馬蘭蘭，顧禮忠

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2.天津市公安醫(yī)院，天津 300042)

馬蘭蘭，顧禮忠

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2.天津市公安醫(yī)院，天津 300042)

5-氨基酮戊酸(ALA)作為卟啉類第二代光敏劑，因其分子量小、易于合成、用藥易吸收、體內(nèi)排泄快及光毒反應(yīng)小等特點而受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛研究，為目前實驗和臨床最常使用的光敏劑。同時ALA光動力學(xué)療法(ALA-PDT)和ALA光動力學(xué)診斷(ALA-PDD)更是由于其低毒性、高選擇性、微創(chuàng)及可以重復(fù)治療等特點在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用與研究。本文主要討論ALA作為光敏劑用以診斷和治療各種非黑素皮膚腫瘤的原理及應(yīng)用情況。

ALA，ALA-PDD，ALA-PDT，非黑素性皮膚腫瘤

1 ALA簡介

5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，ALA)，亦稱艾拉，分子式C5H9NO3，是一種在動植物線粒體中合成的天然δ-氨基酸,為卟啉、血紅素的前體。在ALA合成酶(ALAS)的作用下，由氨基乙酸和琥珀酰在線粒體內(nèi)合成ALA，8個ALA單體聚合形成了原卟啉IX(PpIX)，后者具熒光性，最后是亞鐵與PpIX結(jié)合形成血紅素。

ALA作為生物體的內(nèi)源性物質(zhì),是動物血紅素合成的前體物質(zhì)。正常情況下，肌體通過細(xì)胞內(nèi)血紅素含量的負(fù)反饋抑制ALAS, 從而控制ALA的生成量,所以ALA在細(xì)胞內(nèi)的含量很少，并且本身不具有光敏性。而外源性使用的ALA繞過了這一過程，可被增生活躍的細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞等)選擇性地吸收并累積，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為PpIX，由于其經(jīng)光照射后產(chǎn)生熒光而用于診斷和治療[1]。這是ALA光動力學(xué)診斷(ALA-PDD)和ALA光動力學(xué)治療(ALA-PDT)的理論基礎(chǔ)。

ALA為水溶性，既可局部給藥，亦可系統(tǒng)給藥。外源性ALA誘導(dǎo)的PpIX毒副作用與ALA劑量、使用方式及光劑量直接相關(guān)。系統(tǒng)使用ALA的毒副作用癥狀表現(xiàn)為血壓降低、肝酶增加、惡心、嘔吐等；局部使用ALA可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為治療部位局部灼熱、疼痛和紅腫，一般都是輕度，無須特殊處理可自行緩解。到目前為止已經(jīng)證明ALA的毒性比較小[2]。

2 光動力學(xué)簡介

吸收光子能量由基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài),處于激發(fā)態(tài)的光敏物質(zhì)很不穩(wěn)定,很快經(jīng)物理或化學(xué)退激過程釋放能量而又返回基態(tài)。在這一過程中通過氧化碳鍵而損傷靶細(xì)胞的多種細(xì)胞組分,從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞甚至死亡[3]。 在物理退激的過程中發(fā)射特定波長熒光,通過分析熒光光譜進(jìn)行疾病的診斷，因此稱為光動力學(xué)診斷(PDD)。而在化學(xué)退激的過程中可產(chǎn)生大量活性氧,活性氧能與多種生物大分子相互作用,損傷細(xì)胞的多種細(xì)胞組分,導(dǎo)致細(xì)胞受損甚至死亡,從而起到治療作用，故稱為光動力學(xué)治療(PDT)[1]。

PDD和PDT的區(qū)別主要在于作用于細(xì)胞的光的波長以及光源和藥物暴露的持續(xù)時間。PDD一般采用短波長激光，如長波紫外光和綠光，一般波長在375 nm左右為PDD的最適波長[4]。而PDT在635 nm的最佳波長處通過光毒性誘導(dǎo)不同程度的細(xì)胞壞死和凋亡[5]。兩種形式的細(xì)胞死亡取決于細(xì)胞內(nèi)光敏劑PpIX的定位和濃度[6]。

