李佳欣 綜述，王 琦，潘紅梅審校（昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南昆明650500）

細胞凋亡與甲狀腺疾病的關(guān)系

李佳欣 綜述，王 琦△，潘紅梅審校
（昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南昆明650500）

甲狀腺疾病/病理學(xué)； 細胞凋亡； 基因； 綜述

甲狀腺作為人體最大的內(nèi)分泌腺，在維持激素平衡，調(diào)節(jié)機體各組織器官正常運作過程中發(fā)揮著重要作用。細胞凋亡在維持多細胞生物健康生存中扮演著極其重要的角色，在正常和病理甲狀腺組織中，均存在細胞凋亡。因此，研究細胞凋亡與甲狀腺疾病的關(guān)系可為揭示甲狀腺疾病的發(fā)病機制提供幫助。

1 細胞凋亡的概念

Kerr等[1]早在1972年就提出了細胞凋亡（apoptosis）的概念。細胞凋亡是涉及一系列基因的激活、表達及調(diào)控等作用，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主地有序死亡。細胞凋亡是作為一種生理性“自覺自殺”的主動過程，而不是被動過程；它是機體維持器官組織正常代謝和免疫耐受所必需的生理過程；是細胞為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程，與病理條件下自體損傷現(xiàn)象有本質(zhì)上的區(qū)別。

正常情況下，細胞凋亡與增殖處于動態(tài)平衡之中，這種平衡一旦打破將導(dǎo)致一系列疾病。凋亡異常是許多惡性腫瘤的明顯特征[2]，主要原因是促進凋亡基因與抑制凋亡基因表達失衡，使細胞無法進行正常的凋亡，意味著細胞存在持續(xù)惡性增殖的可能。高虹等[3]應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測34例甲狀腺癌及10例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、9例甲狀腺腺瘤組織病理標(biāo)本中的細胞凋亡指數(shù)（apoptosis index，AI），發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌組織中有較高水平細胞凋亡，F(xiàn)as、FasL、Bcl-2及Bax的表達均明顯增強，并且通過參與調(diào)節(jié)細胞凋亡而與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。提示在甲狀腺癌組織中也存在高水平的細胞凋亡，原因可能與腫瘤細胞增殖快，其凋亡率相應(yīng)增加有關(guān)。即便如此，在腫瘤細胞中，凋亡速率遠不及增殖速率，二者之間也存在一種惡性的相對平衡。

2 甲狀腺激素對細胞凋亡的影響

甲狀腺的主要作用是合成甲狀腺素，而甲狀腺素對維持身體的正常發(fā)育和促進新陳代謝有著極其重要的作用。碘化物進入細胞后，經(jīng)甲狀腺過氧化酶的作用，產(chǎn)生活性碘迅速與膠質(zhì)腔中的甲狀腺球蛋白分子上的酪氨酸基結(jié)合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT），MIT和DIT通過甲狀腺氧化酶的作用偶聯(lián)結(jié)合成甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3），貯存于膠質(zhì)腔內(nèi)，合成的T4和T3主要與血漿中甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，分泌至血液循環(huán)后，調(diào)節(jié)血中甲狀腺素的濃度。

在分裂中的內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞、破骨細胞和某些其他細胞的細胞膜上存在大量的結(jié)構(gòu)蛋白，即整合素αvβ3，它包含有特定的甲狀腺激素受體[4-5]。整合素αvβ3在腫瘤細胞相關(guān)血管形成中提供了重要的支撐。在血管模型研究中，用藥物和免疫法抑制甲狀腺激素對αvβ3的作用，可以有效減少血管生成活性[6]。

