〔Xie M, et al. Cancer Res,2016,76(21):6340-6350〕

·國(guó)外醫(yī)學(xué)文摘·

RK-33通過抑制RNA解旋酶DDX3增加前列腺癌細(xì)胞放射敏感性

〔Xie M, et al. Cancer Res,2016,76(21):6340-6350〕

盡管在前列腺癌診斷和治療方面已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步，但其依然是歐美男性中發(fā)病率最高的癌癥，癌癥致死率高居第二。在我們?cè)缙谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)了一種在前列腺癌中高表達(dá)的RNA解旋酶基因——DDX3，并發(fā)現(xiàn)它的表達(dá)越高，癌細(xì)胞的侵襲越強(qiáng)。在侵襲性前列腺癌細(xì)胞系中，敲除DDX3可以明顯減少集落生成。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種可以特異性針對(duì)DDX3中ATP相關(guān)區(qū)域的小分子——RK-33，而且功能研究表明RK-33可以鎖定DDX3部分結(jié)構(gòu)并且干擾DDX3的功能。在我們之前的研究中也證實(shí)在培養(yǎng)的肺癌和其他高表達(dá)DDX3的癌細(xì)胞中添加RK-33能夠延緩或阻止癌細(xì)胞的增殖，癌細(xì)胞的克隆形成能力也受到損傷。除此之外，RK-33還是一種放射致敏劑，能夠增強(qiáng)放射治療的殺傷效果。我們?cè)谶@項(xiàng)新研究中首先檢測(cè)了前列腺癌患者的癌癥組織，在23個(gè)Gleason評(píng)分高于7分的癌組織樣本中，有8個(gè)樣本存在DDX3的高表達(dá)，這與之前研究結(jié)果相同。隨后我們?cè)谇傲邢侔┘?xì)胞系DU145、22Rv1和LNCaP中，發(fā)現(xiàn)RK-33可以降低細(xì)胞增殖能力，并且誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯，而DDX3低表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞系PC3在RK-33干預(yù)后幾乎沒有改變。更重要的是，我們?cè)诩?xì)胞實(shí)驗(yàn)和裸鼠注射癌細(xì)胞成瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將RK-33與放射治療相結(jié)合能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，相比于單獨(dú)進(jìn)行放射治療，聯(lián)合治療效果更好。另外，我們發(fā)現(xiàn)這種試驗(yàn)性藥物在小鼠體內(nèi)沒有表現(xiàn)出任何毒性作用，表明該藥物有望進(jìn)一步得到人類臨床試驗(yàn)檢測(cè)。綜上所述，DDX3可以作為一種高Gleason評(píng)分高侵襲的前列腺癌的標(biāo)志分子，而且針對(duì)DDX3的小分子——RK-33，可能對(duì)于高表達(dá)DDX3的多種癌癥的治療有重要意義，或作為放射治療的補(bǔ)充讓常規(guī)放射治療劑量更加有效，或可提高低劑量放射治療的殺傷能力。

(崔凱摘譯 陳忠校)