鄒彤 楊杰孚

·綜述·

慢性心力衰竭的植入性器械治療進展

鄒彤 楊杰孚

慢性心力衰竭; 多點起搏; 迷走神經

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種復雜的臨床癥候群，是各類心臟病的嚴重階段或終末期表現(xiàn)，發(fā)生率高，預后差，5年死亡率高達50%，與惡性腫瘤相似［1］。目前認為神經內分泌系統(tǒng)的激活是引起心肌細胞凋亡、心肌重塑的重要因素，因此，治療CHF是阻斷過分激活的神經內分泌系統(tǒng)。現(xiàn)已證實，血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)、β阻滯藥及醛固酮受體拮抗藥等能夠逆轉心肌重塑，已成為治療CHF的基石［1］。然而，藥物治療存在一定的局限性，尤其是對紐約心臟協(xié)會(new york heart association，NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級患者的癥狀改善有限，且對長期生存率的改善不理想。近年來一些器械治療的更新技術應用于臨床，如心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)和埋藏式除顫器(implantable cardioverter－defibrillator，ICD)能有效地改善心功能和預防CHF導致的心臟性猝死。而隨著循證醫(yī)學的進展，歐美和國內指南也不斷更新，擴大了CRT和ICD的心力衰竭適應證［1－8］。本文主要介紹CRT左心室四極導線介導的多點起搏(multipoint pacing，MPP)技術和新型植入器械的進展。

1 CRT四極導線介導的MPP技術

1.1 四級導線及MPP的發(fā)展沿革

近年來，CRT四極導線技術的應用較傳統(tǒng)左心室雙極或單極導線具有優(yōu)勢。QuartetTM左心室四極導線(Quartet model 1458Q，St．Jude Medical)2011年被美國食品和藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準上市，2013年9月在中國應用于臨床。QuartetTM左心室四極導線共包括四個電極(圖1)，由頭端至近端分別為D1、M2、M3、P4，其他3個電極距D1的距離分別為20 mm、30 mm、47 mm，可覆蓋左心室的大部分。QuartetTM左心室四極導線中，四極都可作為陰極，其中M2、P4亦可作為陽極，而右心室(right ventricle，RV)電極僅可作為陽極，所以可以產生10個起搏向量的不同配置，分別為D1－M2、M3－M2、P4－M2、D1－P4、M2－P4、M3－P4、D1－RV線圈、M2－RV除顫線圈、M3－RV除顫線圈、P4－RV線圈。而在此基礎上發(fā)明的MPP也開始應用于臨床。多項小規(guī)模臨床研究證實，相比雙極導線而言，四極導線具有以下優(yōu)勢［9－11］:(1)降低長期左心室起搏閾值;(2)最小化膈神經刺激;(3)降低左心室導線移位風險，提高左心室電極的穩(wěn)定性;(4)進一步改善CRT術后患者左心室血流動力學，進而提高CRT反應率。該技術允許醫(yī)師選擇個體化的左心室起搏位點，但脈沖發(fā)生器還是傳統(tǒng)的單點起搏，只是提供多個可選擇的起搏向量而已。近兩年，St．Jude公司通過利用左心室四極導線，在左心室單點起搏的基礎上研發(fā)了新脈沖發(fā)生器(Quadra Assura MPTM CRT－D)。新脈沖發(fā)生器是在標準四極左心室單點起搏的基礎上額外增加一個左心室起搏向量，使得每個心動周期都有兩個左心室起搏點同時或先后起搏，實現(xiàn)了心室的多點起搏。

圖1 QuartetTM左心室四極導線及其起搏向量

1.2 MPP的可行性及面臨的問題

2014年Pappone等［12］率先報道了42例患者的對照研究，證實MPP植入患者血流動力學改善優(yōu)于傳統(tǒng)對照組。同年Gottlieb等［13］在述評中肯定了MPP改善急性期血流動力學的有效性，同時針對MPP技術提出質疑:由于電極、血管及心外膜下心肌相互關系的復雜性，植入同一靜脈內的四個電極是否能夠真正做到同時兩個點起搏?建議通過更多的研究證明其治療CHF的優(yōu)劣性。2015年Zanon等［14］報道了小樣本的MPP對照研究，結果顯示，與傳統(tǒng)的左心室雙極導線相比，MPP在血流動力學的改善和QRS波群的最窄化方面均優(yōu)于對照組，進一步證實了MPP的優(yōu)越性。兩個大型的多中心隨機對照臨床試驗IDE研究和MORE－CRT MPP研究正在進行中。目前，國內相關機構已批準MPP應用于臨床。

但是，MPP仍然面臨著一些問題:(1)缺乏大規(guī)模研究; (2)兩點是同時起搏還是順序起搏?第二個左心室起搏點該如何選擇?(3)植入MPP后所有患者都開啟MPP功能，還是無反應后再開啟?(4)電池壽命等其他問題。

