肺動脈高壓病因及治療研究進展*

段永建 綜述　　易群 審校

(1.犍為縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 犍為 614400;2.四川大學華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041)

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·綜述·

肺動脈高壓病因及治療研究進展*

段永建1綜述易群2審校

(1.犍為縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 犍為 614400;2.四川大學華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041)

肺動脈高壓(PAH)是以肺動脈系統(tǒng)循環(huán)阻力進行性增加為特征的一組疾病，其病理變化包括肺血管收縮與重構(gòu)、肺血管平滑肌和內(nèi)皮細胞的異常增殖、原位血栓形成等，最終導致右心功能衰竭而死亡。近年來隨著診療水平的提升，以及人們就診意愿的提高，肺動脈高壓被越來越多的診斷。但究其病因仍是臨床工作中的難點；其次因患者往往出現(xiàn)癥狀方來就診，當確診肺動脈高壓時已錯過最佳治療時機，治療效果欠佳。因此提高對肺動脈高壓的認識、有效的早期篩查、早期治療尤為重要。本文就肺動脈高壓病因及治療研究的進展進行綜述。

肺動脈高壓; 肺動脈高壓分類;肺動脈高壓治療;靶向藥物

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以肺動脈系統(tǒng)循環(huán)阻力進行性增加為特征的一組疾病，可出現(xiàn)右心負荷增大、右心功能不全、肺血流減少，進而引起一系列臨床表現(xiàn)。其病理變化包括肺血管收縮與重構(gòu)、肺血管平滑肌和內(nèi)皮細胞的異常增殖、原位血栓形成等，最終結(jié)局導致右心功能衰竭而死亡。肺動脈高壓病因復雜，起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，目前將肺動脈高壓分為(2013年尼斯第五次肺動脈高壓會議)：動脈性肺動脈高壓(包括特發(fā)性、遺傳性、藥物和/或毒素相關(guān)性、疾病相關(guān)性及新生兒持續(xù)性肺動脈高壓等)、左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓、肺部疾病和/或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolism pulmonary hypertension，CTEPH)以及多種未明機制所致肺動脈高壓。現(xiàn)行肺動脈高壓的診斷標準為：海平面靜息狀態(tài)下，右心導管測定肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg，或運動狀態(tài)下≥30 mmHg。其中，診斷動脈性肺動脈高壓，除了上述肺高壓的標準之外，尚需包括肺毛細血管楔壓(PCWP)≤15 mmHg。同時可根據(jù)WHO肺動脈高壓患者功能分級評價標準，綜合評估。右心導管檢查仍是肺動脈高壓診斷的金標準；而急性肺血管反應實驗的結(jié)果對于患者未來治療有一定指導作用。

1　肺動脈高壓病因研究進展：

1.1骨形成蛋白Ⅱ型受體(BMPR2)的發(fā)現(xiàn)1997年Nichols等在對家族性肺動脈高壓患者的家譜基因進行研究時發(fā)現(xiàn)第2染色體的短臂2q31．q32部分存在異常，猜想在這一區(qū)域可能存在肺動脈高壓的致病基因(PPH1基因)。2000年Deng等研究者在Nichols研究基礎(chǔ)的指引下，經(jīng)過進一步研究證實了PPH1屬于轉(zhuǎn)移生長因子B(transforming growth factor-beta，TGFβ)超家族的骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)Ⅱ型受體(BMPR2)基因[1-3]。歐美及日本在此后多項研究發(fā)現(xiàn)家族性肺動脈高壓以及特發(fā)性肺動脈高壓均存在BMPR2基因的異常，其比例占到20%～50%[4-5]。同時還發(fā)現(xiàn)，在先天性心臟病的肺動脈高壓和減肥藥長期使用所致肺動脈高壓的病例中也發(fā)現(xiàn)有部分患者同樣伴有BMPR2基因的異常[6-7]。由此分析除家族性和特發(fā)性PAH外，BMPR2基因可能也參與其余類型肺動脈高壓的發(fā)病過程。

1.2活化素受體樣激酶(ALK1)等遺傳基因在繼發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)病病因中有一類疾病稱之為遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditarhemorrhagic telangiectasia，HHT)。在針對該種疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，其致病基因?qū)儆赥GF-β活化素受體樣激酶(activin receptor 1ike kinase 1,ALK 1)基因和ENG(endoglin)基因。ALK1基因500個氨基酸組成與BMPR2的氨基酸組成相似。絕大多數(shù)HHT患者致病基因中檢出ALK1基因突變，在同時伴有PAH的患者中還發(fā)現(xiàn)該突變基因集中活躍在激酶活性領(lǐng)域[8-10]。

