袁潤 程帆 張孝斌

·綜述·

肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療的循證醫(yī)學進展

袁潤 程帆 張孝斌

膀胱癌是全球排名第九的最常見惡性腫瘤，2012年全球新診斷病例大約429 800例，死亡病例約165 100例[1]。 2015年美國大約有74 000例新診斷病例和16 000例死亡病例[2]。在我國，2015年膀胱癌新診斷病例為80 500例，約32 900 人死于該疾病[3]。在所有新診斷病例中大約30%為肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)， 約50%的MIBC最終發(fā)展為遠處轉(zhuǎn)移[4-5]。根治性膀胱切除術(shù)同時行雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃(pelvic lymph node dissection, PLND)以及尿流改道是MIBC的標準治療。近年來，隨著手術(shù)方法和圍手術(shù)期管理的不斷改進，手術(shù)療效已有所提高。但是，由于患者的年齡、伴隨疾病以及手術(shù)步驟的復雜性等因素的影響，根治性膀胱切除術(shù)會引起嚴重的并發(fā)癥。圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率約20%～65%，死亡率約1%～8%。另外，根治性膀胱切除和尿流改道對泌尿系統(tǒng)、胃腸道和性功能產(chǎn)生長期影響，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，尤其是較年輕患者。雖然原位新膀胱能夠?qū)ι钯|(zhì)量的影響減到最小，但它不能完全代替原來的膀胱。而且，大多數(shù)MIBC患者年齡較大，且伴隨多種疾病，不能作為根治性膀胱切除的理想人選。基于上述原因，各種保留膀胱的方法在不斷研究改進，并且其有效性也逐漸被認識到。另外，目前許多國家正面臨著人口老齡化的快速增加，老年人保留膀胱策略的需求在全世界范圍內(nèi)也日益增加。循證醫(yī)學是遵循科學證據(jù)的臨床醫(yī)學，提倡將臨床醫(yī)師個人的臨床實踐和經(jīng)驗與客觀的科學研究證據(jù)結(jié)合起來，將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預后評估服務(wù)于每位具體患者。本文從循證醫(yī)學角度就MIBC保留膀胱治療的研究進展做一綜述。

一、患者篩選

MIBC的標準治療為根治性膀胱切除術(shù)同時行雙側(cè)PLND，保留膀胱治療在特定患者中可以作為MIBC的選擇性治療，為達到有利的治療效果，保留膀胱治療的關(guān)鍵是要選擇合適的患者。保留膀胱治療的目的也是最大化提高患者的存活期。當前的方案主要是完全經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)結(jié)合放化療(chemoradiotherapy, CRT)治療(三聯(lián)療法)，研究顯示三聯(lián)療法與根治性膀胱切除術(shù)相比5年總體生存率相當[6-8]。三聯(lián)療法5年總體生存率約50%～67%，存活患者中大約75%保留著膀胱。在完全TURBT術(shù)后輔以含鉑類的CRT方案，75%～80%的MIBC患者可以獲得完全應(yīng)答( complete response, CR)[8]。

適合保留膀胱治療患者的臨床標準包括以下幾個方面：腫瘤大小(<2 cm, T2<5 cm)、分期(T2～T3)、完全TURBT、無輸尿管梗阻或腎盂積水、無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)、無原位癌(carcinoma in situ, CIS)、合適的膀胱容量和功能、具有良好的體力狀態(tài)和腎功能[8-10]。

目前，與MIBC保留膀胱治療的生存率以及膀胱保留率相關(guān)的一些因素仍在不斷研究中。多變量分析中，對總體生存率而言，完全TURBT是最強的預后因素之一[11]。腫瘤的分期影響著腫瘤的局部控制和生存率,T2期腫瘤的CR率為71%～88%，而T3～T4期腫瘤的CR率為57%～72%[12-13]。另外，腫瘤的大小是影響腫瘤復發(fā)率以及局部無復發(fā)率的重要預測因素，尤其當腫瘤直徑≤2 cm時。腎盂積水或輸尿管梗阻明顯影響CR率，并且增加了腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的風險。伴隨腎盂積水的腫瘤CR率為37%，而無腎盂積水的腫瘤CR率為68%。這些觀察研究表明腎盂積水為保留膀胱治療方案的一項排除標準[14-15]。在保留膀胱治療中，CIS是與局部腫瘤控制率降低有關(guān)的另一變量。誘導治療(完全TURBT加CRT)的CR率是預測腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的一個因素，非應(yīng)答腫瘤本質(zhì)上更具有浸潤性并且會較早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。誘導治療CR率為60%～80%，許多CRT研究顯示對誘導化療較好的應(yīng)答與有利的預后有關(guān)[4,11,16]。最近Hafeez等[17]的一項研究發(fā)現(xiàn)，T2～T4aN0M0膀胱癌采取TURBT術(shù)后輔以鉑類化療，CR者平均生存率為90個月，而低應(yīng)答者平均生存率為16個月(P<0.001)，多因素分析表明，CR能夠明顯提高無進展生存率、總生存率(over survival, OS)、疾病特異性生存率?？紤]到誘導CRT后CR者為保留膀胱治療的代表性對象，在選擇保留膀胱治療理想人選時，誘導CRT起到一個工具的作用，同時也是一項有效的治療方式。