理想的光敏劑是進(jìn)行PDD和PDT的基礎(chǔ)。目前臨床上應(yīng)用最多的就是第二代光敏劑，特別是ALA,因其分子量小、結(jié)構(gòu)簡單、易于合成、用藥易吸收、體內(nèi)排泄快及光毒反應(yīng)小等特點，已成為目前實驗和研究最常使用的光敏劑。同時ALA-PDT和ALA-PDD更是由于其低毒性、高選擇性、微創(chuàng)及可以重復(fù)治療等特點，在非黑素皮膚腫瘤診療中得到了廣泛的應(yīng)用與研究。

3 ALA-PDT在皮膚非黑素腫瘤和癌前病變的應(yīng)用

1990年Kennedy等[7]首先報道5-氨基酮戊酸光動力療法，并成功用于治療皮膚惡性腫瘤。我國于1996年開始將ALA-PDT應(yīng)用于鮑溫病、鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌的治療，隨后又將其應(yīng)用于日光性角化癥、增殖性紅斑和鮑溫樣丘疹病等皮膚癌前病變的治療。經(jīng)過20多年國內(nèi)外學(xué)者的研究和臨床實踐，其安全性及有效性已得到公認(rèn)。目前國外一些權(quán)威的皮膚癌治療指南已經(jīng)將ALA-PDT療法列為皮膚惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。

3.1 鮑溫病(BD) 鮑溫病多見于老年人，可發(fā)生在身體任何部位的皮膚或黏膜，以頭面部和四肢居多，并且可發(fā)展為侵襲性鱗癌。以往對于鮑溫病的治療多以手術(shù)為主，其余還有液氮冷凍、微波、電灼等。手術(shù)治療多易復(fù)發(fā)，且留有手術(shù)瘢痕。其他方法易造成局部出血、糜爛、潰瘍等不良反應(yīng)。相對于以上方法，ALA-PDT治療鮑溫病對組織破壞性小且美容效果好，局部用藥無明顯刺激，且可反復(fù)使用。在歐美國家，局部ALA-PDT已較大量地應(yīng)用于鮑溫病的治療，首次治療皮損清除率為86%, 2～3次后達(dá)93%；隨訪3～36個月，復(fù)發(fā)率低于40%，平均復(fù)發(fā)率為12%。劉興祿[8]對10例BD患者采用ALA-PDT進(jìn)行治療，10例患者中7例完全反應(yīng)(皮損完全消失、色素沉著或減退、組織學(xué)檢查無原有病理改變)；2例部分反應(yīng)(皮損面積縮小≥50%)；1例無效(皮損面積縮小<50%或無改變)；連續(xù)隨訪8～15個月，有1例復(fù)發(fā)。宋靜卉[9]研究發(fā)現(xiàn)對7例經(jīng)ALA-PDT治療的BD患者中，5例痊愈，1例有效，1例無效，1例復(fù)發(fā)。總有效率85.7%，復(fù)發(fā)率14.3%。 楊永生等[10]認(rèn)為雖然各試驗報道的療效不盡相同，但PDT治療鮑溫病，尤其是對表淺的皮損，其安全性及療效是肯定的。

3.2 鱗狀細(xì)胞癌(SCC) ALA-PDT用于治療鱗癌的研究不多，由于起始療效不明顯，加上鱗癌有轉(zhuǎn)移傾向，這使得人們很少應(yīng)用PDT治療鱗癌。劉圓圓等[11]經(jīng)體外研究發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT通過誘導(dǎo)皮膚鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞中Caspase-3及Caspase-7的表達(dá)引起細(xì)胞的凋亡，從而抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌。頡玉勝等[12]對16例腫瘤面積較大、患者拒絕手術(shù)治療或因患各種不宜進(jìn)行手術(shù)治療的內(nèi)科疾患的面部SCC患者，分別進(jìn)行了4～12次ALA-PDT治療，12例獲得了完全緩解，完全緩解率75%，取得了較滿意的臨床效果。

