沈燁綜述，曹雪梅審校

（蘇州市相城區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇221051）

子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后藥物治療現(xiàn)狀及進展

沈燁綜述，曹雪梅審校

（蘇州市相城區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇221051）

子宮內(nèi)膜異位癥/外科學；藥物療法；中藥療法；綜述

子宮內(nèi)膜異位癥是指有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）異位到子宮腔以外部位生長，出現(xiàn)反復(fù)周期性出血，可形成結(jié)節(jié)和包塊，引起疼痛和不育等。近年來，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢，可達10%～15%，且有年輕化趨勢。子宮內(nèi)膜異位癥癥狀與體征及疾病的嚴重性不成比例，具有激素依賴性，易于復(fù)發(fā)。其發(fā)病機制不清，病變廣泛，形態(tài)多樣，具有浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的惡性生物學行為，可形成廣泛而嚴重的粘連，成為難治之癥[1]。

子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的常見部位有卵巢、子宮漿膜、輸卵管、子宮骶骨韌帶、子宮直腸凹、直腸、膀胱等處，少見的部位包括消化系統(tǒng)﹑泌尿系統(tǒng)﹑呼吸系統(tǒng)、瘢痕子宮內(nèi)膜異位癥（腹壁切口及會陰切口），以及其他遠處子宮內(nèi)膜異位癥等。因此，子宮內(nèi)膜異位癥治療要根據(jù)患者的病變程度、癥狀輕重、年齡和生育要求，采用個體化治療。腹腔鏡手術(shù)是診治子宮內(nèi)膜異位癥的“金標準”，但是腹腔鏡手術(shù)有其局限性[2]：該手術(shù)只能去除肉眼能辨認的病灶，而處于腹膜后、鏡下才可見的微小病灶、非典型的病損及侵襲組織較深的病變，術(shù)中不易清除；在卵巢巧克力囊腫分離過程中常易破裂，可發(fā)生新的種植；術(shù)后如不加用藥物，保守性手術(shù)后3年復(fù)發(fā)率較高。因此，保守手術(shù)聯(lián)合藥物治療成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選方法。

藥物治療原則為：應(yīng)用于基本確診的病例，不主張長期“試驗性治療”；各種方案療效基本相同，但不良反應(yīng)不同，所以選擇藥物要考慮藥物的不良反應(yīng)、患者的意愿及經(jīng)濟能力。近年來，術(shù)后常用的西藥主要有高效孕激素、口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑、雄激素衍生物、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；新型藥物有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)藥、孕激素拮抗藥、芳香化酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等；另外，中醫(yī)藥對改善患者臨床癥狀、防止復(fù)發(fā)、降低某些藥物不良反應(yīng)、促進妊娠方面具有較好療效，且其具有價格相對低廉，無明顯毒性反應(yīng)，適于長期服用等獨特的優(yōu)勢。

1　常用藥物

1.1高效孕激素可通過抑制垂體促性腺激素的分泌，造成低雌激素狀態(tài)；可與孕酮和雄激素受體結(jié)合，直接對異位病灶起抗雌激素樣作用。另外，孕酮在體內(nèi)外的抗炎作用能減輕子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥狀態(tài)[3]。孕激素可分為人工合成孕激素和天然孕激素。

1.1.1醋酸甲羥孕酮用法：每天20 mg，口服，連服6個月。主要優(yōu)點是療效確切，價格低廉，在子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療中有一定的價值[4]。該藥不良反應(yīng)小，主要為陰道不規(guī)則流血，體質(zhì)量增加等。

1.1.2地屈孕酮用法：于月經(jīng)來潮的第5天開始口服，每次10 mg，每天2～3次。地屈孕酮具有單純的孕激素活性，無雄激素、雌激素和鹽皮質(zhì)激素活性，對脂代謝等無不利影響[5]。能夠使異位內(nèi)膜萎縮，但不抑制正常內(nèi)膜，且不抑制排卵，因此，可作為有生育要求的輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者的選擇。

1.2復(fù)方口服短效避孕藥（OCs）用法：（1）連續(xù)用藥，每天口服1片，連用6～9個月；（2）周期性用藥，月經(jīng)第5天開始口服，每天1片，共21 d，連續(xù)6個周期；（3）聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）使用，使用GnRh-a 3次后，于注射第4支時反向添加口服避孕藥共3個周期，或者待GnRh-a注射6個療程后，口服避孕藥再單獨使用6個周期。

