楊　蒙　　劉曉斌

延安大學醫(yī)學院，陜西延安　716000

白細胞介素-8與腫瘤的研究進展

楊蒙劉曉斌▲

延安大學醫(yī)學院，陜西延安716000

白細胞介素-8（IL-8）是一細胞來源較為豐富的細胞因子，屬趨化因子CXC亞家族成員之一。最初研究表明，IL-8在調(diào)節(jié)細胞生長與分化、炎性反應、免疫應答、機體防御損傷及修復等過程中起著重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-8在腫瘤發(fā)生發(fā)展中亦發(fā)揮重要作用。本文簡述了IL-8的血清表達及其臨床意義，并從多角度對IL-8與腫瘤易感性、腫瘤血管生長、腫瘤發(fā)展演進及腫瘤耐藥之間的關系展開分析，分析表明IL-8與腫瘤最初發(fā)生到最終浸潤轉移及臨床化療之間關系密切。因此，對其進行深入研究有望給腫瘤臨床化療帶來新的突破，為腫瘤靶向治療提供新的思路。

IL-8；腫瘤；研究進展

［Abstract］Interleukin-8（IL-8）is a cytokine which has an abundant source of cells.And it is also amember of the CXC subfamily of chemokines.Initial studies indicate that IL-8 plays an important role in regulating cell growth，cell differentiation，inflammation，immune response，the body's defense and repairing damage process.The latest study finds that IL-8 also plays an important role in tumor development.This article not only reviews the expression and clinical significance of IL-8 in serum，but also analyzes the relationship of IL-8 and tumor susceptibility，blood vessel growth，the development of the tumor and the drug resistance from amultiple perspectives.The analysis shows that IL-8 has a close association with the occurrence，invasion，metastasis and chemotherapy of tumor.Therefore，the intensive study in IL-8 is expected to bring new breakthroughs for the chemotherapy of tumor and to provide new ideas for the targeted treatment of tumor.

［Key words］Interleukin-8；Tumor；Research progress

白細胞介素是一類分子結構和生物學功能已基本明確，并具備調(diào)節(jié)作用的細胞因子。按照其發(fā)現(xiàn)順序給予序號，目前已經(jīng)命名38種（IL-1～IL-38）。IL-8屬于其中一組小的分泌型炎癥性細胞因子。根據(jù)靠近氨基端的半胱氨酸殘基的個數(shù)以及排列順序將其分為四種亞家族：①CXC亞家族：氨基端2個半胱氨酸（C）被1個氨基酸殘基隔開（半胱氨酸-1個其他任意氨基酸-半胱氨酸）；②C亞家族：近氨基端只有1個半胱氨酸（C），該分子只有1個分子內(nèi)二硫鍵；③CC亞家族：近氨基端有2個半胱氨酸（C）相鄰；④CX3C亞家族：氨基端2個半胱氨酸（C）被3個氨基酸殘基隔開（半胱氨酸-3個任意其他氨基酸-半胱氨酸），羧基端跨細胞膜。IL-8對特定白細胞具有趨化作用，是典型的CXC亞家族的趨化因子，命名為CXCL8，可受植物血凝素（PHA）、脂多糖（LPS）、細菌病毒產(chǎn)物、TNF-α、白介素等的刺激而產(chǎn)生。除趨化和活化免疫細胞外，在血細胞發(fā)育、血管生成等生理過程，機體致病微生物感染、自身免疫性疾病、移植免疫、非特異性炎癥以及與中性粒細胞積聚有關的呼吸系統(tǒng)疾病等病理過程中亦發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-8除呈誘導型表達外，在多種癌細胞系中，亦可呈組成型表達，參與腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展、轉移等。本文聚焦IL-8與腫瘤研究進展，對兩者之間的關系作一簡述。

1　 IL-8的組成

IL-8是Yoshimur等［1］于1987年發(fā)現(xiàn)的第一個具有趨化功能的細胞因子，基因位于4號染色體q13～21部位，全長3211 bp，含3個內(nèi)含子和4個外顯子，5′端存在典型的“CAT”和“TATA”盒、NF-κB、AP-1結合序列以及糖皮質(zhì)反應元件（GRE）等結構。它是一種分子量很小的糖蛋白（M=8.359 kD），前體由99個氨基酸殘基組成，根據(jù)特異性蛋白酶水解N端部位的差異，形成6種不同的成熟IL-8分子，分別包含69、70、71、72、77和79個氨基酸，其中以72個氨基酸為主的成熟IL-8分子最為多見，且不同形式成熟IL-8分子的生物學活性不同。其細胞來源比較廣泛，很多免疫類細胞和非免疫系統(tǒng)的細胞都能合成，如單核細胞、內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、間皮細胞及多種腫瘤細胞等。

