牛靜宜 金 玲 劉曉紅 張 宏

(廣東省深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院眼科，深圳市 518101，E-mail：njy19830420@163.com)

論著·臨床研究

雷珠單抗與康柏西普治療濕性老年性黃斑變性的療效對(duì)比▲

牛靜宜 金 玲 劉曉紅 張 宏

(廣東省深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院眼科，深圳市 518101，E-mail：njy19830420@163.com)

目的 對(duì)比雷珠單抗與康柏西普治療濕性老年性黃斑變性的臨床療效。方法 濕性老年性黃斑變性患者40例(40眼)，分為雷珠單抗組與康柏西普組各20例，分別給予玻璃體腔注射雷珠單抗0.1 ml、康柏西普0.1 ml。注射前及注射1周、1個(gè)月及3個(gè)月后檢測(cè)兩組患者裸眼視力，光學(xué)相關(guān)斷層掃描儀檢測(cè)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，注射1個(gè)月、3個(gè)月后眼底熒光造影檢測(cè)脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)滲漏。結(jié)果 治療后各時(shí)間點(diǎn)雷珠單抗組的視力均高于康柏西普組，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度薄于康柏西普組(P<0.05)，但視力及黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的時(shí)間與分組無交互效應(yīng)(P>0.05)。注射1個(gè)月、3個(gè)月后，兩組CNV滲漏治療均有效，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 與雷珠單抗相比，康柏西普玻璃體腔注射減輕濕性老年性黃斑變性患者的CNV滲漏的效果相當(dāng)，而對(duì)視力及黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的改善稍差，但是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，應(yīng)可以達(dá)到相同的療效。

濕性老年性黃斑變性；雷珠單抗；康柏西普；玻璃體腔注射；療效

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)又稱為老年性黃斑變性，是視網(wǎng)膜黃斑部的退行性病變，與視網(wǎng)膜色素上皮代謝功能衰退密切相關(guān)。AMD的發(fā)病率為10.6%，52～64歲的發(fā)病率為1.6%，75～85歲則高達(dá)27.9%[1]，并有逐年上升的趨勢(shì)，居于我國(guó)常見致盲原因的第3位，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。AMD根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為萎縮型(干性或非滲出性)和滲出型(濕性)，僅約10%的病例為濕性進(jìn)展型AMD，但其卻在視力喪失病例中占90%。AMD發(fā)病機(jī)制雖然非常復(fù)雜，但脈絡(luò)膜新生血管形成(choroidal neovascularization，CNV)是導(dǎo)致濕性AMD患者視力喪失的重要因素，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是濕性AMD新生血管生成和滲漏的重要調(diào)節(jié)因子之一[2]，近年來采用抗新生血管療法治療AMD和CNV成為研究熱點(diǎn)。目前在我國(guó)用于治療該類眼病的抗VEGF 藥物主要是貝伐單抗、雷珠單抗和康柏西普，貝伐單抗由于其全身不良反應(yīng)大已漸被淘汰，雷珠單抗價(jià)格昂貴而導(dǎo)致患者難以承受，而康柏西普是一種我國(guó)自主研發(fā)的新型抗VEGF 藥物，該藥物已于2013年底獲得國(guó)家食藥總局批準(zhǔn)用于AMD的治療，比雷珠單抗價(jià)格便宜，患者更易接受。但有關(guān)雷珠單抗和康柏西普治療濕性AMD療效的對(duì)比研究卻少有報(bào)告，本文對(duì)比兩種藥物治療濕性AMD的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年6月至2015年6月我院門診或住院收治AMD患者40例(40眼)，所有患者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組1986年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)散瞳裂隙燈前置鏡檢查、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及光學(xué)相干斷層掃描檢查確診，提示有玻璃膜疣和(或)黃斑出血并且視力下降有治療意義的濕性；治療中未加用其他藥物；1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)的眼部治療或服用影響本研究檢測(cè)結(jié)果的藥物。排除合并有其他視網(wǎng)膜病變、青光眼患者，或合并其他嚴(yán)重疾病患者。根據(jù)治療方案不同分為雷珠單抗組和康柏西普組各20例。雷珠單抗組男9例，女11例，年齡60～83(69.4±7.1)歲，病程6～123(45.5±13.6)個(gè)月；康柏西普組男8例，女12例，年齡60～81(69.5±7.3)歲，病程8～118(45.8±13.3)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿參加本次研究并簽字同意，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 注藥方法 兩組患者均在手術(shù)室進(jìn)行玻璃體腔注藥，雷珠單抗組給予注射雷珠單抗0.1 ml，康柏西普組給予注射康柏西普0.1 ml。常規(guī)消毒鋪巾，愛卡因行表面麻醉后，開瞼器開瞼，1 ml注射器于顳下方角膜緣后4 mm垂直鞏膜穿刺進(jìn)入玻璃體腔，觀察到針頭位于玻璃體腔內(nèi)后，緩慢注入藥物，拔出注射器，無菌棉簽輕壓針孔處，術(shù)后結(jié)膜囊內(nèi)涂典必殊眼膏。注藥后當(dāng)天囑患者臥床休息，次日可離床活動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月分別對(duì)兩組患者裸眼視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、CNV滲漏等進(jìn)行觀察。(1)視力檢查：在治療前及治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月采用標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行裸眼視力檢查；(2)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度檢測(cè)：在治療前及治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月采用光學(xué)相干斷層掃描儀進(jìn)行黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度測(cè)量，掃描方式選擇通過中心凹的水平及垂直方向線性掃描，并進(jìn)行定量測(cè)量；(3)CNV滲漏檢查：在治療前及治療后1周、3個(gè)月行FFA，以FFA晚期10 min圖像為標(biāo)準(zhǔn)：① CNV滲漏停止：新生血管處不再滲漏，或僅為染色者；② CNV滲漏減少：新生血管處滲漏面積減少超過1/2以上；③ CNV持續(xù)滲漏：新生血管處滲漏面積減少不到1/2；④ CNV滲漏增加：滲漏面積不但不減少反而較治療前擴(kuò)大；⑤ 復(fù)發(fā)：治療后新生血管處滲漏消失，隨之又出現(xiàn)原處的滲漏或新的滲漏。有效率=(停止例數(shù)+減少例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，采用重復(fù)測(cè)量資料的兩因素方差分析。計(jì)數(shù)資料用百分率描述，用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié) 果