2 通過刺激提高迷走神經張力的器械治療

自主神經功能失衡是CHF的重要特征之一，并伴隨CHF始終，表現(xiàn)為交感神經活性過高和副交感神經活性受抑。交感和迷走神經系統(tǒng)傳入和傳出纖維的相互作用相當復雜，機制尚未完全明確。CHF時出現(xiàn)交感神經異常激活及其與迷走神經活性失衡，臨床上以壓力感受器反射敏感性或心率變異性來反映。迷走神經活性降低加速了左心室功能不全的進程和左心室重塑，進而導致難治性CHF?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示，迷走神經刺激器械治療有著良好的發(fā)展前景。已研制成功的迷走神經刺激裝置主要有三種:迷走神經刺激、脊髓電刺激和頸動脈竇壓力感受器刺激。

2.1 迷走神經刺激

2.1.1 定義 迷走神經刺激是指通過電刺激上調迷走神經活性，糾正CHF患者自主神經功能的失衡，以期改善CHF癥狀及預后的治療方式。

2.1.2 迷走神經刺激裝置 (1)系統(tǒng)組成:由脈沖發(fā)射器、神經刺激電極和心腔內雙極感知電極組成。(2)工作方式:通過雙極電極感知心腔內心電活動，并在R波后一定的延遲期內發(fā)放神經電刺激。當心率下降到預定最低頻率以下時，刺激器即自動停止神經刺激以免心率過慢。(3)手術植入及程控［15］:在全麻下通過頸旁切口暴露右側迷走神經，在右側鎖骨下區(qū)皮下植入刺激發(fā)生器(CardioFit 5000，Bio Control Medical，Yehud，Israel)，發(fā)放低電流脈沖。右心室電極感應心率。刺激電極刺激右側迷走神經。刺激電極含有不對稱雙極多接觸袖狀電極包裹于神經，位于頸動脈分叉處下方約2～3 cm。刺激程序是R波延遲期內發(fā)放脈沖，如果心率低于預設心率，刺激將中斷。植入后3～4周開始調試，經3周調試期以達到最大耐受電流(0．5～5．0 A)。刺激強度的調試根據(jù)患者的癥狀(如疼痛、咳嗽、發(fā)聲困難等)和心率降低的情況而定，預設心率=(基礎心率－10)次/min。

2.1.3 實驗室及臨床研究 動物模型實驗證實迷走神經刺激能減少左心室收縮末期及舒張末期容積，顯著改善左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及舒張功能，且不增加心肌耗氧量。因此，理論上迷走神經刺激可能成為另一種治療CHF及逆轉心室重塑的方法。

有研究顯示，應用Cardio FitTM迷走神經刺激系統(tǒng)刺激迷走神經可以有效改善CHF患者的心功能和生活質量［16］。該研究入選32例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者，平均LVEF為22．5%。裝置埋藏在皮下，通過一個心內電極感受患者心率，在R波后70 ms通過一個C形電極向右頸迷走神經發(fā)放心律同步脈沖，增強副交感神經的輸出活性。研究終點為應用此裝置后患者1年的安全性和有效性。結果顯示，患者平均LVEF明確升高(由22．5%升至34%)，半數(shù)患者心功能改善，6 min步行距離增加，生活質量也有提高。但還需更大規(guī)模的臨床研究來證實。

ANTHEM－HF試驗［17］對 60例癥狀性 CHF(LVEF≤40%)患者行最佳治療(含β阻滯藥)和迷走神經刺激，未設置對照組。結果顯示，迷走神經刺激治療6個月后，LVEF從32．4%增至37．2%(P＜0．0001)，70%CHF患者NYHA心功能分級至少改善1級(P＜0．0001)，無患者出現(xiàn)病情惡化。

Gold等［18］報道了最新的INOVATE－HF研究結果，共入選85個中心的707例患者，以3∶2的比例隨機分入迷走神經刺激治療組(436例)和藥物對照組(271例)，主要有效性終點為全因死亡或者首次CHF惡化事件，平均隨訪16個月。結果顯示，兩組患者CHF年死亡率的差異無統(tǒng)計學意義，迷走神經刺激組NYHA心功能分級和6 min步行距離優(yōu)于藥物對照組(P＜0．05)。由此得出結論，迷走神經刺激不能減少CHF患者的死亡或CHF相關事件，但可以提升心功能和改善生活質量;并且表示，雖然迷走神經刺激未達到預期的療效，但該項技術具有前景，將繼續(xù)相關研究工作。