2　IL-8的血清表達及其臨床意義

趨化因子IL-8的表達可分為組成型和誘導型。研究發(fā)現(xiàn)，IL-8的組成型表達與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。邢浩采用懸浮芯片系統(tǒng)檢測結直腸癌患者和健康對照者血清中IL-8水平，結果顯示經(jīng)手術治療后，IL-8的表達水平有所降低，但仍較健康對照組高，術前、術后、正常兩兩比較均有統(tǒng)計學意義。腫瘤低分化組相比高中分化組IL-8表達水平高，淋巴轉移組相比無淋巴轉移組IL-8表達水平高。羅守軍等［2］從臨床分期、分化程度、淋巴結轉移以及治療前后宮頸癌患者血清IL-8的表達水平探討其臨床意義，結果發(fā)現(xiàn)宮頸癌Ⅲ期+Ⅳ期、低分化、有轉移、未治療組血清IL-8濃度明顯比Ⅰ期+Ⅱ期、高分化、無轉移、治療組濃度高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。馬鐘鈴等［3］關于非小細胞肺癌、張毅等［4］關于甲狀腺癌、卓木改等［5］關于鼻咽癌與IL-8表達的研究結果與此類似。姜波［6］采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法和聚合酶鏈反應分別進行受試多組人員血清IL-8表達的測定以及宮頸癌組高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染情況的檢測，實驗結果表明IL-8在不同臨床分期受試者中表達具有差異性，宮頸癌組、CIN組和對照組兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義。HPV感染的宮頸癌患者較未感染者IL-8表達水平高，兩者之間呈正相關關系。MARIA BALASOIU等［7］檢測68例年齡在55～70歲之間住院患者血清和腫瘤上清中IL-8的表達，結果顯示大腸癌患者血清和腫瘤上清液中IL-8的表達顯著增加，并且IL-8的表達隨TNM臨床分期的增高而增多。Ning等［8］實驗發(fā)現(xiàn)晚期結腸癌患者血清IL-8表達水平較健康對照高10倍，IL-8高表達不僅與腫瘤臨床分期相關聯(lián)［9］，而且與化療初不良反應、腸壁浸潤及肝臟轉移亦相關聯(lián)［10］。除此之外，尹福根［11］發(fā)現(xiàn)IL-8的表達與原發(fā)性支氣管肺癌患者SCT掃描的不同影像學表現(xiàn)存在一定關聯(lián)，對于患者肺部感染情況、腫瘤侵襲轉移的SCT檢查具有間接提示作用。