復(fù)方口服短效避孕藥抑制垂體促性腺激素，進而抑制卵泡發(fā)育和排卵而發(fā)揮避孕作用。使用OCs不會出現(xiàn)低雌激素相關(guān)不良反應(yīng)，停藥后即恢復(fù)排卵。此外，對于應(yīng)用GnRh-a治療子宮內(nèi)膜異位癥所引起的低雌激素癥狀，也可以使用OCs進行反向添加治療[6]。

1.3GnRh-a用法：皮下或肌內(nèi)注射，每月1次，共用3～6個月，應(yīng)用3個月以上反向添加治療，根據(jù)癥狀的嚴重程度，也可從用藥第2個月開始進行反向添加治療。反向添加方案有：（1）雌孕激素聯(lián)合方案，結(jié)合雌激素0.300～0.625 mg/d+醋酸甲羥孕酮2～4 mg/d；（2）替勃龍：1.25 mg/d。

GnRh-a能促進垂體細胞釋放卵泡刺激素和黃體生成素，其活性較天然的GnRh高數(shù)十倍乃至百倍[7]。若長期應(yīng)用GnRh-a，垂體GnRh受體被耗盡，將對垂體產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，3～6周內(nèi)導(dǎo)致卵巢分泌的激素顯著下降，出現(xiàn)暫時性絕經(jīng)[8]。GnRh-a是目前公認的治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的藥物[9]，常用的有戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林等。

GnRh-a的不良反應(yīng)為低雌激素血癥引起的潮熱出汗、陰道干澀、性欲減退和骨質(zhì)丟失，長期使用可致骨質(zhì)疏松。各種正常組織對雌激素的敏感性不同，雌激素治療窗口在30 pg/mL左右，既可以抑制內(nèi)膜異位癥的生長，又可預(yù)防骨丟失，故可適當添加雌激素維持閾值水平，減少不良反應(yīng)[10]。反向添加療法對減輕GnRh-a不良反應(yīng)已經(jīng)得到公認，但理想的反向添加療法尚未取得一致認同[11]。有學者提出退縮方案，先以全量的GnRh-a使垂體完全脫敏，再改半量或小劑量維持治療，使雌激素維持在“閾值窗”內(nèi)[12]，而我國學者研究發(fā)現(xiàn)首次使用半劑量曲普瑞林即能使垂體完全脫敏，且圍絕經(jīng)期癥狀相對減輕[13]。還有學者提出延長GnRh-a用藥間隔，其認為療效無明顯差異，而治療費用減少。

1.4雄激素衍生物

1.4.1達那唑用法：常用劑量為400～600 mg/d，分2～3次口服，于月經(jīng)第1天開始，連續(xù)使用6個月。達那唑通過抑制垂體促性腺激素來抑制卵泡發(fā)育，使血漿雌激素水平降低。達那唑能與雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致患者內(nèi)膜萎縮，出現(xiàn)閉經(jīng)，因而又稱為假絕經(jīng)療法。其不良反應(yīng)有痤瘡，乳房變小，毛發(fā)增多，聲調(diào)低沉及體質(zhì)量增加等，少數(shù)可致肝臟損害[14]。有學者認為，運用達那唑遞減療法（300 mg/d，逐漸減至1 mg/d的維持劑量）作為GnRh-a治療后的維持治療1年，能有效緩解盆腔疼痛[15]。陰道局部使用達那唑（200 mg/d）也能緩解子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的疼痛，而且能顯著降低不良反應(yīng)[16]。

1.4.2孕三烯酮用法：從月經(jīng)周期的第1～5天內(nèi)開始服用，每次2.5 mg，每周2次，連服6個月。孕三烯酮又稱內(nèi)美通[17]，具有抗孕激素活性和抗雌激素活性；類雄激素作用；減少性激素結(jié)合球蛋白的合成并與之結(jié)合，使游離雄激素水平上升，對內(nèi)膜產(chǎn)生抑制作用；抑制巨噬細胞的增殖和生物活性作用，抑制異位內(nèi)膜增生。此外，孕三烯酮可直接作用于子宮內(nèi)膜，使子宮內(nèi)膜萎縮，患者停藥后可恢復(fù)排卵，促進患者受孕[18]。孕三烯酮的不良反應(yīng)為頭痛、多汗、多毛、體質(zhì)量增加和不規(guī)則出血，停藥后可自行恢復(fù)。不良反應(yīng)較達那唑輕。