對于整合素甲狀腺激素受體來說，很多體外研究都證實，在人類腫瘤細胞中，T4是一種增殖因子[7-9]。在這方面，T4的作用遠遠超過T3。他們都可以等效的刺激癌細胞增殖，但是T3在體內(nèi)的生理水平遠遠低于T4。一些臨床研究顯示，晚期癌癥患者，用藥物誘導(dǎo)其低甲狀腺素血癥，即維持正常的T3水平和甲狀腺功能而大幅度降低T4水平，與腫瘤的縮小或穩(wěn)定、不再擴大有關(guān)[10]。腫瘤細胞有一系列抵抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄的防御措施，如惡性腫瘤細胞相互黏附，惡性腫瘤細胞與正常細胞黏附等來抵抗化療誘導(dǎo)其凋亡[11]。內(nèi)在的凋亡通路包括化療和放療誘導(dǎo)的DNA損傷和（或）產(chǎn)生自由基，啟動線粒體內(nèi)的死亡信號，而P53是這一信號激活的關(guān)鍵。外在凋亡通路被細胞表面稱為死亡相關(guān)配體的特異性受體激活，包括腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和 Fas配體[12]。而甲狀腺激素在內(nèi)在和外在凋亡通路中均有抗凋亡的作用，都是通過αvβ3，由甲狀腺激素調(diào)節(jié)，特別是T4的生理濃度。甲狀腺激素及其激素類似物可以影響促凋亡p53基因的作用[9]，也影響凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[13-15]。Mukherjee等[16]發(fā)現(xiàn)，給甲狀腺功能低下的小鼠補充T3可以抑制其肝細胞因為線粒體內(nèi)膜損傷而引起的凋亡。已有研究證明，甲狀腺激素可通過抑制TNF-α，和Fas配體基因表達，從而抑制滋養(yǎng)層細胞凋亡[17]。甲狀腺激素分泌減少，與乳腺癌[18]和肝癌細胞凋亡增加有關(guān)[19]。這可能與促凋亡基因p53會在甲狀腺功能低下動物的腫瘤細胞中表達增加有關(guān)[20]。

目前，很多抗癌藥物都在從破壞癌細胞、抵抗凋亡的防御機制方面研發(fā)。但是，甲狀腺激素的抗凋亡作用在化療過程中的機制尚不清楚，更深入的研究也許可以為腫瘤細胞的抗化療提供新的解決辦法[21]。

3 幾種相關(guān)蛋白與甲狀腺疾病

3.1 Survivin 利用效應(yīng)細胞蛋白酶受體-1-cDNA，1997年Ambrosini等[22]在耶魯大學(xué)的人類基因組文庫中首先克隆出Survivin基因?？沟蛲龅鞍准易宓某蓡T中它是迄今為止最小的，而它的凋亡抑制作用卻是最強大的。這種強大的抗凋亡作用表現(xiàn)在正常組織中幾乎沒有表達，而高表達于幾乎所有的惡性腫瘤中[23]，揭示了惡性腫瘤和細胞凋亡抑制之間的關(guān)系尤為直接，引起了許多學(xué)者的關(guān)注。巨濤[24]通過免疫組織化學(xué)檢測Survivin蛋白在不同甲狀腺病變組織中的表達，發(fā)現(xiàn)Survivin在甲狀腺癌及非癌組織中均有表達，但是其在甲狀腺癌中的陽性表達率高達60.00%，明顯大于在非癌組織中（7.50%）的陽性表達率。提示在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中，Survivin蛋白可能主要通過抑制細胞凋亡，從而使正常細胞持續(xù)生長，破壞其與凋亡的平衡，獲得永久分裂的惡性特點。劉鋼等[25]應(yīng)用免疫組化法檢測68例甲狀腺癌、54例甲狀腺腺瘤、32例癌旁組織和23例正常甲狀腺組織中Survivin的表達情況，發(fā)現(xiàn)Survivin的表達水平隨著腫瘤惡性程度的增高而增高，在正常組織中表達則為0。Survivin在髓樣癌組和未分化癌組顯著高于乳頭狀癌組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于未轉(zhuǎn)移組，Ⅲ、Ⅳ期組高于Ⅰ、Ⅱ期組，腫瘤的惡性程度與Survivin的表達相關(guān)。因此，Survivin表達水平可作為判斷甲狀腺癌惡性程度的重要參考指標(biāo)。而在甲狀腺乳頭狀癌組織中，王迎雪[26]通過應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測發(fā)現(xiàn)，同樣也存在Bcl-2、Survivin蛋白的異常表達。Survivin的陽性高表達與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Sugawara等[27]應(yīng)用免疫組化法發(fā)現(xiàn)Survivin mRNA可作為鑒別甲狀腺淋巴瘤和橋本甲狀腺炎（HT）的指標(biāo)，他研究了Survivin mRNA的表達，甲狀腺淋巴瘤的淋巴樣細胞經(jīng)過免疫組化染色證實有著豐富的Survivin蛋白的表達，甲狀腺淋巴瘤中Survivin mRNA水平也明顯高于HT。對照研究端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hT-ERT mRNA）在甲狀腺淋巴瘤和HT中的表達，hT-ERT mRNA定量對二者鑒別沒有作用。以上研究表明，Survivin蛋白的表達不僅與甲狀腺癌密切相關(guān)，而且可用于臨床鑒別，并且和甲狀腺癌的惡性程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有密切的關(guān)聯(lián)。因此，研究Survivin對甲狀腺癌細胞增長的抑制作用，利用RNAi技術(shù)沉默Survivin基因，或可作為甲狀腺癌基因治療的新靶點。許珂玉等[28]通過實驗發(fā)現(xiàn)，RNAi組的細胞增殖主要被阻斷在增殖周期的G0/G1期，AI明顯高于其他各組。表明在增殖早期RNAi就起作用，達到類似基因敲除的效果，能夠有效地阻斷Survivin的表達，促使細胞發(fā)生凋亡。

