翁苓苓，王　璇，丁婕妤，張閩光

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

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綜述

天冬免疫調(diào)節(jié)的研究進展

翁苓苓，王璇，丁婕妤，張閩光

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

[關(guān)鍵詞]天冬；免疫調(diào)節(jié)；中藥

免疫力是調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，感染、惡性腫瘤、手術(shù)、藥物[1-3]等因素均能造成免疫抑制，其特征為中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的計數(shù)減少，其吞噬功能及細(xì)胞內(nèi)殺菌的能力下降，同時免疫T細(xì)胞的功能也減弱，從而使條件致病菌容易感染機體，成為患者死亡的常見原因。目前主要使用幾種天然或人工合成藥物加強免疫防御[4]，然而這些物質(zhì)有共同的局限性。大多數(shù)現(xiàn)有疫苗為腸胃外注射給藥，這往往會導(dǎo)致各種毒副反應(yīng)如局部反應(yīng)肉芽腫形成[5-6]，且治療的成本過于昂貴。而中草藥用植物作為有用的免疫增強劑的出現(xiàn)令人鼓舞。天冬已被證明其含有調(diào)節(jié)免疫的有效成分[7-8]，對于感染、手術(shù)、免疫抑制、惡性腫瘤、放化療的患者，天冬作為免疫調(diào)節(jié)劑有重要的意義。因而，本文依據(jù)近年來天冬在免疫系統(tǒng)的不同的實驗和臨床情況，對它的免疫調(diào)節(jié)作用的研究作出概述。

1天冬的簡介

天冬(天門冬科)是種植在世界各地溫帶地區(qū)的一種重要的經(jīng)濟蔬菜作物[9]。天冬含有多種人體必需的營養(yǎng)素，包括飲食纖維、低聚糖、氨基酸衍生物、維生素和礦物質(zhì)。除了它的高營養(yǎng)價值和獨特的口感，農(nóng)作物中含有生物活性化合物，如類黃酮、木脂素、甾體皂甙等。因此，在一些國家中很長一段時間它被用作消炎和抗真菌，抗應(yīng)激以及抗癌等[10-13]。最近幾十年來，對天冬的免疫作用進行了廣泛的研究。

2免疫化學(xué)活性物質(zhì)

許多中草藥制劑通過免疫活性物質(zhì)影響免疫刺激反應(yīng)，從而改善機體的免疫功能。天冬是具有免疫調(diào)節(jié)功能的潛力中草藥。目前認(rèn)為天冬的免疫活性物質(zhì)主要是呋甾和甾體皂甙[14-16]，尤其存在于不同的植物的甾體皂甙Ⅰ-Ⅳ。甾體皂苷免疫活性調(diào)節(jié)激活所需濃度小，已經(jīng)證明其可作為有效的免疫增強劑。除了甾體皂甙，天冬提取物中的異黃酮、多環(huán)生物堿、多酚、類黃酮、黃烷醇、單寧酸、抗壞血酸以及二氫菲衍生物等具有免疫活性[17-20]。最近幾十年來，從天冬分離的多糖成分，也是重要的免疫生物活性成分[21]。多糖具有免疫調(diào)節(jié)能力且高水溶性，能夠增加NK細(xì)胞計數(shù)并增強其活化作用。多糖毒性相對較低，不會引起顯著的不良反應(yīng)，具有多種藥理作用，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到極大的關(guān)注。

