Caspase-1與骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

龔 明 邱 波

武漢大學(xué)人民醫(yī)院骨科，湖北武漢430060

Caspase-1與骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

龔 明1邱 波2

武漢大學(xué)人民醫(yī)院骨科，湖北武漢430060

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為軟骨細(xì)胞死亡和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞是該病的主要病理改變。白介素（IL）-1β和IL-18在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，而IL-1β轉(zhuǎn)化酶（Caspase-1）能將IL-1β和IL-18的前體加工成為成熟的活性形式，發(fā)揮二者的生物學(xué)作用，從而參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。因此，Caspase-1在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，Caspase-1抑制劑有可能為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新的策略。本文就Caspase-1與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

骨關(guān)節(jié)炎；Caspase-1；研究進(jìn)展

骨關(guān)節(jié)炎是一種多見于老年人的退變性關(guān)節(jié)病。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，一般認(rèn)為是生物學(xué)和機(jī)械力學(xué)因素共同作用下導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及軟骨下骨三者合成和降解偶聯(lián)失衡的結(jié)果。白介素（IL）-1β在骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，它可以破壞軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，加速軟骨下骨的暴露及關(guān)節(jié)軟骨的破壞。IL-18也參與了軟骨基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞調(diào)亡和滑膜炎癥的過程。Caspase-1是一種特異性半胱氨酸蛋白酶，它能將IL-1β和IL-18的前體加工裂解，使之成為成熟的活性形式，發(fā)揮生物學(xué)功能。因此，Caspase-1在骨關(guān)節(jié)炎中起著重要的作用，其抑制劑可能為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新的策略。本文就Caspase-1與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-1β

在骨關(guān)節(jié)炎軟骨的中、上層軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)中可見到大量的IL-1β的表達(dá)，IL-1β通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起關(guān)節(jié)軟骨的破壞和炎性反應(yīng)。

1.1 對(duì)軟骨細(xì)胞的作用

IL-1β是骨關(guān)節(jié)炎中常見的促炎癥因子，它可以刺激TNF、TNFR-1B、TRAF-2、TRADD、Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白、Caspase-3、Caspase-8及NF-κB mRNA的表達(dá)而增加軟骨細(xì)胞的凋亡；也可促進(jìn)軟骨細(xì)胞內(nèi)窖蛋白-1表達(dá)增高而誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞過早衰老而發(fā)生凋亡，從而促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展［1］。IL-1β能刺激軟骨細(xì)胞和滑膜產(chǎn)生一氧化氮（NO），抑制軟骨細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡；誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表型由梭形、圓形逐漸變?yōu)轭愃评w維細(xì)胞樣的扁平長(zhǎng)梭形或不規(guī)則形，從而更易凋亡［2］。

1.2 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的作用

蛋白聚糖和Ⅱ型膠原是軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，二者的合成減少或降解增加會(huì)降低軟骨對(duì)壓力負(fù)荷的承受能力，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退變［3］。IL-1β能刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），減少M(fèi)MPs抑制劑的表達(dá)，降解基質(zhì)中的Ⅱ型膠原和蛋白聚糖，加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞［4］。IL-1β可以抑制Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的合成，促進(jìn)軟骨纖維化；誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2的過表達(dá)使前列腺素E2（PGE2）合成增加，后者通過積累細(xì)胞間環(huán)腺苷酸誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，而PGE2可加強(qiáng)IL-1β對(duì)軟骨細(xì)胞的分解作用，從而導(dǎo)致軟骨破壞［5］。IL-1β可通過刺激誘生型一氧化氮合酶的分泌而使NO的合成增加，NO能減少Ⅱ型膠原α1鏈mRNA的表達(dá)，從而抑制Ⅱ型膠原的合成，并激活MMPs，破壞細(xì)胞外基質(zhì)［6-7］。

2 IL-18

IL-18屬于IL-1家族，其結(jié)構(gòu)與IL-1β相似。IL-18在骨關(guān)節(jié)炎患者中明顯高于正常人，提示IL-18參與了軟骨基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞調(diào)亡和滑膜炎癥的過程［8］。在關(guān)節(jié)滑液中，IL-18刺激單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β，并誘導(dǎo)產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ）。IFN-γ在關(guān)節(jié)液中能顯著刺激IL-6、NO、PGE2等的釋放，而TNF-α可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨合成MMPs、PGE2、NO，從而抑制Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，并促進(jìn)其降解，加速軟骨細(xì)胞的凋亡，使關(guān)節(jié)軟骨受到破壞［8-10］。IL-18在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液及軟骨中表達(dá)較正常組顯著增高，且其增高水平與骨關(guān)節(jié)炎影像學(xué)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［9］，提示關(guān)節(jié)中IL-18表達(dá)水平與骨關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期密切相關(guān)。IL-18能增加MMP-1、MMP-3和MMP-13的產(chǎn)生，降解Ⅱ型膠原和蛋白聚糖，破壞軟骨細(xì)胞外基質(zhì)［10-11］。因此，IL-18是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中重要的炎癥性因子。