創(chuàng)新人才應(yīng)該擁有寬廣深厚的文化基礎(chǔ)知識，能通專結(jié)合，具有強烈的社會責任感以及獨立的人格。通過經(jīng)典閱讀來促進創(chuàng)新人才培養(yǎng)，溫故而知新，經(jīng)典常讀也會常新，在理論與實際、歷史與現(xiàn)實之間，搭建一座智慧溝通橋梁。美國的約瑟夫·斯科特·李曾經(jīng)說過：世界經(jīng)典如《對話錄》、《論語》，“它教導(dǎo)學生處處思考和感受人類關(guān)心的那些具有深刻意涵和基礎(chǔ)性事物，跨越眾多的學科、文明和時代——不是簡單地重現(xiàn)過去，而且也想象未來”。

1.5左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）用法：對于育齡婦女，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)必須在月經(jīng)開始7d以內(nèi)放入宮腔；子宮內(nèi)膜異位癥患者排除妊娠保守手術(shù)后即可放置。

曼月樂是一種含孕激素T型宮內(nèi)節(jié)育器，其發(fā)揮效能的核心機制為高效孕激素的局部作用[19]，可直接抑制子宮內(nèi)膜，減少月經(jīng)量甚至閉經(jīng)；能減少內(nèi)源性前列腺素I2和血栓素A2的產(chǎn)生，并能夠調(diào)節(jié)內(nèi)膜雌孕激素受體的表達，從而使痛經(jīng)明顯緩解[20]。曼月樂不增加心血管風險，且降低血脂[21]，不引起低雌激素癥狀，可長期運用，特別適用于合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜異位癥患者。其不良反應(yīng)主要為陰道不規(guī)則淋漓出血、經(jīng)期延長、月經(jīng)過少或閉經(jīng)。

2　其他藥物

2.1選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬的用法：（1）周期療法，每次10mg，口服，每天2次，月經(jīng)第5天起用，共20 d，連續(xù)6個月。（2）持續(xù)療法，每次10 mg，口服，每天2次，持續(xù)6個月。他莫昔芬又名三苯氧胺，其與雌激素受體結(jié)合，抑制雌激素作用。其又有雌激素樣作用，長期使用可引起子宮內(nèi)膜增生。他莫昔芬對雌激素的抑制作用有選擇性，對乳腺、卵巢有抗雌激素作用，對子宮內(nèi)膜、骨代謝、血脂代謝有雌激素樣作用，故被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥[22]。他莫昔芬的類雌激素樣作用易造成子宮內(nèi)膜過度增生，故其應(yīng)用受到限制。

2.2選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)藥有3種類型，對孕激素受體起雙向調(diào)節(jié)作用。目前，僅有Ⅱ型應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥的研究，其作用因使用劑量、孕激素的含量及作用部位不同而有所不同[23]。

2.3孕激素拮抗劑米非司酮的用法：12.5～100.0 mg/d，口服3～6個月。米非司酮的作用機制主要是抗孕激素作用，不良反應(yīng)輕，療效好。不良反應(yīng)主要為抗糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)，尤其當用量達到200 mg/d時，有可能發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能低下。其他不良反應(yīng)有惡心嘔吐、頭暈疲倦等。由于其抗孕激素，可能致子宮內(nèi)膜癌，不宜久用。

2.4芳香化酶抑制劑芳香化酶P450是雌激素生物合成的關(guān)鍵酶，催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。在異位內(nèi)膜中可檢測到該酶的表達。目前，研究的第三代選擇性芳香化酶抑制劑有阿納托唑、來曲唑和依西美坦等，該類藥物能改善慢性盆腔痛和性交痛，縮小異位病灶[24]。但是，該類藥物能永久性抑制芳香化酶活性，限制了其在育齡婦女中的使用。

2.5免疫調(diào)節(jié)劑

2.5.1血管發(fā)生抑制劑血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是異位內(nèi)膜血管形成的主要刺激因子[25]，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生中血管生成起重要作用。因此，抗血管生成及血管破壞治療引起了人們的重視[26]。目前，該類藥物尚局限于動物實驗。

2.5.2腫瘤壞死因子-α抑制劑腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)細胞凋亡和增殖，其異常高表達在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展過程中起重要作用[27]。目前該類藥物有待于證實有效。

2.5.3基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑家族是細胞外基質(zhì)降解過程中的重要酶類。近來研究表明，金屬蛋白酶與子宮內(nèi)膜異位癥密切相關(guān)，故抑制金屬蛋白酶活性是子宮內(nèi)膜異位癥治療的新靶點[28]。