二、保留膀胱治療的方法

1.膀胱部分切除術(shù)(partial cystectomy, PC)：保留膀胱的手術(shù)方式有兩種，即PC和TURBT。MIBC患者大約只有不到5%適合PC[18-19]。PC治療MIBC的適應(yīng)證為單發(fā)、位置合適、不伴發(fā)CIS的T2期腫瘤。而腫瘤的大小和位置為最主要的限制因素，腫瘤最好是位于遠離膀胱頸的膀胱頂或前壁[10]。PC能夠完全徹底切除腫瘤，保留適當?shù)陌螂缀托怨δ埽_地分期，并且能夠同時行PLND潛在地消除微轉(zhuǎn)移。早期的PC由于沒有選擇符合最優(yōu)標準的手術(shù)患者而顯示出很高的復發(fā)率，導致這一治療方法一直不被支持認可。然而，美國兩個較大的癌癥中心報道，通過嚴格標準選出來的MIBC患者，PC可以提高腫瘤局部控制率[18,20]。Holzbeierlein等[20]的一項研究，共58例患者，5年OS為69%,平均隨訪31個月后，74%的存活患者保留著完整膀胱，保留膀胱的患者分別有7例(12%)和4例(7%)出現(xiàn)NMIBC和MIBC復發(fā)。Kassouf等[18]的研究，共37例患者，5年OS和腫瘤特定生存率(cancer-specific survival, CSS)分別為67%和87%，平均隨訪55個月后，65%的存活患者保留完整的膀胱。隨訪期間，膀胱灌注復發(fā)率為24%(NMIBC)和11%(MIBC)。這兩項研究中，適合行PC的MIBC患者的選擇標準為：單發(fā)、無CIS、切除足夠的手術(shù)切緣(2 cm)、無需行輸尿管再植。而在MIBC患者中，僅僅只有3%～10%的患者符合這些標準[18-20]。國內(nèi)Zhang等[21]的一項大規(guī)模同期PC研究中，100例患者，PC術(shù)后病檢提示pT3～4或pN+，同時予MVAC化療及放療(45～50 Gy)，CSS和膀胱完整率分別為68%和63%，發(fā)現(xiàn)NMIBC和MIBC分別有46%和16%的患者復發(fā)。腫瘤結(jié)局同上述兩項美國研究結(jié)果相似。

2.TURBT：對于T2N0MX期、局部電切可以完全切除、不包括CIS的MIBC，TURBT單一治療是理想化的治療方法[22]。影像學檢查發(fā)現(xiàn)有腎盂積水或淋巴結(jié)腫大的患者不適合這一治療方案。成功的TURBT表現(xiàn)為電切腫瘤基底部和周邊組織活檢陰性，并且腫瘤較小、能夠完全電切、隨訪活檢陰性的患者膀胱保留率也較高，因此，適合TURBT的腫瘤患者入選條件如下：①腫瘤體積?。虎谀芡耆谐虎勰[瘤基底及周邊活檢陰性；④無上尿路并發(fā)癥(如腎盂積水)且影像學不支持腫瘤局部擴散(T3b或N+)[10]。然而，缺乏隨機對照試驗比較TURBT單一治療同其他治療(如根治性切除術(shù)或綜合治療)的差異，關(guān)于這一治療的文獻很少，且來自于臨床觀察性試驗研究，通常為比較性研究，非隨機，不可控，推薦等級B[23-24]。根據(jù)目前的研究，EAU和SEOM指南認為單獨TURBT在大多數(shù)患者中不是一種有效治療，推薦等級為B[4,25]。