2.1 兩組裸眼視力的比較 兩組的視力比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=5.783，P組間<0.05)，治療后雷珠單抗組的視力均高于康柏西普組；兩組視力無隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=56.141，P時(shí)間>0.05)；處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)無交互作用(F交互=16.922，P交互>0.05)。見表1。

表1 雷珠單抗組與康柏西普組治療前后視力對(duì)比(x±s)

2.2 兩組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的比較 兩組的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=6.741，P組間<0.05)，治療后雷珠單抗組的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均小于康柏西普組。兩組內(nèi)黃斑中心凹厚度無隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=165.168，P時(shí)間>0.05)。處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)無交互作用(F交互=25.731，P交互>0.05)。見表2。

表2 雷珠單抗組與康柏西普組治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度對(duì)比(x±s，μm)

2.3 兩組CNV滲漏情況的比較 治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組視網(wǎng)膜CNV滲漏都明顯改善，注射1個(gè)月后雷珠單抗組有效率達(dá)80.0%，康柏西普組有效率達(dá)70.0%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.592，P>0.05)。注射3個(gè)月后雷珠單抗有效率達(dá)70.0%，康柏西普有效率達(dá)75.0%，兩組比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.623，P>0.05)。見表3。

表3 雷珠單抗組與康柏西普組治療前后CNV滲漏情況對(duì)比(n，%)

3 討 論

AMD主要表現(xiàn)為中心視力的喪失，是中老年人群較為常見的一種致盲眼病。此病與年齡有相關(guān)性，年齡越大，患病率越高。AMD是由視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)層和神經(jīng)視網(wǎng)膜退行性病變引起的視力下降或基本喪失，與視網(wǎng)膜色素上皮代謝功能衰退密切相關(guān)。AMD根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為兩型：(1)萎縮型(干性或非滲出性)，主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮、玻璃膜增厚、RPE萎縮等引起的黃斑區(qū)萎縮性改變。視力常常在不知不覺中下降，可出現(xiàn)視物變形[4]。(2)滲出型(濕性)：主要為玻璃膜疣的破壞，CNV侵入視網(wǎng)膜下形成視網(wǎng)膜下新生血管性黃斑病變，引起后極部視網(wǎng)膜滲出、出血，最終形成機(jī)化瘢痕[5]。患者常出現(xiàn)視力突然下降，視物變形或出現(xiàn)中央暗點(diǎn)，兩眼可先后發(fā)病。濕性進(jìn)展型AMD約占10%，但卻在視力喪失病例中占90%[6]。