2.1.4 迷走神經刺激的問題和展望 目前，CHF時心臟自主神經功能失調的機制尚未完全闡明，尤其是需要對自主神經中樞的異常做進一步研究。與迷走神經刺激相關的未解決問題還較多，包括:(1)迷走神經刺激的急性作用很難評估;(2)迷走神經刺激發(fā)揮最佳效應的刺激耐受量及最佳刺激模式;(3)是否右側迷走神經刺激比左側好，假如同時刺激雙側神經的效果更好，技術難度也將更高;(4)持續(xù)刺激或脈搏同步刺激，每個心動周期的刺激次數(shù)、刺激電壓和電流;(5)最佳刺激時間和刺激間期，哪個更為重要。

迷走神經刺激治療CHF患者初步研究顯示可改善心功能，但已有的迷走神經刺激研究樣本偏小，需要更大規(guī)模的多中心隨機對照研究提供證據(jù)。此外，分子和細胞水平的結果有助于評價迷走神經刺激治療患者的機制。如何簡化植入技術以適用于更多的CHF患者，如何預測迷走神經刺激遠期療效和安全性是將來需要解決的問題。

2.2 脊髓電刺激

2.2.1 定義 脊髓電刺激是神經電刺激調節(jié)的又一種方法，是將電極植入脊柱椎管內，用脈沖電流刺激脊髓神經以治療疾病。

2.2.2 脊髓電刺激裝置 脊髓電刺激裝置包括兩根電極導線和脈沖發(fā)生器。通常在局麻和X線下，于脊髓腰段(L1～L3)或下胸段穿刺，將脊髓電刺激的刺激電極置于上胸段水平(T1～T4)，然后通過皮下隧道連接埋藏于左側肋弓緣下腰部或腹部皮下的脈沖發(fā)生器，給予一定的刺激強度及刺激頻率。一般于術后第一天用程控儀進行測試和調整脊髓刺激的具體參數(shù)。

2.2.3 歷史沿革和研究進展 脊髓電刺激通常用于治療頑固性神經痛、難治性心絞痛和外周血管疾病所致的缺血性疼痛等，1967年由Shealy等首次報道。脊髓電刺激在治療慢性疼痛方面的應用較為成熟，在脊髓頸段或上胸段應用能有效緩解心絞痛。脊髓電刺激治療CHF可能的途徑為:心肌血流量調節(jié)，心內神經系統(tǒng)的調節(jié)，針對腎上腺素能途徑釋放神經肽，抑制疼痛信號的傳遞等。在CHF動物模型中，脊髓電刺激可逆轉左心室擴張、降低室性心律失常發(fā)生率、改善心功能。臨床研究中，脊髓電刺激對慢性CHF的治療作用仍然存在爭議，不同的研究得出的結論不同。SCS HEART研究［19］入選22例患者，入選標準為:NYHA心功能分級達到Ⅲ級重度CHF、LVEF 20%～35%，植入ICD，長期接受最優(yōu)藥物治療。研究中共有18例患者在胸椎T1～T3水平植入了雙極脊髓電刺激器，其24 h不間斷發(fā)送頻率為50 Hz、脈幅為200 μs的電脈沖。結果顯示，完成脊髓電刺激治療的15例患者的綜合評分［NYHA心功能分級、明尼蘇達CHF生活質量調查表、最大耗氧量、LVEF、左心室收縮末期容積、氨基末端B型腦鈉肽前體(NT－proBNP)］提高了4．2分。隨訪6個月時，有13例患者的心功能受損狀況改善，其中10例患者NYHA心功能分級升至Ⅱ級，3例患者升至Ⅰ級;患者的運動耐量［最大耗氧量從14．6 ml/(kg·min)升至16．5 ml/ (kg·min)］和LVEF(從24．8%升至36．9%)均較治療前改善。平均隨訪16個月，未見ICD和脊髓電刺激器之間有相互影響或干擾的現(xiàn)象發(fā)生。得出結論，雙極高位胸椎脊髓電刺激治療可有效改善有癥狀的重度收縮性CHF患者的臨床癥狀、身體功能和左心室功能及左心室重塑。

2016年發(fā)表的DEFEAT－HF研究［20］，其結果并不樂觀。該研究共納入66例患者，平均年齡為61歲，79%為男性，平均LVEF 27%，平均QRS時限105 ms，隨機分為研究組和對照組。隨訪6個月，研究組和對照組左心室收縮末期容積指數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義，二級終點的差異亦無統(tǒng)計學意義。由此得出結論，無證據(jù)支持脊髓電刺激用于重度CHF治療。

基于以上不同的研究結果，脊髓電刺激在重度CHF的治療方面還需探索。

2.3 頸動脈竇壓力感受器刺激(baroreflex activation therapy，BAT)