1.3過氧化物酶增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)是配體依賴的細胞核激素受體超家族成員之一，在脂肪細胞、單核細胞分化成熟及腫瘤細胞增殖、分化調(diào)控中起重要作用[11]?？茖W家們在肺動脈高壓患者與正常肺組織對比中發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓患者在基因水平或蛋白水平中PPAR的表達量都明顯降低[12]。由此說明重癥PAH 的內(nèi)皮細胞功能異常可能與具有細胞凋亡誘導功能的PPAR表達水平下降有關(guān)[13-14]。

1.4Rho激酶信號通路等的異常Rho激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，分子Rho激酶信號通路在細胞的收縮、增殖、遷移和基因表達等功能上起重要作用[15-17]。有學者使用Rho激酶抑制劑誘發(fā)PAH大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，在給大鼠投用Rho激酶抑制劑后大鼠的生存率有明顯的改善。研究表明Rho激酶的高表達或過度激活與包括肺動脈高壓在內(nèi)的許多心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，當前Rho激酶正成為肺動脈高壓治療的新靶點[19-20]。

2.肺動脈高壓靶向治療及進展

肺動脈高壓的治療主要包括傳統(tǒng)的吸氧、強心、利尿、抗凝、擴血管(對于急性肺血管反應實驗陰性的患者效果不佳)的綜合治療外，目前更多推薦針對疾病的個體差異行個體化治療，其中靶向藥物的應用特別是靶向藥物的聯(lián)合應用，為晚期肺動脈高壓患者改善生活質(zhì)量、延長生存期帶來了福音[21-22]。

2.1內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，是一種重要的調(diào)節(jié)血管功能的因子，具有直接的收縮血管、促進內(nèi)皮增殖，刺激平滑肌細胞增殖。肺動脈高壓患者的內(nèi)皮素-1在血漿和肺組織里的表達及聚集較正常人高。內(nèi)皮素受體拮抗劑根據(jù)上述受體的特性進行拮抗，從而改善PAH患者癥狀[23-24]。代表藥物有：①非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：a、波生坦(bosentan )最早證實可用于PAH的口服制劑，在肺動脈高壓的治療中應用廣泛，2001年被FDA批準為WHO功能Ⅲ ～Ⅳ級PAH患者的一線用藥。b、馬西替坦(macitentan)是一種新型的口服非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑；具有良好的脂溶性，增強了其組織穿透能力，具有擴張肺小動脈、逆轉(zhuǎn)血管重塑等作用[25,26]。②選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：主要針對ETA受體進行選擇性拮抗，常用藥物：西他生坦、安立生坦。

2.2前列環(huán)素類似物前列環(huán)素屬于花生四烯酸衍生的酯脂復合物家族，主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，通過與膜相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合導致血管平滑肌舒張，隨之激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)環(huán)腺苷磷酸生成增加[27-28]。代表藥物：依前列醇(epoprosteno) 是最早應用于臨床的前列環(huán)素靜脈制劑，也是唯一一個被證實可以提高WHO功能Ⅳ級PAH患者生存率的藥物。曲前列環(huán)素藥理作用與內(nèi)源性前列環(huán)素相似，半衰期較長，可以經(jīng)皮下、靜脈輸入或口服等多種途徑給藥[29]。伊洛前列環(huán)素(ventavis)是一種化學性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可采用吸入給藥，6～9吸/天，每次2.5 μg或者5 μg。貝前列素(beraprost)是首個具有口服活性的前列環(huán)素類似物，用藥30 min血藥濃度達高峰，適用于病情較輕的患者。

2.3一氧化氮途徑靶向藥物NO主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，具有很強的親脂性，可很快擴散入鄰近血管平滑肌，從而迅速松弛平滑肌[30-31]。使用時大多數(shù)采用吸入方式，吸入后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，可以選擇性擴張肺血管，降低肺動脈壓力和循環(huán)阻力[32-33]。但由于吸入治療操作復雜，價格昂貴，而且治療中斷會導致血流動力學惡化，在臨床使用中受到一定限制。

2.45-型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓時PDE-5基因表達活性增強[34]。西地那非(sildenafil)，為口服磷酸二酯酶抑制劑20 mg tid，為選擇性PDE-5抑制劑，通過抑制cGMP降解，使得細胞內(nèi)cGMP水平升高，引起血管平滑肌松弛達到擴張肺血管作用[35]。他達那非(tadalafil)每日一次口服，克服了西地那非半衰期短和患者依從性差等缺點，健康人口服后2h達血藥濃度，無食物藥效影響。