綜上可知ALA-PDT治療SCC，對于面積較大、不能耐受手術(shù)、不愿意手術(shù)或者部位特殊的患者，其具有創(chuàng)傷小、美容效果好、耐受性好及易于執(zhí)行等特點，且對于淺表型SCC較其他型SCC清除率高、復(fù)發(fā)率低。

3.3 基底細(xì)胞癌(BCC) 基底細(xì)胞癌好發(fā)于頭面部，臨床多采用手術(shù)切除，考慮到手術(shù)可能遺留的面部美觀問題，臨床逐漸將目光轉(zhuǎn)向ALA-PDT治療BCC。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ALA-PDT較適用于淺表性BCC的臨床治療，尤其對那些皮損面積較大和多發(fā)性皮損的病例或不能耐受手術(shù)的患者更具有其他方法不可比擬的優(yōu)越性。汪治國等[13]對42例基底細(xì)胞癌患者進(jìn)行ALA-PDT治療，完全緩解者29 例(69.0%)，部分緩解者8 例(19.0%)，無效5例(11.9%)，總有效率88.1%。達(dá)到較好療效。熊林[14]對61例基底細(xì)胞癌患者采用3個療程的ALA-PDT治療，完全緩解45例，占73.77%；部分緩解9例，占14.75%；無效7例，占11.48%，總有效率88.52%(54/61)。其中完全緩解的患者45例均為淺表型基底細(xì)胞癌；部分緩解的患者有8例為結(jié)節(jié)型，1例為淺表型；無效患者5例為色素型，2例為結(jié)節(jié)型。

以上可知，ALA-PDT對于淺表型BCC療效較好，結(jié)節(jié)性BCC有效率較低可能與腫瘤的浸潤深度以及組織吸收ALA不充分且不均勻有關(guān)。今后是否可以考慮將表皮滲透劑與ALA相結(jié)合以增加ALA的吸收量或者治療前進(jìn)行表面削除術(shù)后再進(jìn)行ALA-PDT治療有待實踐證明。

3.4 日光性角化病(AK) AK是皮膚科的一種常見上皮癌前病變,早期、有效的治療很重要。以往多采用冷凍、激光等有創(chuàng)療法，影響美觀。1999年11月美國食品藥品管理局(FDA)正式批準(zhǔn)ALA-PDT用于治療日光性角化病。近年來，ALA-PDT 治療AK的技術(shù)日益成熟，越來越多的研究結(jié)果證實其安全性及有效性明顯高于激光、冷凍和手術(shù)等技術(shù)。并且ALA-PDT對于面部AK的效果優(yōu)于其他部位,能夠有效解決患者面部的美觀問題。

魏振東等[15]對26例日光性角化的29個皮損采用ALA-PDT療法，29個皮損經(jīng)過3次治療后痊愈19個(65.5%),5次治療后痊愈23個(79.3%)。痊愈病例12個月，隨訪未見復(fù)發(fā)。杜鵬等[16]對8例AK患者采用δ-ALA-PDT進(jìn)行治療，8例患者經(jīng)過3～5次ALA-PDT治療后獲得完全緩解，完全緩解率為100%，經(jīng)過3～10個月隨訪未見復(fù)發(fā)。羅東等[17]對12例日光性角化病患者進(jìn)行ALA-PDT治療，20%ALA溶液外敷封包 4 h后用 633 nm LED-ALA光動力治療儀照射，功率密度為100 mW/cm2，照射時間30 min，每周治療 1 次。皮損完全消失或治療5次后進(jìn)行療效判定。12 例患者的皮損均獲得完全緩解，1 例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為8.3%。 總結(jié)歐美學(xué)者6個開放性研究，對323例頭面部AK進(jìn)行ALA-PDT治療，結(jié)果顯示，單次治療后皮損完全清除率為71%～100%。四肢AK對ALA-PDT的反應(yīng)不如頭面部好，有報道其治愈率僅為44%。位于下肢或手部的皮損僅部分消退，可能是由于腫瘤表面的廣泛角化過度使得皮膚穿透性差。