3免疫調(diào)節(jié)的主要機制

單核-巨噬細(xì)胞是天冬抗感染的非特異性免疫調(diào)節(jié)的重要效應(yīng)細(xì)胞。在機體感染后，天冬能顯著增加單核-巨噬細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，增強單核-巨噬細(xì)胞的吞噬能力，通過單核-巨噬細(xì)胞可以識別并吞噬病原體，殺傷、清除病毒和細(xì)菌等。天冬還能活化巨噬細(xì)胞，并分泌多種細(xì)胞因子，如集落刺激因子、白介素等。白細(xì)胞介素-1可以誘導(dǎo)肝臟合成急性反應(yīng)蛋白，天冬可通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子等介導(dǎo)和促進炎癥反應(yīng)，增強機體的免疫應(yīng)答[22]。另外，使用天冬可增加白細(xì)胞計數(shù)，急性感染時能夠及時控制感染。文獻報道天冬可擴增并活化NK細(xì)胞，清除機體中損傷、衰老的細(xì)胞，監(jiān)視腫瘤細(xì)胞，從而提高機體的免疫功能[23]。T細(xì)胞是特異性免疫調(diào)節(jié)的主要參與細(xì)胞，天冬處理組能夠顯著提高機體內(nèi)CD3+、CD4+/CD8+百分比，有活化T細(xì)胞的作用。同時服用天冬的動物體內(nèi)顯示Th1細(xì)胞(分泌IL-2、IFN-G)和Th2(分泌IL-4)分泌細(xì)胞因子顯著上調(diào)，表明天冬佐劑可調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的活性[24]。文獻報道天冬提取物也可通過影響TNF-α的分泌，吞噬水-醇提取物，和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)起免疫調(diào)節(jié)作用[25-28]。天冬免疫調(diào)節(jié)作用具體的機制目前還不夠深入，還有待于進一步研究。

4免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用

4.1天冬與感染早期Thatte等[29]觀察了動物盲腸手術(shù)后感染后的存活情況，發(fā)現(xiàn)對照組術(shù)后第5天大鼠死亡率達(dá)66%～100%，而服用天冬組的動物死亡率僅27.2%，甲硝唑和慶大霉素作為陽性對照組，死亡率為33%。死亡的大鼠解剖發(fā)現(xiàn)對照組的大鼠盲腸壞疽、腫脹、惡臭。而天冬預(yù)處理組大鼠解剖發(fā)現(xiàn)盲腸被腸系膜包裹、腹腔無惡臭的液體。認(rèn)為天冬的提取物能提高感染后的動物體內(nèi)的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)。腸道創(chuàng)傷手術(shù)感染、內(nèi)膿毒癥是死亡的主要原因。研究顯示天冬提取物具有保護大鼠免受腹腔感染所致敗血癥的優(yōu)點。另外，從天冬預(yù)處理的動物提取的血清，在體外研究同樣表現(xiàn)了抗感染的作用。研究發(fā)現(xiàn)天冬預(yù)處理顯著降低大腸桿菌誘發(fā)的腹膜炎的小鼠死亡率[30-31]。小鼠腹膜注射1×108IU的大腸桿菌16 h后所有對照組小鼠全部死亡，而天冬處理的組死亡率為25%。慶大霉素處理組小鼠死亡率為20%，天冬能明顯降低小鼠腹膜炎引起的死亡率。在小鼠腹膜注射大腸桿菌4 h后發(fā)現(xiàn)未處理組的動物菌血癥在3 h急劇達(dá)到高峰，而天冬及慶大霉素預(yù)處理組動物雖然起初菌血癥迅速上升，但分別在2.5 h、3 h下降，且高峰值均比對照組低。在大腸桿菌注射3.5 h后天冬處理組小鼠機體吞噬及殺菌能力明顯高于對照組。文獻還報道，天冬提取物煎劑灌胃后，動物機體內(nèi)白細(xì)胞增多(以中性粒細(xì)胞增多為主)且具有趨勢性，此外巨噬細(xì)胞的吞噬活性增強，降低了動物的感染率及死亡率；天冬與甲硝唑和慶大霉素綜合治療動物感染的死亡率(16.6%)比單純使用抗生素組(33%)顯著降低。天冬提取物能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，顯著減少術(shù)后腹膜粘連的嚴(yán)重性[31]?？傊?，天冬能夠增強機體的抗感染的能力，減少感染的并發(fā)癥。