3.綜合治療：TURBT結(jié)合CRT綜合治療方案比單一治療或其他方式的聯(lián)合治療，具有更有利的腫瘤結(jié)局[11,13,26]。近20年，RTOG機構(gòu)的幾項三聯(lián)療法前瞻性研究一直在進行，且研究發(fā)現(xiàn)，其5年OS為50%～60%，同接受根治性膀胱切除術(shù)治療的患者比較生存率類似，并且40%～45%的患者保留著膀胱[15,27]。因此認為，TURBT聯(lián)合CRT的三聯(lián)療法是保留膀胱治療的標準治療。但是，三聯(lián)療法保留膀胱治療的方案也存在一些局限性，如保留膀胱的腫瘤復發(fā)，尤其是MIBC復發(fā)；缺乏有效的區(qū)域淋巴結(jié)干預性治療；因高劑量盆腔照射而增加的挽救性膀胱切除術(shù)發(fā)病率和死亡率延誤了根治性膀胱切除術(shù)的時機[28]。

以CRT為基礎(chǔ)的PC這一保留膀胱治療方案能夠克服上述三聯(lián)療法所存在的固有局限性。在原發(fā)MIBC位置上的亞臨床殘存疾病和盆腔淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移可以通過PC同時行PLND而去除。另外，通過鞏固性膀胱切除術(shù)替換強化CRT，可以減少盆腔輻射劑量，并且降低因MIBC復發(fā)而行挽救性膀胱切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的風險[28]。迄今為止，只有小部分研究組報道了符合一定標準選擇的MIBC患者在誘導性全身化療或低劑量放療后將PC作為鞏固性治療的報道。單獨誘導性化療或單獨低劑量放療之后PC同PC術(shù)后CRT相比，具有相似的生存率和腫瘤復發(fā)率[19,29]。本質(zhì)上來講，所有cT2～4aN0M0膀胱腫瘤患者都適合該方案，除外那些由于腎功能損害而不適合含鉑類治療的患者。因此，在這一研究群體中選擇偏倚較小。只有要求保留膀胱和滿足PC選擇標準的患者才采取PC及PLND,除此之外，推薦行根治性膀胱切除術(shù)[28]。

適合PC治療的選擇標準包括：膀胱內(nèi)單病灶腫瘤(<25%的膀胱區(qū)域，除外膀胱頸和膀胱三角)；膀胱頸及膀胱三角未受牽連；無殘存腫瘤，或者在原發(fā)MIBC位置再次TURBT發(fā)現(xiàn)少量NMIBC復發(fā)[30]。在Koga 等[30]的研究中，183例MIBC患者接受了低劑量誘導CRT(low-dose chemoradiotherapy, LCRT)，其中65例(36%)滿足PC標準，并且46例(25%)接受了PC及PLND治療。183例患者的5年OS和CSS分別為64%和71%；接受PC 治療的46例患者的5年OS和CSS分別為95%和100%，在平均隨訪45個月內(nèi)，這部分患者沒有1例出現(xiàn)殘存腫瘤MIBC復發(fā)或盆腔淋巴結(jié)復發(fā)。相比而言，13例滿足PC標準而拒絕PC治療(非PC組)的患者在LCRT誘導后獲得CR，3例(23%)出現(xiàn)MIBC復發(fā)。膀胱內(nèi)MIBC 5年無復發(fā)生存率在PC組和非PC組分別為100%和83%，5年CSS分別為100%和79%，差異有統(tǒng)計學意義。這項研究提出兩個觀點，第一， LCRT誘導后行PC及PLND，多達40%的MIBC患者膀胱保留同時伴有有利的腫瘤結(jié)局；第二，PC可能減少了LCRT誘導后CR患者膀胱內(nèi)MIBC復發(fā)的風險，同其它的PC方案治療相比，LCRT誘導后PC方案也許有更有利的生存結(jié)局[28]。當然，大量的驗證研究和隨機對照試驗來驗證這一方案的可行性是必要的。