3.5 增殖性紅斑 增殖性紅斑是一種發(fā)生于黏膜上皮的癌前病變或原位癌,部分學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與HPV感染或慢性炎性刺激有關(guān),但仍缺乏明確依據(jù)[18]。王宏偉等[19]對3例Queyrat增殖性紅斑患者進(jìn)行ALA-PDT治療,1例經(jīng)3次治療后無反應(yīng)轉(zhuǎn)手術(shù)治療，另2例分別經(jīng)5次和7次治療獲得完全緩解，隨訪未見復(fù)發(fā)。 經(jīng)3次治療無反應(yīng)而轉(zhuǎn)手術(shù)治療的1例病例，考慮可能與病變組織增生肥厚及局部外用ALA所達(dá)組織深度有限相關(guān)。鄒曉輝等[20]將67例增殖性紅斑患者分為光動力治療組和單純冷凍治療組，結(jié)果光動力組總有效率達(dá)85.2%，明顯高于冷凍組的51.5%,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。鑒于國外報道的兩面性以及國內(nèi)的相關(guān)報道，ALA-PDT治療增殖性紅斑需要積極進(jìn)行理論探討及臨床研究，以進(jìn)一步促進(jìn)該技術(shù)的成熟。

3.6 鮑溫樣丘疹病(BP) 鮑溫樣丘疹病好發(fā)于青年外生殖器，發(fā)病原因考慮與人類乳頭瘤病毒(HPV)，特別是與HPV-16感染有關(guān)。其臨床呈良性經(jīng)過，但其組織病理呈原位癌表現(xiàn)，類似鮑溫病改變，并且部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)轺[癌。該病傳統(tǒng)的治療多為電灼、冷凍、激光、手術(shù)等，創(chuàng)傷大易復(fù)發(fā)，且對于特殊的部位具有局限性。黃克等[21]用ALA-PDT治療BP發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng) CO2激光聯(lián)合 ALA-PDT治療后其有效率為94.44%,而復(fù)發(fā)率僅為8.33%，均優(yōu)于單用CO2激光治療的對照組(有效率為58.33%，復(fù)發(fā)率為50%)，且兩組不良反應(yīng)相似。葛天華等[22]將70例BP患者分為對照組與觀察組,分別采用干擾素和干擾素聯(lián)合ALA-PDT進(jìn)行治療，觀察組有效率91.43%，對照組62.86%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組復(fù)發(fā)率(5.71%)明顯小于對照組(17.14%)，觀察組不良反應(yīng)率(11.43%)亦明顯小于對照組(25.71%)。 ALA-PDT作為一種創(chuàng)傷小、選擇性高、無刺激、代謝快并且可以反復(fù)應(yīng)用的新技術(shù)，近年來已成為治療BP的一種新方法，已在BP治療中初顯其優(yōu)勢。

3.7 乳房外Paget病(EMPD) 乳房外Paget病是一種少見的上皮內(nèi)癌，治療上多采用手術(shù)治療且輔以化療放療。但手術(shù)易出現(xiàn)傷口感染、腫瘤切除不徹底等危險，且化、放療副作用均較多。近年來醫(yī)學(xué)界將目光投向創(chuàng)傷小、選擇性好、可重復(fù)治療且對靶器官的功能影響較小的光動力學(xué)研究。Housel等[23]采用光動力學(xué)治療8例乳房外Paget病、16塊病灶中，8塊完全反應(yīng)，3塊部分反應(yīng)，5塊稍有反應(yīng)。李志昊等[24]對10例乳房Paget病患者進(jìn)行ALA-PDT治療，每2周1次，連續(xù)治療 5 次。3個月內(nèi)每 2 周隨訪1次，3個月后每月隨訪1次，隨訪時間6個月～1 年，結(jié)果:3例患者經(jīng)過5次治療后完全緩解;5例患者部分緩解，其中3例患者腫瘤明顯縮小后，給予手術(shù)治療，效果良好;2 例患者無反應(yīng)，但腫瘤均有不同程度的縮小。