4.2天冬與傳染病疫苗制劑對于傳染性疾病的防治至關(guān)重要，而免疫佐劑能夠增強免疫反應(yīng)，從而獲得較高的效價。對于佐劑的選擇，應(yīng)該達(dá)到效力高與毒性小的平衡點。中藥制劑一般給藥方式為口服，簡單有效，不良反應(yīng)少，成為免疫佐劑的較佳選擇。有研究顯示天冬的提取物糖苷能結(jié)合乙肝表面抗原[32]，可作為一種新穎有潛力的抗乙肝佐劑。其結(jié)果表明，天冬提取物以劑量依賴的方式增強Th1/Th2的應(yīng)答，提高抗乙肝的疫苗的效價，從而增強抗HBsAg的免疫應(yīng)答，無明顯的不良反應(yīng)，較安全可靠。另外，有學(xué)者評估了天冬的根提取物作為治療白喉、破傷風(fēng)、百日咳疫苗的免疫輔佐的療效，結(jié)果顯示給藥組較對照組動物體內(nèi)的抗體滴度顯著增加，更重要的是實驗動物組發(fā)病率和死亡率顯著降低[33]。最近幾年，Browder等[34]以不同劑量的天冬提取物與H3N2流感滅活疫苗共同肌肉注射免疫小鼠,以相應(yīng)劑量滅活疫苗的單獨免疫組、滅活疫苗與氫氧化鋁共同免疫組、生理鹽水免疫組作為對照組,間隔3周,免疫2次,取尾血收集血清,測定血凝抑制(HI)抗體效價。結(jié)果天冬提取物能顯著增強血清HI抗體效價,并且效果優(yōu)于氫氧化鋁佐劑。因此天冬提取物對流感滅活疫苗具有佐劑效果,并有望成為流感滅活疫苗的新型免疫佐劑。

4.3天冬與免疫抑制各種免疫性疾病、手術(shù)、化療等造成免疫的抑制，是機體感染死亡的重要原因。天冬的免疫調(diào)節(jié)抗感染作用，是通過免疫刺激而不是直接的抗菌的作用，這一點在機體免疫低下時天冬的調(diào)節(jié)作用更可說明。天冬可調(diào)節(jié)免疫抑制藥物造成的免疫抑制。有學(xué)者研究小鼠靜脈注射環(huán)磷酰胺(200 mg/kg)后第7天觀察小鼠，天冬預(yù)處理的小鼠死亡率為50%，明顯低于對照組(75%)。天冬能有效增加體內(nèi)被抑制的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目，且吞噬作用和殺菌能力明顯高于對照組[31]。有實驗報道[15]構(gòu)建了免疫正常和免疫低下的動物模型，注射綿羊紅細(xì)胞來產(chǎn)生免疫反應(yīng)。研究給予環(huán)孢素48 h后經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測實驗動物組血液中的CD3、CD19、IL-1、TNF-α、IL-4的百分?jǐn)?shù)降低，在應(yīng)激壓力下產(chǎn)生同樣結(jié)果。而同時聯(lián)合天冬提取物的實驗組以上血液檢測指標(biāo)百分?jǐn)?shù)提高。表明天冬提取物甾體皂甙酸對于環(huán)孢素免疫抑制和應(yīng)激作用導(dǎo)致的免疫抑制的小鼠，均增加了動物體內(nèi)CD3和CD19計數(shù)和Th1/Th2型細(xì)胞因子，它不僅可以作為免疫正常時的增強劑，也可以在免疫低下時的推動劑。手術(shù)是免疫抑制的誘導(dǎo)因素，Gautama等[33]將動物分為未手術(shù)組、手術(shù)組，每組再依據(jù)有無天冬處理分為未處理組和天冬處理組，研究發(fā)現(xiàn)未處理的未手術(shù)小鼠存活率為65%，未經(jīng)治療的手術(shù)小鼠存活僅42.1%；另一方面，天冬預(yù)處理組的小鼠死亡率明顯高于未處理組[35]。天冬預(yù)處理組的手術(shù)組死亡率為14%，未手術(shù)天冬治療的小鼠的死亡率為15.4%。天冬處理組的小鼠體內(nèi)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目明顯高于對照組。