AMD發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可能與代謝失調(diào)及老化、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血液循環(huán)異常、炎癥反應(yīng)、光損害、氧化損傷、遺傳和基因突變等有關(guān)，但CNV是濕性AMD導(dǎo)致視力喪失的重要因素得到了大家一致的認(rèn)可。研究表明，VEGF是濕性AMD新生血管生成和滲漏的重要機(jī)制[2]，由此可知，CNV和AMD在發(fā)病過程中是一個(gè)相互影響和相互轉(zhuǎn)變的病理生理過程，因此抗新生血管療法成為當(dāng)今治療AMD和CNV的熱點(diǎn)。

VEGF是目前已知作用很強(qiáng)的促新生血管增殖因子。以VEGF為靶點(diǎn)的抗新生血管藥物不斷出現(xiàn)，其中貝伐單抗是世界上第一個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑，但是由于其并不專用于眼科逐漸被減少使用。雷珠單抗是第二代人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，具有與貝伐單抗類似的結(jié)構(gòu)和作用，是一種適用于眼內(nèi)使用的抗VEGF藥物[7]，能夠結(jié)合并抑制VEGF所有的活性異構(gòu)體及其降解產(chǎn)物，可以完全滲透視網(wǎng)膜全層[7-8]。它能與VEGF高度親和，通過非特異性的與所有活化形式的VEGF-A結(jié)合，抑制VEGF和受體的相互作用，從而減少新生血管生成[9]。其于2006年6月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療滲出型AMD[10]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的由人VEGF受體1的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4 融合到人IgG1的Fc段所組成的融合蛋白?？蛋匚髌盏腣EGF 受體1、2使之能與VEGF高親和力結(jié)合，從而對(duì)影響新生血管生成的重要因子VEGF起到直接干預(yù)作用[11]。重組人IgG1 Fc段能夠改變其藥代動(dòng)力學(xué)特性使其在循環(huán)中的半衰期延長(zhǎng)，從而減慢其清除速率[12]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物，其價(jià)格較進(jìn)口藥物雷珠單抗便宜一半，有利于國(guó)內(nèi)普通患者普及應(yīng)用，但是兩種藥物的療效對(duì)比少有報(bào)告。

為進(jìn)一步探討雷珠單抗與康柏西普治療濕性老年性黃斑變性患者的臨床療效，我們對(duì)臨床上40例患者進(jìn)行了回顧性觀察。本研究結(jié)果顯示，兩組在治療1個(gè)月及3個(gè)月后CNV滲漏治療均有效，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組都能有效減少或停止CNV滲漏。此外，兩組患者裸眼視力治療后均有提高，治療后雷珠單抗組的視力提高優(yōu)于康柏西普組(P<0.05)，兩組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均有明顯變薄，但治療后雷珠單抗組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯薄于康柏西普組(P<0.05)，這提示雷珠單抗的臨床療效優(yōu)于康柏西普。兩組視力及黃斑中心凹厚度的時(shí)間與分組均無交互效應(yīng)(P>0.05)，提示兩種藥物對(duì)視力及黃斑中心凹隨時(shí)間變化趨勢(shì)的影響無差異，提示雖然康柏西普療效不及雷珠單抗，但是總體的趨勢(shì)與雷珠單抗一致，長(zhǎng)期效應(yīng)可能一致，這可能與兩者的分子結(jié)構(gòu)及我們觀察的時(shí)間較短有關(guān)。此外，本研究的樣本量相對(duì)較少，還需要更多樣本量來驗(yàn)證。而兩者的藥效最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間及注射次數(shù)等，還需要更長(zhǎng)時(shí)間及更深入的研究，這也是我們下一步的研究?jī)?nèi)容。

綜上所述，與雷珠單抗相比，玻璃體腔注射康柏西普同樣可有效減少AMD患者的CNV滲漏，對(duì)視力及黃斑中心凹厚度的改善稍差，但是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，應(yīng)可達(dá)到相同的療效。但康柏西普價(jià)格合理，性價(jià)比較高，在臨床應(yīng)用中，需要眼科醫(yī)師在術(shù)前與患者充分溝通，使患者了解康柏西普的療效及優(yōu)勢(shì)。

[1] 楊 立,陳芝清.年齡相關(guān)性黃斑變性的流行病學(xué)調(diào)查[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(20):4 569-4 570.