雖然有關(guān)光動力學(xué)治療乳房外Paget病的療效和復(fù)發(fā)率不一，但多數(shù)認(rèn)為其可減輕患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。ALA-PDT尤其適用于腫瘤細(xì)胞限于表皮內(nèi)者、高齡患者和無法耐受手術(shù)的乳房外Paget病患者。傳統(tǒng)的皮膚腫瘤的治療5年復(fù)發(fā)率為7.5%～10.1%,Moh手術(shù)1%，因ALA-PDT類似的長期隨訪資料很有限，其遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)一步研究評價。

4 ALA-PDD在非黑素皮膚腫瘤疾病的應(yīng)用

20世紀(jì)50年代，人們開始將光動力學(xué)療法應(yīng)用到腫瘤的早期診斷上，即腫瘤的熒光定位診斷，此后光動力學(xué)療法被真正應(yīng)用到臨床診斷上。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，ALA-PDD是一種極有潛力的腫瘤檢測方法，具有非介入式、不損傷正常組織、快速靈敏、不引起病變組織惡化等優(yōu)點，已經(jīng)在皮膚科、口腔、肺、胃腸等臨床診斷中得到廣泛應(yīng)用。

王自明等[25]認(rèn)為ALA-PDD的機(jī)制，一是對迅速增殖的細(xì)胞有累積作用，即定位作用；二是當(dāng)適當(dāng)光照時，可以產(chǎn)生特征性的熒光和光譜。ALA代謝產(chǎn)生的原卟啉等熒光物質(zhì)易累積于腫瘤部位,表現(xiàn)為強(qiáng)熒光，而周圍正常組織幾乎沒有熒光,因此利用腫瘤的特征熒光可明顯地判定腫瘤組織邊緣,進(jìn)行腫瘤定位診斷,幫助確定腫瘤切除范圍或判定手術(shù)后組織切除邊緣有無腫瘤殘存。大量研究表明，ALA-PDD對早期微小癌變組織及癌前病變的診斷具有較高的臨床應(yīng)用價值，尤其對皮膚和淺表黏膜病變的診斷靈敏度較高，這可能與ALA局部使用只特征性地在上皮細(xì)胞特異性吸收有關(guān)[26]。

B?umler W等[27]利用ALA光敏劑結(jié)合CCD照相機(jī)對早期皮膚癌進(jìn)行熒光診斷,結(jié)果顯示可達(dá)到準(zhǔn)確定位和診斷皮膚癌,為外科準(zhǔn)確切除腫瘤以及術(shù)后觀察是否切除完全提供有力的保證,同時可代替組織活檢方法判斷腫瘤的存在,做到無損、準(zhǔn)確。

外陰上皮內(nèi)瘤變是一種潛在的由不典型增生的鱗狀細(xì)胞群構(gòu)成的癌前病變。Nowakowski Z等[28]認(rèn)為，PDD作為一種無創(chuàng)性的檢查在外陰上皮內(nèi)瘤變的診斷中，尤其在降低假陰性方面有一定價值[28]。

