感染菌為葡萄球菌(14%)、假單胞菌(11%)、變形桿菌(8%)、鏈球菌(7%)、腸桿菌(7%)、類桿菌(6%)和厭氧菌(6%)[5]。大量資料顯示， 從SAP感染患者的胰腺及胰周培養(yǎng)的細(xì)菌多數(shù)為大腸和末段回腸的常駐菌，依次為大腸埃希桿菌屬、變形桿菌屬和糞腸球菌屬。真菌感染主要見于長(zhǎng)期使用多種抗生素的患者?？咕幬锸褂脩?yīng)遵循：抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)和有效通過(guò)血胰屏障等三大原則[6]。

抗菌藥物穿透胰腺組織的能力主要包括：①血胰屏障， 抗菌藥物由血液進(jìn)入胰腺組織需要透過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層、基底層和腺泡細(xì)胞層等結(jié)構(gòu)，由于細(xì)胞膜的成分含較多脂類，故極性小、脂溶性抗菌藥物容易透過(guò)血胰屏障；②抗菌藥物與血清蛋白的結(jié)合率越低，游離的抗菌藥物濃度越高， 胰腺中藥物抗菌濃度越高；③抗菌藥物的pH值越高，胰腺組織中有效抗菌濃度越高。綜上因素，能有效反映抗菌藥物防治胰腺感染療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是該抗菌藥在胰腺組織中的殺菌指數(shù)(組織濃度/MIC 90)。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果，抗菌藥物能透過(guò)血胰屏障，有較好的殺菌指數(shù)，能作為防治胰腺感染的藥物有：①氧氟沙星和環(huán)丙沙星；②亞胺培南；③頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦；④美洛西林和哌拉西林；⑤氨曲南；⑥克林霉素；⑦氯霉素；⑧甲硝唑。有實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示，腹腔感染首選氨基糖苷類和氨芐西林都不能很好地通過(guò)血胰屏障，胰腺組織及血液中藥物濃度比值僅為0.10～0.15，因此均不適合用作胰腺感染的防治。不適合用于胰腺感染防治的抗菌藥物還有頭孢唑林、頭抱布烯、萬(wàn)古霉素以及慶大霉素等氨基糖苷類抗菌藥物[7]。

患者入院給予亞胺培南西司他丁鈉1 g，q 8 h，亞胺培南為碳青霉烯類藥物，對(duì)革蘭陰性桿菌，包括耐藥陰性桿菌有極強(qiáng)的抗菌活性同時(shí)覆蓋厭氧菌，對(duì)重癥胰腺炎常見病原菌均敏感有效。該患者肌酐正常水平，亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注：1次1 g(以亞胺培南計(jì))相當(dāng)于亞胺培南西司他丁鈉2 g，每日6～8 h 1次。該患者嚴(yán)重感染，故亞胺培南西司他丁鈉劑量不足。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為, 對(duì)于SAP患者，抗感染藥物使用在2周內(nèi)是安全的, 超過(guò)2 周則可能發(fā)生菌群失調(diào)及真菌的感染，建議預(yù)防性使用抗菌藥物最長(zhǎng)時(shí)限為14 d[5]。而有些學(xué)者不同意用嚴(yán)格的時(shí)限來(lái)決定停藥，認(rèn)為SAP 常伴有持續(xù)的胰源性腹腔感染及免疫力低下，需要較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物治療。尤其在胰腺壞死感染持續(xù)加重、分解代謝嚴(yán)重的狀況下，不應(yīng)停用抗菌藥物。若在SAP后期，即胰腺囊腫、胰周囊腫及包裹性積液的形成，在沒有感染跡象的前提下，即可以停用抗生素。

2.3 患者抗感染治療方案的調(diào)整 本例患者轉(zhuǎn)ICU給予亞胺培南西司他丁鈉治療1周，患者仍低燒，腹部疼痛改善不佳，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞12.83×109/L，中性粒細(xì)胞比例92.40%，較前改變不明顯，抗感染效果不佳，臨床藥師分析可能的原因有：①不能除外耐藥腸球菌引起的混合感染；②亞胺培南西司他丁給藥劑量不足；③合并真菌感染。

針對(duì)第一點(diǎn)，腹腔感染常見的革蘭陽(yáng)性球菌以腸球菌多見，加用萬(wàn)古霉素可覆蓋常見耐藥腸球菌?；颊咦≡簳r(shí)間長(zhǎng)，不排除導(dǎo)管相關(guān)性感染，患者腎功能正常，萬(wàn)古霉素胃腸道吸收不良，靜脈給藥可廣泛分布于全身大多數(shù)組織和體液中，適用于胰腺炎。選用萬(wàn)古霉素合理，劑量1 g，q 12 h合理。

同時(shí)藥師分析原因，查閱相關(guān)文獻(xiàn)以及亞胺培南西司他丁鈉說(shuō)明書，亞胺培南西司他丁鈉對(duì)大多數(shù)感染的推薦治療劑量為每日1～2 g(以亞胺培南計(jì))，相當(dāng)于亞胺培南西司他丁鈉2～4 g，分3～4次滴注。對(duì)中度感染也可用每次1 g，每日2次的方案。對(duì)不敏感病原菌引起的感染，本品靜脈滴注的劑量最多可以增至4 g/d，或50 mg/kg·d-1，兩者中擇較低劑量使用。該患者使用亞胺培南西司他丁鈉1 g，q 8 h一周多抗感染效果不佳，對(duì)不敏感病原菌引起的感染增大劑量為2 g，q 8 h，患者體質(zhì)量近70 kg，血清肌酐37.3 μmol/L，計(jì)算肌酐清除率為150.77 ml/min，劑量合理。