4.4天冬與化學(xué)藥物的毒副作用化學(xué)藥物的毒副作用是大家共知的，目前化學(xué)治療劑具有免疫抑制作用、細(xì)胞毒性等多種不良反應(yīng)，在惡性腫瘤化療患者尤為明顯。因此植物免疫調(diào)節(jié)劑通常被用作支持或輔助治療，以緩解化療劑的細(xì)胞毒性，并恢復(fù)患者的免疫力，其中中藥天冬顯出了有效的免疫調(diào)節(jié)作用[36]。天冬提取物的免疫保護治療，可顯著增加白細(xì)胞計數(shù)、血細(xì)胞凝集、溶血抗體滴度，對惡性腫瘤化療支持治療很重要。研究[37]報道天冬還可作為免疫調(diào)節(jié)藥物，和順鉑聯(lián)合治療杜氏利什曼原蟲感染，顯示天冬聯(lián)合順鉑可增強免疫細(xì)胞的殺傷活性，加強機體的免疫應(yīng)答，減輕順鉑的毒副作用。此外代表肝腎功能的生化檢測指標(biāo)如血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿素等在聯(lián)合組較單獨使用順鉑藥物組顯著改善。表明了天冬聯(lián)合使用還可改善機體的肝腎功能。

4.5天冬與腫瘤天冬本身具有抗腫瘤的藥理作用，可抑制乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和生存[38-39]。早期研究主要認(rèn)為腫瘤通過誘導(dǎo)機體不應(yīng)答或弱應(yīng)答進而逃避機體免疫系統(tǒng)攻擊,誘導(dǎo)或增強機體免疫系統(tǒng)的殺傷機制在腫瘤治療中至關(guān)重要。天冬的免疫調(diào)節(jié)作用是其抗惡性腫瘤作用的另一機制。研究天冬提取物可抑制體外腫瘤細(xì)胞的增殖和體內(nèi)荷瘤鼠肝癌腫瘤的生長[40-41]，肝惡性腫瘤患者的肝功能極差，化放療治療同時也會降低機體的免疫力、加重肝腎功能損害，除了天冬本身具有抗腫瘤的作用外，天冬可提高機體的免疫力，改善血象、減輕骨髓抑制，減輕肝細(xì)胞損害，保護肝腎功能，一定程度上抑制延緩腫瘤生長[42]。

5展望

中草藥天冬在目前可用免疫佐劑中顯現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，表現(xiàn)為口服給予方便有效，具有耐藥性低，毒副作用小等顯著特點。此外，天冬還具有多種功效，可抗炎、抗腫瘤等。傳統(tǒng)草藥制劑大多選材于天然植物，主要缺點是其活性成分研究還不夠深入，中藥藥理作用的廣泛而復(fù)雜使得中藥作用機制的不確定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的空白。然而，中藥研究實驗技術(shù)的不斷進步以及中藥藥理機制理論探索的不斷深入將會使中藥以更快的速度廣泛應(yīng)用到醫(yī)學(xué)實踐的各個方面。

就目前的科學(xué)研究而言，天冬的提取物顯現(xiàn)出了免疫增強的作用、口服的便捷及較輕的毒副作用的優(yōu)勢，能夠改善腫瘤、手術(shù)等造成的免疫抑制，比如用于免疫缺陷綜合征或腫瘤免疫調(diào)節(jié)等，提示了在臨床應(yīng)用的可能，隨著天冬的藥理作用機制的深入研究進展，其臨床應(yīng)用的前景更加廣闊。

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[收稿日期]2015-10-31

[中圖分類號]R282.740.5

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)07-0789-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.037

[基金項目]上海市自然基金項目(15ZR1438900)；上海市衛(wèi)生局項目(20134167)；上海市博士點基金項目(b201404)

[通信作者]張閩光，E-mail:mgzhang15@163.com