3　IL-8與腫瘤易感性

易感性指在相同環(huán)境下，由遺傳基礎所主導的不同個體患病的風險。隨著對腫瘤研究的不斷深入，易感性的研究在腫瘤中占據(jù)越來越重要位置，并成為研究的一個重要課題。作為腫瘤微調(diào)節(jié)器，IL-8不僅表現(xiàn)為腫瘤中表達水平的變化，而且與腫瘤如胃癌、食管癌、肺癌、口腔癌等易感性相關聯(lián)。2008年，張立瑋［12］采用PCR-RFLP的檢測方法探究IL-8啟動子區(qū)251（A/T）位點SNP與食管鱗狀細胞癌（ESCC）的易感性。與健康對照比較，ESCC IL-8-251A/T等位基因以及基因型分布比較差異無統(tǒng)計學意義，但在上消化道腫瘤（UGIC）家族史陽性組別中，AA基因攜帶者ESCC的發(fā)病風險相對較高。同樣以太行山南部為例，Liwei等［13］發(fā)現(xiàn)IL-8-251A/T基因型和等位基因的分布在胃癌組和健康對照組中分布明顯不同，AA、AT、TT三種基因型頻率分別為24.7%、50.3%、25%和18.5%、49.8%、31.7%。胃癌患者IL-8-251 A等位基因頻率為49.8%，明顯高于健康對照，推測IL-8-251 A等位基因可能是優(yōu)勢基因。然而，Wei等［14］卻發(fā)現(xiàn)T等位基因轉錄活性更高，是A等位基因的2～5倍，可使胃癌的發(fā)病風險明顯升高。Aledson［15］以巴西人群為例，采用病例對照研究的方法，對IL-8與胃癌易感性進行研究，結果發(fā)現(xiàn)，IL-8-251 AT基因型與非賁門胃癌的關聯(lián)性更強。除了胃癌，IL-8與口腔癌［16］、肺癌［17］、宮頸癌［18-20］、結直腸癌［21］、肝癌［22-23］、乳腺癌、卵巢癌等的發(fā)病風險亦相關。如：Rafrafi［17］報道IL-8-251 T等位基因與肺癌易感性、腫瘤大小、臨床分期有關。李紅霞［21］認為IL-8-251 AA基因型及A等位基因的存在可使結直腸癌的發(fā)生率增加。與陶慧娟、張莉等結果相似，李鳳英等［20］研究顯示在宮頸癌患者中IL-8-251 AT和TT基因型的比例顯著高于健康對照，提示IL-8-251AT和TT基因型可能是宮頸癌的高危因素。陸小華等［22-23］實驗得出，IL-8-251AT基因型攜帶者肝細胞癌（HCC）的發(fā)病風險是TT基因型的1.99倍。進行深入研究發(fā)現(xiàn)HCC原發(fā)灶T分期不同，IL-8-251基因型的分布亦顯著不同，T1期TT基因型的分布頻率相對較高，較晚病灶T2～T4期中AT基因型的分布較高。且HCC患者發(fā)生門靜脈侵襲的概率在不同基因型中同樣存在差異，AT基因型顯著大于TT基因型。

上述研究結果雖存在差異，但均表明 IL-8-251A/T單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的易感性相關，為深入探究IL-8與腫瘤的關系做好鋪墊，為腫瘤的治療提供新的途徑。

4　 IL-8與腫瘤血管生長

1971年，Judah首次提出腫瘤生長的血管依賴性理論，即腫瘤的發(fā)展演進除與其自身細胞增殖有關外，更需要其周圍血管提供豐富的營養(yǎng)支持。這一里程碑理論的提出為腫瘤的研究開拓了一個新的研究領域，通過阻斷血管的生成，就有可能抑制腫瘤細胞生長，進而抑制腫瘤的侵襲、轉移和復發(fā)。經(jīng)過幾十年的探索，發(fā)現(xiàn)多種細胞因子均與血管生成密切相關，如VEGF家族、表皮生成因子（EGF）、血管生成素家族、FGF家族、轉化生長因子以及趨化因子家族等，其中趨化因子IL-8是近年來研究的熱點。郭敏等［24］報道IL-8能以自分泌和旁分泌形式上調(diào)IL-8、膠原酶Ⅳ、VEGF、EGFR和下調(diào)E-鈣黏蛋白在腫瘤細胞內(nèi)的表達以及增加MMP-9的活性和侵襲力直接或間接調(diào)控腫瘤血管的生長。Petreaca等［25］認為IL-8自身還可以發(fā)揮VEGF的作用，反式激活VEGFR2進而促進血管生成。吳娜等［26］對人腦星形細胞腫瘤血管生成與IL-8之間的關系進行研究，結果發(fā)現(xiàn)IL-8不但與VEGF的表達呈正相關，而且與微血管密度（MVD）也呈正相關性。MVD即單位密度的微血管數(shù)量。腫瘤的病理分級越高，IL-8、VEGF的表達越強，MVD值越高。另有學者從基因轉染的角度探討IL-8在腫瘤血管生長中的作用，如：Inoue等［27］將IL-8正義cDNA轉染到無致瘤性和低轉移性膀胱癌細胞253JP后，IL-8和MMP-9mRNA及蛋白表達水平明顯升高，膠原酶活性增強，腫瘤組織微血管增生活躍。將反義cDNA轉染到高致瘤性和高轉移性膀胱癌細胞253JB-V后，腫瘤組織血管形成受到抑制，MVD下降。Ning等將含IL-8cDNA質(zhì)粒載體轉染的HCT116-E2、Caco2-Ⅲe細胞和空載體轉染的HCT116、Caco2細胞同時經(jīng)皮注射到裸鼠體內(nèi)建立移植瘤模型，經(jīng)培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，轉染有IL-8cDNA的移植瘤生長速度加快，血清中IL-8的表達水平增高，腫瘤標本的微血管密度值明顯增加。此外，Li等［28］認為IL-8還可通過抑制內(nèi)皮細胞的自發(fā)性凋亡而調(diào)節(jié)腫瘤血管的生長，進一步證實IL-8與腫瘤血管生長的密切關系。