[2] 宋 微,任 兵,高曉唯.Bevacizumab(Avastin)對(duì)眼科疾病的治療作用[J].國(guó)際眼科雜志,2008,8(6):1 230-1 232.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組.老年性黃斑變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].眼科新進(jìn)展,1986,6(4):14-15.

[4] 吳地堯,李曼玲,康 琛.老年黃斑變性的治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2008,14(9):78-81.

[5] 王宜強(qiáng),董曉光.年齡相關(guān)性黃斑變性的流行病學(xué)和病因?qū)W研究進(jìn)展[J].中華眼科雜志,2005,41(4):377-381.

[6] 丁 琦.年齡相關(guān)性黃斑變性的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2012,33(22):11-14.

[7] Andreoli CM,Miller JW.Anti-vascular endothelial growth factor therapy for ocular neovascular disease[J].Curr Opin Ophthalmol,2007,18(6):502-508.

[8] Rosenfeld PJ,Schwartz SD,Blumenkranz MS,et al.Maximum tolerated dose of a humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology,2005,112(6):1 048-1 053.

[9] Rosenfeld PJ,Brown DM,Heier JS,et al.Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med,2006,355(14):1 419-1 431.

[10]La Cour M.Intravitreal VEGF-inhibitors:is Avastin a generic substitute for Lucentis?[J].Acta Ophthalmol Scand,2007,85(1):2-4.

[11]馬 樂,閆少芳,黃旸木,等.早期老年黃斑變性視功能改變與黃斑色素密度的關(guān)系[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012,44(6):973-976.

[12]邵 彥,李筱榮.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療年齡相關(guān)性黃斑變性的現(xiàn)狀[J].眼科,2007,16(4):282-284.

Comparison of efficacy between ranibizumab and conbercept for wet age-related macular degeneration

NIUJing-yi,JINLing,LIUXiao-hong,ZHANGHong

(DepartmentofOphthalmology,ShenzhenBao′anPeople′sHospital,Shenzhen518101,China)

Objective To compare the clinical efficacy of ranibizumab with conbercept for wet age-related macular degeneration.Methods Forty patients(40 eyes) diagnosed as wet age-related macular degeneration were divided into ranibizumab group and conbercept group,with 20 cases in each group.Intravitreal injection with ranibizumab(0.1 ml) and conbercept(0.1 ml) was conducted in the ranibizumab group and conbercept group respectively.Before injection,after 1 week,1,3 and 6 months of injection,the uncorrected visual acuity was assessed and the thickness of macular fovea was detected by optical coherence tomography in both groups.After 1 and 3 months of injection,the leakage of choroidal neovascularization(CNV) was detected by fundus fluorescein angiography.Results The ranibizumab group obtained higher uncorrected visual acuity and thinner thickness of macular fovea compared to the conbercept group at each time point after treatment(P<0.05),but there was no interaction effect in the uncorrected visual acuity or the thickness of macular fovea(P>0.05).After 1 and 3 months of injection,the treatment for the leakage of CNV was effective in both group,and there was no statistical difference in the effective rate between two groups(P>0.05).Conclusion Compared to ranibizumab,intravitreal injection with conbercept also can alleviate the leakage of CNV in patients with wet age-related macular degeneration,and has poorer efficacy on the improvement of uncorrected visual acuity and thickness of macular fovea,but might obtain the same efficacy with the increase of time.

Wet age-related macular degeneration,Ranibizumab,Conbercept,Intravitreal injection,Efficacy

廣東省深圳市寶安區(qū)科技計(jì)劃社會(huì)公益項(xiàng)目(2015031)

牛靜宜(1983～)，女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：眼底病。

R 774.5

A

0253-4304(2016)05-0641-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.12

2016-01-22

2016-04-06)