3　中醫(yī)藥治療

祖國醫(yī)學中“子宮內(nèi)膜異位癥”屬“痛經(jīng)”、“癥瘕”、“無子”及“月經(jīng)不調(diào)”等范疇。中醫(yī)學認為，子宮內(nèi)膜異位癥是指異位的內(nèi)膜有周期性的出血，蓄積于局部，并引起其周圍組織纖維化，此為“離經(jīng)之血”，稱蓄血或瘀血。其病機為“瘀血阻滯胞宮、沖任”，其病位在下焦、胞宮、胞絡(luò)，而瘀血的形成又與臟腑功能失常、氣血失調(diào)及感受外邪有關(guān)。治療上急則治其表，緩則治其本。經(jīng)期活血行氣，化瘀定痛；經(jīng)后活血化瘀、消癥，兼顧扶正。

3.1按照證型辨證施治

3.1.1氣滯血瘀素性抑郁，或圭怒傷肝，木失條達，氣機不暢，血行遲滯，瘀血內(nèi)阻胞宮、沖任，發(fā)為子宮內(nèi)膜異位癥。治法：理氣活血，逐瘀止痛。常用方劑：膈下逐瘀湯。

3.1.2寒凝血瘀經(jīng)期、產(chǎn)后胞脈空虛，攝生不慎或感受寒邪或冒雨涉水或久居陰冷濕地或為生冷所傷，寒凝血瘀，阻滯胞宮、沖任為病。治法：溫經(jīng)散寒，活血祛瘀止痛。常用方劑：少腹逐瘀湯。

3.1.3氣虛血瘀素體脾虛或因飲食勞倦、憂愁思慮所傷，或大病久病耗氣失血，氣虛運化無力，血行遲滯致瘀，瘀阻胞宮、沖任；或脾虛失運，水濕內(nèi)生，濕聚成痰，痰濕與瘀血相結(jié)，蘊積胞宮、沖任，發(fā)而為病。治法：益氣活血，祛瘀止痛。常用方劑：舉元煎合失笑散加三七。

3.1.4瘀熱互結(jié)陽盛之軀，或肝郁化熱，或外感熱邪，或因過食辛辣椒姜或過服溫熱藥物而生熱，熱灼營血，質(zhì)稠致瘀，瘀阻胞宮、沖任，發(fā)而為病。治法：清熱涼血，活血化瘀。常用方劑：小柴胡湯和桃核承氣湯加丹皮、紅藤、敗醬草。

3.1.5腎虛血瘀稟賦不足或因房勞多產(chǎn)或為人工流產(chǎn)手術(shù)所傷，腎氣虧損，陽氣不足，溫煦失職，血行遲滯，瘀血阻滯胞宮、沖任而致本病。治法：補腎養(yǎng)血，活血化瘀。常用方劑：補腎活血方[29]。

3.2常用的中成藥

3.2.1散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊軟堅散結(jié)，化瘀定痛。連服3個月經(jīng)周期。

3.2.2桂枝茯苓丸活血化瘀、化痰散結(jié)、清熱解毒、疏肝止痛。連服3個月經(jīng)周期。

3.3常用的中藥提取物

3.3.1姜黃素姜黃味辛、苦，性溫，能活血化瘀，行氣止痛。姜黃素是從其中提取出來的植物多酚，姜黃素對異位內(nèi)膜細胞有明顯的促凋亡作用，并明顯降低其VEGF的表達，尤其對異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞最為明顯。

3.3.2葛根素葛根素是一種具有弱雌激素效應(yīng)的植物雌激素，它可以通過與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體，表現(xiàn)出抗雌激素效應(yīng)。葛根素通過減弱細胞色素芳香化酶P450的表達，降低卵巢和異位灶雌激素水平，抑制了異位灶的生長。而且葛根素能抑制雌激素依賴的子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細胞的侵襲，減少異位組織的血管形成能力。

3.3.3三七皂苷三七是常用的活血化瘀、消腫止痛中藥。人參、升麻、三七、甘草等中草藥中都含有大量的三七皂苷成分。三七皂苷能有效抑制子宮內(nèi)膜VEGFmRNA及其受體的表達。這說明了三七、甘草等藥物在臨床上用于化瘀止痛的藥理依據(jù)，也證明了該類藥物對子宮內(nèi)膜異位癥患者的治療作用。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見的疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明。其雖為良性病變，但卻有類似惡性腫瘤的局部種植、浸潤生長及遠處轉(zhuǎn)移能力，且保守性手術(shù)難以根治，給患者的生活質(zhì)量帶來極大的影響。隨著醫(yī)學的發(fā)展和新藥的不斷涌現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合中西藥物成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的新手段，使中西醫(yī)學互補，取長補短，為提高婦女的生活質(zhì)量開辟新思路[30]。

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1009-5519（2016）21-3315-04

（2016-06-29）