曾偉，付文廣綜述，雷正明審校

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

NF-κB 信號(hào)通路調(diào)節(jié)肝再生研究進(jìn)展

曾偉，付文廣△綜述，雷正明審校

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝再生；NF-κB；肝/損傷；信號(hào)傳導(dǎo)；綜述

肝臟是動(dòng)物的重要器官，肝細(xì)胞是肝的主要功能細(xì)胞，同時(shí)管理增殖恢復(fù)質(zhì)量和提供所有必需肝臟功能維持身體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，約占肝臟細(xì)胞總數(shù)的65%，承擔(dān)著解毒、代謝、膽汁合成、生物轉(zhuǎn)化等功能[1]。正常情況下，成年動(dòng)物肝臟的絕大多數(shù)肝細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，但當(dāng)肝臟損傷或部分肝切除（PH）后，殘余肝臟的肝細(xì)胞會(huì)迅速激活進(jìn)入細(xì)胞周期循環(huán)補(bǔ)償丟失的肝組織[2]，此過(guò)程稱為肝再生。在肝再生過(guò)程中，肝細(xì)胞受到包括核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路在內(nèi)的多個(gè)信號(hào)通路調(diào)控[3]。目前，關(guān)于NF-κB信號(hào)通路在肝再生中的作用已有一定研究進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1　NF-κB結(jié)構(gòu)與功能

NF-κB是由Sen和Baltimore于1986年首先在B淋巴細(xì)胞核中檢測(cè)到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子序列特異性結(jié)合，并激活κ輕鏈基因的轉(zhuǎn)錄因子。在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中，NF-κB是由NF-κB/Rel家族中的多肽鏈亞單位組成的一組有多種結(jié)合形式的同源或異源二聚體。目前，已經(jīng)確定的Rel蛋白家族有5種多肽鏈亞單位：NF-κB1（p50及其前體p105）、NF-κB2（p52及其前體p100）、原癌基因c-Rel、RelA（p65）和RelB，各亞單位的氨基端均有高度保守的由300個(gè)氨基酸組成的Rel同源區(qū)（Rel homology domain，RHD）[4]。根據(jù)其C末端序列的不同，在脊椎動(dòng)物中又可分為兩大類：一類包括RelA（p65）、RelB和c-Rel，它們的C末端都包含有1個(gè)或以上的跨域激活結(jié)構(gòu)域，內(nèi)含豐富的Ser、酸性及疏水性氨基酸；另一類包括NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52），它們不含跨域激活結(jié)構(gòu)域，由共同翻譯或更大的前體蛋白（p105和p100）裂解而成，這些前體蛋白的C末端區(qū)域包含有多拷貝的錨蛋白重復(fù)序列，p50和p52與本家族其他成員結(jié)合成二聚體化存留于細(xì)胞質(zhì)，具有誘導(dǎo)結(jié)合的二聚體化區(qū)和核定位信號(hào)作用。在生理情況下最常見(jiàn)NF-κB的功能形式是指p50/p65異源二聚體[5]。

2　NF-κB 對(duì)肝再生的影響

肝臟具有強(qiáng)大的再生功能儲(chǔ)備，當(dāng)肝臟損傷或部分切除后，可以迅速進(jìn)入再生過(guò)程。有研究表明，NF-κB通路是參與促進(jìn)大鼠肝損傷后肝再生過(guò)程中肝細(xì)胞增殖的眾多信號(hào)通路之一[6]。NF-κB的激活主要是通過(guò)經(jīng)典信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路形成。Bassères等[7]研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、生長(zhǎng)因子（GF）和趨化因子（CH）可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)肝臟損傷后的再生過(guò)程。TNF-α通過(guò)TNF-α→TNF相關(guān)受體1（TNFR1）→TNF相關(guān)受體因子死亡區(qū)域蛋白（TRADD）→TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）→NF-κB激酶抑制劑（IKK）→NF-κB抑制劑（IKB）→NF-κB信號(hào)通路[8]；GF通過(guò)GF→酪氨酸激酶（RTK）→癌基因（Ras）→胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）→蛋白激酶B（Akt）→NF-κB[9]；CH通過(guò)CH→CH受體（CR）→Gαi→胞內(nèi)PI3K→Akt→NF-κB[10]。Fitzgerald等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號(hào)通路在PH術(shù)后0.5～2.0 h內(nèi)，可迅速而短暫地激活。越來(lái)越多的研究表明，NF-κB不僅是肝臟再生過(guò)程中的一個(gè)重要信號(hào)通路，在發(fā)育成年動(dòng)物的肝臟中，也是重要信號(hào)通路，缺少RelA/ p65、IKKβ或NF-κB必須調(diào)制器（NEMO，也叫作IKKγ）的老鼠，在妊娠中期死于大量肝細(xì)胞凋亡[12]。IKK由3個(gè)復(fù)雜子單元組成，分別為IKK1、IKK2和NEMO/IKKγ），它們組成NF-κB通路的經(jīng)典激活途徑（也稱NEMO信號(hào)通路），非經(jīng)典通路又叫作非NEMO激活途徑。這些途徑緊密控制NF-κB二聚體結(jié)構(gòu)水平和動(dòng)態(tài)的轉(zhuǎn)錄活性及對(duì)刺激的應(yīng)答，因此，通過(guò)共同激活激酶或相互作用的其他轉(zhuǎn)錄因子激活控制廣泛的基因表達(dá)過(guò)程[13]。激活的信號(hào)通路途徑通過(guò)控制IκB抑制劑蛋白質(zhì)的降解、修飾NF-κB前體蛋白和NF-κB單體的蛋白質(zhì)表達(dá)，完成對(duì)NF-κB活動(dòng)機(jī)制的調(diào)控[14]。