有研究認(rèn)為,應(yīng)用PDD技術(shù)確定乳房外Paget病范圍相對效果理想,對可疑基底細(xì)胞癌、Bowen病、日光性角化癥皮損,PDD有一定診斷價值[29]。張慧等[30]應(yīng)用熒光定位腫瘤邊界并手術(shù)聯(lián)合ALA-PDT治療1例乳房外Paget病患者,皮損區(qū)避光外敷20%氨基酮戊酸3 h，Wood氏燈下觀察皮損區(qū)呈磚紅色熒光反應(yīng)，邊界清楚，手術(shù)切除皮損聯(lián)合光動力學(xué)療法治療6次，隨訪3年無復(fù)發(fā)。表明熒光定位法可提示腫瘤細(xì)胞侵犯范圍，指導(dǎo)臨床制定治療手術(shù)方案，術(shù)后聯(lián)合光動力學(xué)療法可殺滅可能殘存的腫瘤細(xì)胞，有效減少復(fù)發(fā)率。萬苗堅等[31]采用熒光診斷方法結(jié)合Mohs外科技術(shù)治療乳房外Paget病3例，外用25%的5-ALA濕敷皮損及周圍正常皮膚，約3.5 h，在Wood燈下觀察熒光范圍，隨后行手術(shù)切除。3例均切除干凈，隨訪3～6月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),目前仍在隨訪中， 表明熒光診斷方法結(jié)合Mohs外科技術(shù)是一具有良好應(yīng)用前景的治療乳房外Paget病的方法。

劉永鑫[32]對40例初發(fā)尖銳濕疣患者進(jìn)行光動力學(xué)診斷研究，發(fā)現(xiàn)40例患者皮損處均觀察到境界清楚的特異性紅色熒光；32例在皮損周邊2 cm內(nèi)可以觀察到特異性PpIX熒光，而臨床并無皮損表現(xiàn)，提示該處存在亞臨床感染可能；皮損周邊2 cm外部位并未觀察到熒光。部分患者在進(jìn)行ALA-PDT治療7 d后的再次熒光診斷結(jié)果顯示，原皮損處表現(xiàn)為特異性的亞臨床熒光，而原皮損周邊的亞臨床熒光區(qū)域為陰性結(jié)果。

5 總結(jié)

近年來，ALA作為一種比較理想、安全便捷的光敏劑，已成為國內(nèi)外學(xué)者爭相研發(fā)應(yīng)用的熱點之一。在皮膚科領(lǐng)域中已有充分證據(jù)說明ALA-PDT能夠有效治療多種皮膚癌前病變及非黑素皮膚腫瘤，特別是對頭面部及生殖器部位的病變具有明顯優(yōu)勢，尤其適宜于免疫力低下的特殊患者或特殊部位，或者復(fù)發(fā)率高的皮膚病患者。ALA-PDD也因為高選擇性、無損傷、簡便易行等優(yōu)點被越來越廣泛應(yīng)用于非黑素皮膚腫瘤的診斷。目前，ALA-PDT和ALA-PDD還處于不斷研究發(fā)展的過程中，合適的ALA治療濃度、封包時間及激光能量對于診療也至關(guān)重要。此外，尚有不少報道顯示了ALA-PDT對其他炎癥性皮膚病的治療作用，但由于各研究者所采用的具體治療方案不盡相同，又缺乏與其他療法的嚴(yán)格對照，療效缺乏一致性。隨著ALA衍生物在臨床的不斷應(yīng)用和新光源的不斷出現(xiàn)，相信ALA-PDT和ALA-PDD在皮膚科領(lǐng)域的應(yīng)用中，將會有越來越廣闊的前景。

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Application of ALA in the diagnosis and treatment of non melanoma skin cancer

Ma Lanlan1， Gu Lizhong2

(1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193; 2. Tianjin Gongan Hospital, Tianjin 300042)

5-aminolevulinic acid (ALA) as the second generationalporphyrin-based photosensitizers, due to its small molecular weight, easy to be absorbed, In vivo excretion of fast and light toxicity, It is widely studied by domestic and foreign scholars. And it is currently the most commonly used experimental and clinical photosensitizer. At the same time, the ALA-PDT and ALA-PDD diagnosis are more and more widely used in clinic because of its low toxicity and high selectivity and minimally invasive and repeatable treatment. This paper mainly discusses the ALA as a photosensitizer for the principle and application of diagnosis and treatment of various non melanoma skin cancer in skin tumors.

ALA, ALA-PDD, ALA-PDT, non melanoma skin cancer

2015-10-26

R979.1

A

1006-5687(2016)01-0057-05