3.2 Bcl-2 王迎雪[26]在甲狀腺乳頭狀癌組織中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌患者的病情嚴重程度及不良預(yù)后均與Bcl-2的陽性高表達有關(guān)。Bcl-2是B淋巴細胞瘤/白血病-2基因，1984年首次在研究B細胞白血病和非霍奇金濾泡淋巴瘤中高發(fā)的t染色體異位時被發(fā)現(xiàn)。Bcl-2是抗細胞凋亡家族的一員，是第一個被發(fā)現(xiàn)的抗細胞凋亡而非促細胞增殖而起作用的癌基因。王瑞華[29]在研究中發(fā)現(xiàn)，Bcl-2可能是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活抵抗細胞凋亡的作用。郭民英等[30]應(yīng)用免疫組化法在甲狀腺癌組織對Bcl-2的表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)Bcl-2在甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺組織中的表達率明顯低于甲狀腺癌，提示Bcl-2表達增加可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)。并且Bcl-2在惡性程度較低的乳頭狀癌中陽性率明顯低于惡性程度較高的未分化癌和濾泡狀癌；對比相應(yīng)的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床Ⅰ、Ⅱ期病例，Bcl-2陽性率在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例或臨床Ⅲ、Ⅳ期病例中也明顯升高，提示Bcl-2過量表達可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)展有關(guān)；預(yù)后越差，Bcl-2陽性表達程度越高。該結(jié)果與熊少偉等[31]的研究結(jié)果相同。甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤及癌旁甲狀腺組織常見Bcl-2陽性反應(yīng)。其中，在甲狀腺癌組織中Bcl-2陽性率均高于其他各組織。熊潔萍等[32]對比甲狀腺癌組織與HT組織發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白在前者表達要更為明顯，因此推測Bcl-2的異常高表達可能與甲狀腺癌的發(fā)病有關(guān)。Bcl-2的異常表達不僅見于甲狀腺癌組織中，在自身免疫性甲狀腺疾病中也十分多見，受到很多研究者的關(guān)注。為了探討凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2和Bax與Graves?。℅D）發(fā)病機制的關(guān)系，王加林等[33]檢測了54例GD和10例正常甲狀腺組織Bcl-2、Bax的表達。Bcl-2和Bax同屬于Bcl-2家族。前者具有抑制細胞凋亡作用，Bax促進細胞凋亡。如果Bcl-2過度表達與Bax形成的異二聚體就會引起細胞凋亡減少。王加林等[33]的研究表明，正常甲狀腺細胞中Bcl-2和Bax表達（即陽性顆粒面積、平均光密度和積分光密度）均較GD甲狀腺細胞低，GD甲狀腺細胞中Bcl-2又較Bax升高，而正常組沒有這一現(xiàn)象。Bcl-2與Bax比值在GD甲狀腺細胞中更明顯高于正常組。GD患者甲狀腺腫大，功能亢進可能與Bcl-2的表達升高、進而與Bax形成的異二聚體抑制甲狀腺細胞凋亡有關(guān)。姬秋和等[34]為了了解在HT中細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2和Bax的分布變化及其意義，采用免疫組織化學(xué)方法，檢測了17例HT患者的甲狀腺標(biāo)本，結(jié)果顯示，HT中Bax的免疫染色強度顯著高于對照組，Bcl-2免疫染色強陽性細胞分布與Bax相反，在位于浸潤淋巴濾泡附近分布較少，提示HT中甲狀腺濾泡細胞的凋亡是由Bcl-2和Bax共同參與的，而非由Bcl-2減少單一決定。Bcl-2和Bax這種高表達呈現(xiàn)特征性分布，可能與HT疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在治療方面，化學(xué)合成的siRNABcl-2可以有效沉默Bcl-2在低分化甲狀腺癌 （PDTC）細胞模型中的表達，加速細胞凋亡；siRNA-Bcl-2和碘131二者聯(lián)合應(yīng)用對PDTC細胞的凋亡作用有十分顯著的協(xié)同效果，為siRNA-Bcl-2成為PDTC的靶向治療分子提供了可靠依據(jù)[29]。