IKK激酶被磷酸化的絲氨酸T-loop、絲裂酶原活化蛋白激酶（MAPK）超級(jí)家族激活，包括以下3個(gè)機(jī)制：（1）NEMO多聚IKK子單元通過(guò)轉(zhuǎn)移-自體磷酸化激活[15]；（2）使他們?cè)诮咏嫌渭っ窽AK1[16]等，也可能導(dǎo)致相互激活，形成正反饋和與劑量相關(guān)的反應(yīng)特征；（3）NEMO自身也泛素化底物，特別是LUBAC酶產(chǎn)生的線性泛素鏈[17]，有利于瞬態(tài)小體的形成。NEMO參與的IKK磷酸化激活的動(dòng)態(tài)調(diào)控，是由各種炎性細(xì)胞因子（如TNF、IL-1等）、各種病原學(xué)相關(guān)分子模型（PAMPS）和各種抗原/免疫刺激等機(jī)制中的一個(gè)或一個(gè)子集構(gòu)成[18]。一旦被激活，這種與特殊的絲氨酸N端IκB結(jié)合的復(fù)合物，將會(huì)導(dǎo)致泛素化和蛋白質(zhì)的降解[19]。阻止劑降解釋放的NF-κB二聚體與他們相關(guān)，二聚體與NF-κB DNA結(jié)合并迅速聚集于細(xì)胞核，IκB釋放NF-κB子單元受到各種各樣的轉(zhuǎn)譯后的修改微調(diào)的基因表達(dá)控制[20]。

非經(jīng)典途徑是依靠NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）和IKK1的途徑，主要信號(hào)途徑是激活TNF受體（CD40、RANK、TNFR2等），一些也激活經(jīng)典途徑NF-κB通路[21]。在非經(jīng)典途徑中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要穩(wěn)定的NIK和積累的激酶，在沒(méi)有信號(hào)刺激的情況下，迅速由TRAF-cIAP復(fù)合物引起退化[22]。這種依靠泛素化退化途徑確保了維持在基本水平的NIK時(shí)發(fā)生。非經(jīng)典途徑中的扳機(jī)點(diǎn)為TRAF2被cIAP1-cIAP2激活將會(huì)導(dǎo)致TRAF3的蛋白酶體降解，影響了cIAP-TRAF復(fù)合物，從而減少NIK退化并導(dǎo)致NIK的蓄積[23]。NIK的激活，依賴IKK1，但不依賴IKK2，NIK一旦被激活，在非經(jīng)典途徑中，扮演一個(gè)雙重角色。NF-κB形成二聚體的轉(zhuǎn)錄因子由5個(gè)單體組成，可能有15種二聚體，其中12種被認(rèn)為與NF-κBDNA結(jié)合的元素，還有3種（RelB：RelB、RelB：RelA、RelB：cRel）則被認(rèn)為是不能與DNA結(jié)合的低親和力二聚體[24]。12種與DNA結(jié)合的二聚體中，有9種至少含有一種激活蛋白R(shí)elA、cRel或RelB（RealA最常見(jiàn)，RealB最少見(jiàn)），它們通常作為激活物。剩下的3種（分別為含量豐富的p50：p50同質(zhì)二聚體，較少的p52：p52同質(zhì)二聚體和p50：p52異質(zhì)二聚體），它們的功能可能為連接共同激活劑Bcl3和IκBζ的激活劑。

綜上所述，NF-κB在肝再生中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，通過(guò)經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑參與肝臟再生過(guò)程調(diào)控，通過(guò)對(duì)NF-κB的調(diào)控機(jī)制進(jìn)一步研究，在不久的將來(lái)有望獲得調(diào)控肝再生的靶向治療藥物，將對(duì)部分肝臟切除甚至肝移植患者的預(yù)后，產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.018

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（2016-05-24）