5　 IL-8與腫瘤演進

腫瘤演進指腫瘤惡性程度逐步增高的過程，包括生長速度加快、浸潤周圍組織并發(fā)生遠處轉移。上皮間質(zhì)轉化（EMT）是癌細胞侵襲和轉移的細胞學基礎，而E-cadherin、β-catenin的變化是EMT的特征性標志，葉英楠［29］應用免疫組化的方法，對肝細胞肝癌患者石蠟組織切片標本中IL-8、β-catenin、E-cadherin、MMP-9等指標進行檢測，結果顯示，IL-8與 βcatenin、MMP-9的表達呈正相關，與E-cadherin的表達呈負相關。IL-8高表達標本中β-catenin、MMP-9的表達相應增加，E-cadherin的表達則出現(xiàn)降低。畢良寬等［30］同樣證明IL-8經(jīng)PKC/ERK信號通路的激活可上調(diào)N-cadherin和下調(diào)E-cadherin介導腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉換，發(fā)揮促腫瘤細胞侵襲轉移作用。Yin等［31］采用Western Blot分析IL-8處理后卵巢癌SKOV3和OVCAR3細胞E-cadherin、β-catenin表達情況，與葉英楠等結果類似，IL-8能夠下調(diào)E-鈣黏蛋白表達，導致胞質(zhì)內(nèi)β-catenin與支架蛋白及E-cadherin形成的復合物減少，大量堆積的β-catenin進入核內(nèi)與轉錄因子T細胞因子/淋巴樣增強因子（TCF/ LEF）結合，形成二聚體，激活下游靶基因CyclinD1、C-MYC等的轉錄，從而參與腫瘤細胞的增殖轉移。Kuai等［32］采用基因轉染和RNA干擾技術通過對IL-8與胃癌發(fā)生發(fā)展關系的研究發(fā)現(xiàn)IL-8正義cDNA轉染的胃癌細胞黏附、侵襲和轉移能力明顯比RNA干擾細胞強，細胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1、CD44的表達均較RNA干擾細胞高。研究報道ICAM-1、VCAM-1、CD44等黏附分子能夠增強腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞之間的黏附作用，使腫瘤細胞更容易穿透內(nèi)皮，從而加快腫瘤轉移的速度。另有牛秀瓏等［33］發(fā)現(xiàn)IL-8的高表達能夠促進Akt、ERK的磷酸化水平，而PI3K/Akt和Raf/MEK/ERK是關于細胞增殖和存活的信號通路。因而推測IL-8可能通過活化的Akt和ERK信號通路調(diào)控腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展。與梁硯菲等［34］結論相似，在多種腫瘤細胞系中，IL-8通過激活Erk-MAPK信號傳導通路引起影響細胞增殖的多基因轉錄進而發(fā)揮促細胞增殖和存活的效應。張曉雷等［35］學者采用IL-8特異性MEK1/2抑制劑和PI3K抑制劑處理卵巢癌細胞后，Cyclin B1和Cyclin D1的基因轉錄和蛋白表達相應降低，對細胞從G1期向S期轉變的影響較大。R ac和Cdc42是Ras超家族成員之一，能通過多種信號分子發(fā)揮上調(diào)Cyclin D1作用。尹華［36］在肺癌NCI-H157細胞的實驗中發(fā)現(xiàn)IL-8的作用濃度與R ac和 Cdc42的表達水平呈正相關關系，間接說明IL-8可能通過影響細胞周期的重新分布來調(diào)控腫瘤細胞的增殖。同樣以肺癌為研究對象，張鈺［37］得出IL-8對細胞遷徙的作用與干涉線粒體分裂基因及內(nèi)外膜融合基因的表達有密不可分的聯(lián)系。另外，龐雪利［38］發(fā)現(xiàn)，IL-8可以上調(diào)Bcl-2及下調(diào)caspase-3的表達；雷艷［39］發(fā)現(xiàn)IL-8可以升高Bcl-2及抑制Bax的表達，進一步從抗凋亡的角度闡釋其維持腫瘤細胞發(fā)展的可能機制。因此，下調(diào)IL-8的表達，抑制相關信號通路活化和細胞因子的表達是抑制腫瘤發(fā)生演進的重要途徑之一。