3.3 p53 存在野生型和突變型2種亞型的p53基因是已知最重要的抑癌基因。前者在組織中以潛在的低水平形式存在，誘導(dǎo)細胞凋亡，維持細胞正常生長，是重要的細胞惡性增殖抑制劑。相反，突變型p53基因可引起細胞的癌變，并且是癌癥預(yù)后不良的標(biāo)志，現(xiàn)有研究中免疫組織化學(xué)所檢測的主要為突變型。Bachmann等[35]研究了P53蛋白表達量是否與甲狀腺癌預(yù)后有關(guān)，發(fā)現(xiàn)P53蛋白的過度表達可作為一個預(yù)后的檢測指標(biāo)。因此，對于腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展和惡性程度，診斷及預(yù)后情況，檢測突變型P53具有重要意義。郭民英等[30]研究顯示，在甲狀腺癌中P53蛋白的陽性率明顯高于甲狀腺腺瘤。P53突變及突變型P53高表達導(dǎo)致甲狀腺組織細胞異常增殖，可能是導(dǎo)致甲狀腺腫瘤發(fā)生的原因，腫瘤細胞分化程度與P53表達也密切相關(guān)。而在甲狀腺乳頭狀癌組織中也發(fā)現(xiàn)P53蛋白表達明顯高于甲狀腺良性組織。P53表達上調(diào)可作為甲狀腺乳頭狀癌惡性程度的判斷指標(biāo)。甲狀腺乳頭狀癌的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與P53蛋白的表達有明顯關(guān)系[36]。

4 碘對甲狀腺細胞凋亡的影響

長期過量的碘攝入對甲狀腺的影響引起了許多研究者的關(guān)注。碘的過量攝入可以導(dǎo)致諸多甲狀腺疾病的發(fā)生，而原因之一可能是碘可以通過多種途徑參與細胞凋亡。劉超等[37]發(fā)現(xiàn)低濃度碘可抑制凋亡，而中、高濃度碘則促進細胞凋亡。其原因可能是碘通過參與調(diào)節(jié)Fas、sFas、Bcl-2及Bax的表達從而影響甲狀腺細胞凋亡的發(fā)生。Markovic等[38]研究表明，高碘可以通過促進Bax過度表達誘導(dǎo)EAT大鼠甲狀腺細胞凋亡。但是高濃度碘可以誘導(dǎo)細胞凋亡的觀點存在一些爭議。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，高碘對Bcl-2和Bax表達均可以產(chǎn)生促進作用[39]。通過體內(nèi)實驗研究，Vitale等[40]也發(fā)現(xiàn)，在碘過量的情況下并沒有引起B(yǎng)cl-2和Bax表達的改變。Bcl-2家族受碘影響進而擾亂正常甲狀腺細胞凋亡的機制有待于進一步研究。

5 結(jié) 論

細胞凋亡概念的提出至今已幾十年時間，引起了研究者們對其成分和機制廣泛而深入的研究。細胞凋亡發(fā)生紊亂與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。甲狀腺在維持人體正常的激素分泌、協(xié)調(diào)各組織器官正常運作中具有重要作用。因此，對于甲狀腺細胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)中的環(huán)節(jié)及其具體作用機制的研究尤為重要。各種影響因素的具體作用位點及作用方式，甲狀腺激素對細胞凋亡影響的進一步闡明，將對甲狀腺疾病的早期預(yù)防，良惡性腫瘤的鑒別和治療提供更有效的解決方法。

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2016-07-27）

△通訊作者，E-mail：lwangqi@163.com。