3 Caspase-1與骨關(guān)節(jié)炎

Caspase-1主要有促炎性作用、促凋亡作用和介導(dǎo)細(xì)胞焦亡［12］。它能將IL-1β和IL-18的前體加工裂解成為成熟的活性形式，從而發(fā)揮二者的生物學(xué)功能，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

既往認(rèn)為Caspase-1主要與炎癥的發(fā)生有關(guān)，但隨著對(duì)Caspase-1研究的深入，發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞凋亡也有關(guān)［13］。Puri等［14］在Caspase-1基因缺失的沙門桿菌感染小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞凋亡加劇，而敲除Caspase-1基因的小鼠關(guān)節(jié)軟骨在骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)因素作用下更易退變，軟骨細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)破壞會(huì)加?。?5］，說明Caspase-1在正常關(guān)節(jié)軟骨中有一定的保護(hù)作用。骨關(guān)節(jié)炎的滑液中Caspase-1和IL-1β表達(dá)明顯升高，軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨破壞明顯加?。?6］。在急性胃損傷小鼠試驗(yàn)中，Caspase-1抑制劑ACYVAD-CMK減少了Caspase-1的合成，細(xì)胞凋亡水平明顯下降［17］。D＇Lima等［18］認(rèn)為Caspase-1過度表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而使用Caspase-1選擇性抑制劑則能明顯減輕細(xì)胞凋亡。從而證實(shí)Caspase-1在骨關(guān)節(jié)炎中有一定的促凋亡作用。綜上所述，Caspase-1可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，但是何時(shí)促凋亡或抑制凋亡的機(jī)制并不清楚。此外，Caspase-1還與骨骼肌的分化以及細(xì)胞的遷移有關(guān)［19］。與正常軟骨組織比較，骨關(guān)節(jié)炎軟骨中Caspase-1表達(dá)明顯增加，并且是產(chǎn)生活性IL-1β的關(guān)鍵酶［20］。因此，Caspase-1在維持正常軟骨基質(zhì)和軟骨細(xì)胞代謝平衡中起著重要作用［15］。

Caspase-1在體內(nèi)的另一功能是介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，這是一種依賴于Caspase-1的不同于凋亡的細(xì)胞程序性死亡，會(huì)釋放大量的炎癥介質(zhì)，如IL-1β、IL-18、TNF-α等［21］。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦損傷、帕金森病、癲癇等，均可發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)的Caspase-1，且可觀察到細(xì)胞焦亡，而對(duì)Caspase-1的抑制可以減緩疾病的進(jìn)展［22-24］。在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液中NLRP-3（核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白-3）、IL-1β和IL-18的表達(dá)較正常組明顯增加，且NLRP-3的表達(dá)跟臨床關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重度及關(guān)節(jié)破壞程度相關(guān)［25］。而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究中，Yang等［26］發(fā)現(xiàn)Caspase-1表達(dá)增加，并且可以一種不依賴NLRP-3的方式抑制IL-18在中性粒細(xì)胞的激活，促進(jìn)病情進(jìn)展。目前，細(xì)胞焦亡與骨關(guān)節(jié)炎的研究并不多，二者之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

4 Caspase-1抑制劑與骨關(guān)節(jié)炎

當(dāng)前，骨關(guān)節(jié)炎的治療不能有效地減緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。而IL-1β和IL-18在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著重要的作用，若能阻斷Caspase-1對(duì)前體IL-1β和前體IL-18的剪切，減少活性IL-1β和IL-18的生成，或可阻止軟骨細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞。