2.3.1 BAT的裝置和植入介紹 BAT裝置由脈沖發(fā)生器和一根電極導線組成，通過微創(chuàng)手術(手術切口2．5～5 cm)單側植入。直徑2 mm的電極導線遠端被置于頸動脈竇壓力感受器旁。脈沖發(fā)生器發(fā)放沖動后，經電極傳導至頸動脈，刺激壓力感受器，壓力感受器將信號傳送至大腦，大腦隨之對心臟進行調節(jié)。頸動脈竇電刺激可使CHF患者交感神經的活性減少，增加迷走神經的活性。自主神經系統(tǒng)功能的再平衡是治療的關鍵。BAT亦有血管和腎的多重效應。

2.3.2 臨床研究 近年來，BAT治療CHF系列研究初步證明了其改善CHF癥狀，提高生活質量的有效性［21－22］。2015年美國心臟病學會年會上公布了一項比較BAT用于收縮性CHF的安全性及有效性的研究［23］。入選標準:NYHA心功能分級Ⅲ級CHF，LVEF≤35%，患者長期接受指南推薦的藥物治療。共入選146例患者，其中86%的患者接受了ICD，32%患者接受了CRT。研究者將患者按1∶1的比例隨機分配到BAT+最佳藥物治療組(76例)或單純最佳藥物治療組(70例)。植入BAT后，研究者根據(jù)風險比與血壓反應逐步上調刺激強度。分析顯示，BAT治療6個月的安全性為97．2%，無神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的重大不良事件，無死亡、卒中和腦神經損傷，無低血壓事件發(fā)生。BAT+最佳藥物治療組主要有效終點率高于單純最佳藥物治療組，差異有統(tǒng)計學意義。結果證實，BAT+最佳藥物治療對收縮性CHF患者的療效優(yōu)于單純最佳藥物治療。

3 心臟收縮調節(jié)治療(cardiac contractility modulation，CCM)

3.1 定義

又稱不應期刺激術，是在心室1次正常除極(QRS波)后的有效不應期內發(fā)放高能量脈沖刺激，該刺激不能起搏心臟，僅提高心肌收縮力，用于治療頑固性CHF。

3.2 CCM裝置系統(tǒng)組成

(1)刺激器發(fā)放高能量電刺激;(2)電極導線;(3)體外程控儀。

3.3 植入過程和工作方式

首先在右心室植入雙極刺激電極導線，電極導線植入的最佳刺激部位依次是右心室流出道、右心室心尖部、右心室游離壁。術中還需植入常規(guī)右心房、右心室起搏電極。操作過程類似永久性心臟起搏器植入術。需要注意的是，右心室兩根電極導線頭端應該相距2 cm以上。感知R波后30 ms (心室有效不應期內)發(fā)放較強的心室刺激脈沖，電壓7～10 V，脈寬5～20 ms。

3.4 實驗室及臨床研究

CCM在不增加心肌氧耗和心律失常的前提下，增強心肌收縮力，迅速改善患者的臨床心功能，并促進心肌逆重構。但其有效機制尚未明確。動物模型實驗證實在心室有效不應期給予電刺激，在心力衰竭急性加重期和穩(wěn)定的慢性期均可以使心室收縮功能明顯升高。離體細胞研究發(fā)現(xiàn)，不應期刺激可使細胞的鈣內流增加，延長動作電位的平臺期。研究表明，對于QRS波時限正常(＜120 ms)的CHF患者，選擇絕對不應期給予電刺激，可調節(jié)或加強心肌收縮［24－25，27］。

2011年Kadish等［24］報道了18例CHF患者接受CCM治療的隨訪結果，CCM治療能顯著改善CRT療效不佳的CHF患者的運動耐力和生活質量，且不增加全因死亡率和住院率。2015年Kuschyk等［25］報道了植入CCM的81例患者研究結果，平均隨訪3年，患者生活質量、運動耐量、NYHA心功能分級、LVEF等均得到改善，且NT－proBNP和MAGGIC危險評分降低。2016年德國學者Kloppe等［26］報道了68例CCM治療CHF患者的西雅圖CHF模型和自身預期壽命的比較研究?；颊逳YHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，QRS波＜130 ms，平均隨訪4．5年，結果顯示，無論1年、2年或5年的實際死亡率均低于預期死亡率(0比6．1%，3．5%比11．8%，14．2%比27．7%，均P＜0．05)。該研究證實CCM可以改善CHF的預期死亡率。

3.5 應用前景

2005年，歐洲的CCM已經進入臨床應用［27］。目前全球大概有3000余例患者植入了CCM。中國香港地區(qū)已開展了幾十例患者，中國內陸地區(qū)共4家中心申請了新技術應用，目前植入7例患者，其中1例進行了心臟移植，其余6例臨床研究終點設計為6個月，后續(xù)會進行長期隨訪。但由于樣本量有限，仍需大規(guī)模臨床研究。

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R541．6

2016－06－20)

10．3969/j．issn．1004－8812．2016．12．007

100730 北京，北京醫(yī)院心內科

楊杰孚，Email:yangjiefu2011@126．com