近年來(lái)，SAP 合并深部真菌感染的發(fā)生率逐漸增加，約占10%～41%，SAP 真菌感染病死率高達(dá)20%～53.1%。所以說(shuō)能否預(yù)防真菌感染是改善預(yù)后的重要方面。當(dāng)一些因素，特別是長(zhǎng)期大量使用抗菌藥物殺滅了大量的腸道正常菌群，而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道真菌大量繁殖進(jìn)而發(fā)生腸外的易位而導(dǎo)致全身真菌感染。有研究顯示[8]: 在治療SAP 使用廣譜抗菌藥物6 d 后，預(yù)防使用抗真菌治療組，其真菌感染的發(fā)生率、病死率、住院時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，提示預(yù)防使用抗真菌藥物可明顯減少嚴(yán)重的真菌感染。《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)》指出：SAP 患者要注意真菌感染的診斷，臨床上無(wú)法用細(xì)菌感染來(lái)詮釋發(fā)熱等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮真菌感染可能，可以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥，同時(shí)需進(jìn)行血液或體液真菌培養(yǎng)。該患者住院期間G試驗(yàn)陰性，經(jīng)過(guò)亞胺培南西司他丁鈉調(diào)整劑量后，經(jīng)觀察療效，并無(wú)經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌藥物指征。

2.4 個(gè)體化給藥方案分析 根據(jù)藥動(dòng)/藥效(PK/PD)，可將抗菌藥物分為3類：濃度依賴性、時(shí)間依賴性以及雖與時(shí)間有關(guān)但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的藥物。如何用好現(xiàn)有的抗菌藥物，延緩細(xì)菌耐藥的發(fā)生，是當(dāng)今臨床的迫切任務(wù)。PK/PD理論有助于優(yōu)化抗菌藥物給藥方案、提高療效、減少毒副作用，并能防止耐藥菌株產(chǎn)生。

在時(shí)間依賴性抗菌藥物中，不同種類的藥物對(duì)同一種細(xì)菌T>MIC(抗菌藥物高于抑菌濃度的時(shí)間)值的要求是不同的，同一種藥物對(duì)不同的細(xì)菌也不同，T>MIC值不是一個(gè)固定的概念，其應(yīng)隨藥物和(或)細(xì)菌而改變。使T>MIC最大化有3個(gè)原則，即藥物、劑量和持續(xù)時(shí)間。具體包括：①選擇PD優(yōu)異的抗菌藥物；②選擇安全性高的藥物；③增加每日用藥次數(shù)；④增加每次使用劑量；⑤延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間。該患者使用的亞胺培南西司他丁鈉屬于時(shí)間依賴性藥物。

患者入住ICU診斷重癥胰腺炎，屬于嚴(yán)重感染，患者肝腎功能正常，然而亞胺培南西司他丁鈉給予劑量?jī)H為1 g ，q 8 h ，劑量不足，在和醫(yī)生溝通時(shí)，藥師還發(fā)現(xiàn)亞胺培南西司他丁鈉滴定時(shí)間僅為0.5 h，低劑量以及快速的滴定都會(huì)減少亞胺培南西司他丁鈉T>MIC的有效抑菌時(shí)間。β-內(nèi)酰胺類屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關(guān)，要求T>MIC至少達(dá)到40%～50%。多數(shù)半衰期僅1 h左右的β-內(nèi)酰胺類(如亞胺培南西司他丁鈉)，對(duì)重癥患者或耐藥菌感染，Q 12 h/Q 8 h的給藥方式不能獲得40%～50%的T>MIC，要T>MIC的最大化應(yīng)增加每次給藥量、增加每日給藥次數(shù)、延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥。有文獻(xiàn)報(bào)道,碳青霉烯類藥物滴注時(shí)間0.5 h與3 h比較，結(jié)果3 h滴注T>MIC增加30%。推薦醫(yī)生延長(zhǎng)亞胺培南西司他丁鈉點(diǎn)滴時(shí)間[9]。

3 小結(jié)

作為臨床藥師要和醫(yī)生及時(shí)溝通，將最新最有效的藥學(xué)資訊傳達(dá)給醫(yī)生。對(duì)于感染性疾病的個(gè)體化治療，應(yīng)該首先從感染性疾病的診斷和鑒別診斷、感染病灶的引流入手，只有充分解決這些問(wèn)題，才能再考慮抗感染藥物的使用劑量、藥物濃度監(jiān)測(cè)和治療療程。對(duì)于同一種疾病，應(yīng)用相同劑量的同一種藥物，若患者病理生理情況不同，療效也不一樣，此外，還應(yīng)該關(guān)注藥物在靶點(diǎn)的血藥濃度，能否通過(guò)血胰屏障、血腦屏障等生理特點(diǎn)的病灶。

目前臨床上強(qiáng)調(diào)遵循個(gè)體化治療方案, 胰腺感染的菌群在改變, 菌種在增加, 菌株的耐藥性在增強(qiáng), 在很大程度上給SAP臨床治療增加了難度,也對(duì)抗生素的合理應(yīng)用提出了更高的要求。因此, 臨床藥師應(yīng)不斷加強(qiáng)學(xué)習(xí), 充分發(fā)揮自身藥學(xué)知識(shí)特點(diǎn), 積極參與臨床治療及監(jiān)護(hù), 保障患者用藥安全有效。

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2015-10-29

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81303072)

R978

A

1006-5687(2016)01-0020-03

*通訊作者：劉斌，E-mail:44064457@qq.com。