Caspase-1抑制劑的研究正在日益深入，并且時(shí)有新的抑制劑的報(bào)道。細(xì)胞因子反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白A（CrmA）是最早發(fā)現(xiàn)的Caspase天然抑制劑。因它的氨基酸序列中有LVAD結(jié)構(gòu)與ICE的特異性底物YVAD類似，使CrmA可以作為假底物與ICE特異性結(jié)合，并使ICE失活，從而抑制ICE對(duì)pro-IL-1β的剪切，減少活性IL-1β的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)ICE抑制劑能夠減輕兔骨關(guān)節(jié)炎軟骨病變程度［18，27］。殼聚糖能夠作為載體介導(dǎo)CrmA基因在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)，并發(fā)揮其功能，抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞MMP-1的表達(dá)［28］，并抑制軟骨細(xì)胞凋亡［29］。Ma等［30］利用透明質(zhì)酸-殼聚糖-CrmA微粒處理IL-1β誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制軟骨細(xì)胞的凋亡并呈劑量依耐性。Zhang等［31］在關(guān)節(jié)炎小鼠腹膜中注射Caspase-1抑制劑VX765，顯著抑制了IL-1β和IL-18的產(chǎn)生，減輕了滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞。IAPs（凋亡抑制分子）對(duì)Caspase-1的作用尚未明確，Labbé等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏cIAP1和cIAP2的條件下Caspase-1的激活會(huì)受到抑制。而Vince等［33］試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在cIAP1、cIAP2和XIAP低含量的環(huán)境下，Caspase-1的活化會(huì)增加。Lawlor等［34］發(fā)現(xiàn)在小鼠髓細(xì)胞IAP缺失時(shí)，Caspase-8激活，從而促進(jìn)NLRP-3途徑Caspase-1的激活和IL-1β的成熟。因此，IAPs對(duì)Caspase-1是促進(jìn)還是抑制尚待進(jìn)一步研究。

從虎骨草中提取的有效成分含槲皮素-5-葡萄糖苷也可以通過抑制Caspase-1的活性來發(fā)揮抗炎及抗凋亡作用［35］。由于Caspase-1的活性中心易受氧化作用的破壞，因此Kawarski等［36］利用此原理發(fā)現(xiàn)抗氧化物拉扎洛依（U83836E和U74389G）對(duì)Caspase-1具有可逆的抑制作用，并且呈時(shí)間依賴性。

NLRP-3在Caspase-1的活化中起著關(guān)鍵作用，若能抑制NLRP-3合成，則可進(jìn)一步減少Caspase-1的合成。Ding等［37］在研究佐劑性關(guān)節(jié)炎小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，仙茅苷A可以下調(diào)NLRP-3的表達(dá)，降低IL-1β、TNF-α和IL-6的濃度，從而達(dá)到減緩關(guān)節(jié)炎發(fā)展的效果。在巨噬細(xì)胞p58IPK基因過表達(dá)時(shí)NLRP-3被抑制，p58IPK基因可以通過下調(diào)蛋白激酶PKR的合成來抑制NLRP-3炎性小體的激活，從而減少Caspase-1和IL-1β等炎性因子的合成，延緩疾病的發(fā)展［39］。

Caspase抑制劑以往只在體外試驗(yàn)中相當(dāng)有效，在細(xì)胞水平卻不能有效通過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用，目前多種微粒載體的出現(xiàn)改善了這種窘境［28，30，39-40］，并且逐漸獲得令人滿意的效果。

5 結(jié)論

骨關(guān)節(jié)炎的具體發(fā)病機(jī)制至今仍未能完全闡釋清楚，而IL-1β和IL-18在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著非常重要的作用。雖然對(duì)Caspase-1抑制劑的研究日益發(fā)展，但是關(guān)于Caspase-1抑制劑如何在細(xì)胞水平有效發(fā)揮療效，有待進(jìn)一步的深入研究。細(xì)胞焦亡與骨關(guān)節(jié)炎均有大量炎癥介質(zhì)的釋放，且Caspase-1都發(fā)揮了重要作用，那么，細(xì)胞焦亡在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中是否發(fā)揮了重要的作用，目前沒有定論，此方面的研究有待深入發(fā)展。

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Research progress of Caspase-1 and osteoarthritis

GONG Ming1QIU Bo2
Department of Orthopedics，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

The pathogenesis of osteoarthritis is not yet completely clear.It is recognized that the death of chondrocyte and the damage of extracellular matrix are the main pathological changes at present.Interleukin（IL）-1β and IL-8 play a vital role in the pathological process of osteoarthritis，while IL-1β invertase（Caspase-1）can process the precursor of IL-1β and IL-18 into ripe active form，play the biological effects of them，so as to participate in the occurrence and progress of osteoarthritis.Thus，Caspase-1 plays an important role in the occurrence and progress of osteoarthritis，Caspase-1 inhibitor may offer a new strategy for the treatment of osteoarthritis.This paper reviews the related research progress of Caspase-1 with osteoarthritis.

Osteoarthritis；Caspase-1；Research progress

R684.3

A

1673-7210（2016）07（b）-0030-04

2016-05-04本文編輯：張瑜杰）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81071494）；湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2014CFB207）；湖北省衛(wèi)生計(jì)生科研項(xiàng)目（WJ2015MB024）。

邱波（1971.9-），男，博士學(xué)位，主任醫(yī)師；研究方向：骨關(guān)節(jié)外科。