三、保留膀胱治療的生活質(zhì)量

TURBT聯(lián)合CRT治療這一保留膀胱治療方案已被普遍接受，但是，由急性輻射誘導的不良反應(yīng)比較常見，如短暫性膀胱炎和腸炎，通過采取對癥處理，癥狀多在CRT治療完成后2～3周內(nèi)消除[8]。Efstathiou 等[31]的RTOG前瞻性實驗研究CRT對腸道和膀胱毒性的長期影響，共157例接受聯(lián)合治療的患者，平均隨訪5.4年，僅有7%的患者出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ盆腔毒性(5.7%發(fā)生在泌尿生殖系統(tǒng)，1.9%發(fā)生在胃腸道)，這一研究顯示接受保留膀胱治療而保留膀胱的患者晚期盆腔毒性發(fā)生率較低,也沒有患者因為治療相關(guān)毒性要求膀胱切除。CRT另一個晚期并發(fā)癥為存在可能誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的風險。據(jù)報道，盆腔照射增加了繼發(fā)性白血病和直腸癌的風險，但是，在接受以CRT為基礎(chǔ)的保留膀胱治療的MIBC患者中尚未見報道，長期隨訪是必要的[32-33]。

在接受三聯(lián)療法保留膀胱治療后，大多數(shù)患者維持著良好的膀胱和性功能，具有較好的生活質(zhì)量。Zietman等[34]的尿動力學研究和生活質(zhì)量問卷發(fā)現(xiàn)，保留膀胱的患者中3/4維持著正常的膀胱容量和流動值，85%的患者沒有或只是輕微的膀胱癥狀，一半的男性患者具有正常的勃起功能，22%的患者膀胱順應(yīng)性降低，并且約1/5的患者出現(xiàn)輕到中度的腸道癥狀。對接受CRT誘導后PC治療的MIBC患者，膀胱容量在PC后瞬間減少到約100 ml，但是在6個月內(nèi)可恢復到超過300 ml[30]。保留膀胱治療的患者，誘導CRT后需要評估應(yīng)答情況，之后，每3～6個月進行膀胱鏡檢、尿細胞學檢查以及隨機活檢，連續(xù)2年。每3～6個月復查肝腎功能，行胸部、上尿路、腹部、盆腔影像學檢查，連續(xù)2年。隨訪期間，要監(jiān)測長期治療毒性和繼發(fā)腫瘤的潛在性[35]。

四、小結(jié)與展望

保留膀胱治療可以作為MIBC的選擇性替代治療，對于符合特定條件、不愿接受或者不適合根治性膀胱切除的MIBC患者，可考慮保留膀胱的綜合治療。保留膀胱治療方式不推薦TURBT單一治療，對符合保留膀胱治療條件的患者，TURBT結(jié)合CRT為其標準治療，具有同根治性膀胱切除相當?shù)哪[瘤控制率，若CRT后腫瘤復發(fā)，推薦挽救性膀胱切除術(shù)；對于符合PC治療的患者， CRT誘導后可行PC及PLND,但其有效性、實用性需大量隨機對照試驗驗證。保留膀胱治療患者的預后與腫瘤的大小、位置、分期、患者的體質(zhì)、完全TURBT、CRT后應(yīng)答率等有關(guān)。大多數(shù)存活患者維持著正常膀胱功能和性功能，具有較好的生活質(zhì)量，但需要密切隨訪監(jiān)督，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，若情況允許應(yīng)及時采取挽救性膀胱切除術(shù)。雖然MIBC保留膀胱的治療方案取得了較滿意的效果并獲得了普遍的接受，但是大多數(shù)研究隨訪有限，有關(guān)長期腫瘤安全和治療后晚期毒性的數(shù)據(jù)較少，到目前為止，保留膀胱治療的研究樣本量和隨訪都沒有達到已發(fā)表的根治性膀胱切除的相關(guān)研究。保留膀胱治療的關(guān)鍵，重點強調(diào)選擇合適的患者。該方法會延誤小部分低應(yīng)答者采取有效的治療，這部分患者預后較差。若能提前預測到這部分患者將會提高腫瘤結(jié)局，腫瘤分子遺傳學變化可以預測腫瘤的生物學行為，而目前，除乳腺癌之外，腫瘤基因表達分析在臨床許多腫瘤治療決策中還沒有常規(guī)使用。 為提高保留膀胱治療后的腫瘤結(jié)局，與MIBC誘導應(yīng)答、預后等相關(guān)的腫瘤分子標志物，是今后需要重點研究的方向。另外，關(guān)于保留膀胱治療的長期療效、安全性、預后結(jié)局等仍需要大量的、多中心協(xié)作的長期研究來評估，以便于獲得更廣泛可靠的循證證據(jù)，這對臨床實踐具有重大指導意義。

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(本文編輯：徐漢玲)

430060 武漢大學人民醫(yī)院泌尿外科

張孝斌,E-mail:zhangxiaobin1944@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.018

2016-07-04)