2.5鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱(riociguat)為一種口服有效的新型PAH治療藥物，其作用靶點為內(nèi)源性血管擴張劑NO(一氧化氮)的受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，通過增強對NO的敏感性或直接激活sGC，發(fā)揮擴張血管和抑制血管重構(gòu)的作用[36]。有研究發(fā)現(xiàn)該藥物對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)的治療具有很好的療效：降低了肺血管阻力、提高了運動耐力。該研究意味著對此類患者在無發(fā)耐受或者沒有條件進行肺動脈內(nèi)膜剝離術(shù)或者術(shù)后復發(fā)肺動脈高壓的患者提供了新的選擇[37]。

2.6其他新的靶向治療藥物

2.6.1酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)，作為一種酪氨酸激酶抑制劑，目前主要用于治療慢性粒細胞白血病。最新研究提示伊馬替尼還可抑制血小板趨化生長因子的表達，抑制肺血管平滑肌細胞的增殖[38]。然而，伊馬替尼的毒副作用，尤其是心臟毒性問題尚未解決。

2.6.25-羥色胺受體拮抗劑5-羥色胺與其受體結(jié)合后，可引起肺血管收縮和動脈平滑肌異常增殖，導致肺血管阻力增高，參與PAH的發(fā)生[34]。故干預5-羥色胺信號通路是PAH治療的另一個新型靶點。代表藥物：特麥角脲(terguride)。

2.7靶向藥物聯(lián)合治療在單獨使用靶向藥物6個月左右，機體對靶向藥物的敏感性下降，對于患者活動能力的進一步提升改善不足，患者可能再次出現(xiàn)活動后氣促等癥狀。部分文獻研究表明，在單獨使用靶向藥物無效后，選擇使用不同機制靶向藥物聯(lián)合，對于患者癥狀改善或6分鐘步行實驗測試結(jié)果的提升有明顯差異[40]。遺憾的是，靶向藥物聯(lián)合使用的相關(guān)研究樣本數(shù)量較少，且靶向藥物聯(lián)合使用的花費較高，尚需進一步深入探討。

3　小結(jié)和展望

肺動脈高壓是一類發(fā)病機制復雜、多方面因素參與的綜合征，因其起病隱匿，患者就診時多已處于肺動脈高壓心功能的Ⅲ～Ⅳ級，治療難度大，藥物敏感性低，心臟結(jié)構(gòu)不可逆程度高，預后極差，通常從確診到死亡絕大多數(shù)患者生存不足2年。在2015年肺動脈高壓指南中，已將靶向藥物的治療作為重點關(guān)注方向進行闡述，并且推薦在WHO心功能評估Ⅲ～Ⅳ級治療中采取靶向藥物的聯(lián)合應用。就目前肺動脈高壓的診斷及治療方面，進一步尋找長期有效的治療方案已成為肺動脈高壓治療領(lǐng)域急需解決的問題，就目前治療進展而言靶向藥物的使用乃至聯(lián)合應用在對于中晚期肺動脈高壓患者生存獲益方面有著很重要的作用，但其價格高昂卻是應用受到限制的常見因素。由此，我們更期待在目前所發(fā)現(xiàn)的基因以及相關(guān)受體領(lǐng)域中能研究探索出該疾病的根本形成原因，在疾病的早期發(fā)現(xiàn)并遏制其進一步發(fā)展，造福廣大患者。

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Etiology and treatment progress of pulmonary artery hypertension

DUAN Yongjian1reviewingYI Qun2checking

(1.DepartmentofRespiratoryDiseases,JianweiPeople’sHospital,Jianwei614400,Sichuan,China)

Pulmonary artery hypertension (PAH) manifests as an idiopathic form and as a complication of other circulatory conditions related to increase in pulmonary vascular resistance (pulmonary vasoconstriction and fibrosis, abnormal pulmonary vascular smooth muscle and endothelial proliferation), increase in pulmonary arterial blood flow, pulmonary artery thrombosis and/or elevated left heart filling pressures. PAH can gradually cause right heart failure, whole heart failure and death. Recently, World Health Organization has categorized PAH into five groups based on similarities in clinical features, pathophysiologic and histologic findings. This has improved the knowledge of physicians and care given to patients. However, investigation of the etiology is still difficult in some cases. PAH diagnosis is often delayed. Thus, this can increase the risk of morbidity and mortality. It is critical for treating physicians to have a thorough understanding of the differential diagnosis, workup and treatment that is required for PAH. We herein reviewed the Etiology and treatment progress of pulmonary artery hypertension.

Classification of pulmonary hypertension; Pulmonary hypertension; Classification of pulmonary hypertension; Pulmonary hypertension treatment; Targeted drugs

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B10)

R 543.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.08.037

2016-01-04； 編輯： 張翰林)