6　 IL-8與腫瘤耐藥

隨著化療藥物的廣泛使用，腫瘤的耐藥問題日益突出。最近的研究發(fā)現(xiàn)耐藥的多種腫瘤 （如肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等）中IL-8的表達水平均有不同程度升高。王越等［40］以四種上皮性卵巢癌細胞為實驗對象，多途徑研究IL-8與卵巢癌細胞的耐藥性。結果發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細胞的耐藥性與IL-8對耐藥相關基因（MDR1、MRP、LRP、GST-P、Topo-N）以及凋亡相關基因（Bc-l2、Bc-lxL、Mc-l1、XIAP）的調(diào)控有關，進行深入研究發(fā)現(xiàn)該調(diào)控作用具有劑量依賴性［41］。IL-8表達水平高的卵巢癌細胞，耐藥相關基因以及凋亡相關基因的表達也相應增高，使化療藥物產(chǎn)生的凋亡信號成為無效信號，細胞凋亡減少，最終導致卵巢癌細胞對順鉑和紫杉醇的敏感性降低。朱凱等［42］在T24細胞系中開展研究，實驗發(fā)現(xiàn)干預IL-8后，細胞生長呈分散狀，耐藥基因ABCG2的表達下降，化療藥阿霉素和長春新堿的半抑制濃度亦明顯下降。Shi等［43］成功建立了人乳腺癌MDR細胞株MCF-7/R，并采用細胞因子抗體陣列技術檢測細胞因子的分布，研究結果顯示，與MCF-7/S相比，MCF-7/R中IL-8表達水平明顯增高，而且高表達的IL-8還可以降低MCF-7/S細胞對阿霉素的敏感性。利用IL-8特異性抗體拮抗IL-8表達，能部分逆轉MCF-7/R對紫杉醇和阿霉素的耐藥性，用siRNA技術干擾IL-8的內(nèi)源性表達，MCF-7/R對藥物的敏感性明顯增強。因而認為，IL-8的高表達可能有助于腫瘤細胞多藥耐藥。核因子 κB（NF-κB）是一種重要的凋亡抑制因子，Wilson等［44-45］報道其與腫瘤細胞的耐藥性有關。同樣，Ning等［46］在以結直腸癌為對象的研究中發(fā)現(xiàn)IL-8的高表達引起腫瘤細胞的化療耐藥也與NF-κB有關，但具體作用機制不詳，有待進一步研究。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-8還可以通過降低caspase-3的活性來誘導腫瘤細胞的化療耐藥。綜上所述，以IL-8為突破點進行化療藥物耐藥性研究將會給腫瘤治療帶來新的希望。

7　結語

IL-8在惡性腫瘤中的高表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切，不僅影響腫瘤血管的生成，而且能促進腫瘤細胞的侵襲和轉移到周圍淋巴結以及轉移到周圍組織肝和肺等。通過血清、血漿、細胞上清液以及組織勻漿中IL-8的檢測，可能為惡性腫瘤的早期診斷提供幫助。干擾或下調(diào)IL-8的表達，阻礙其功能的發(fā)揮，進而抑制腫瘤發(fā)展演進、延緩病程進展，以期為惡性腫瘤的靶向治療提供新的思路。IL-8在腫瘤中的具體作用機制尚不十分清楚，且因地理環(huán)境、人口分布和人口比例的不同及飲食結構、遺傳因素、醫(yī)療衛(wèi)生水平的差異，IL-8與腫瘤關系的研究有待進一步的深入。近年來，雖然人們的防癌意識有所提高，但消化道腫瘤，尤其胃癌仍是威脅人們健康最常見的消化道腫瘤之一。因此，本實驗室打算首先對IL-8與胃癌關系進行研究，并逐步展開，旨在為腫瘤的研究和防治工作提供線索和依據(jù)，并相信隨著醫(yī)學科學技術的飛速發(fā)展和研究的不斷深入，IL-8對腫瘤的作用機制會更加明朗，在腫瘤的防治中也會有更大的發(fā)揮空間。

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Research progress on interleukin-8 and tumor

YANGMengLIU Xiaobin▲
Medical College，Yan'an University，Shaanxi Province，Yan'an716000，China

R73

A

1673-7210（2016）09（b）-0033-06

2016-05-20本文編輯：趙魯楓）

陜西省延安市科學技術研究發(fā)展計劃項目（2015HM-05-03）。