沙 淼 趙 欣#* 陳元園 王偉偉 周 鵬# 倪紅艷 明 東#

1(天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院，天津 300072)2(天津第一中心醫(yī)院放射科，天津 300192)

磁共振擴散峰度成像研究進展及新應(yīng)用

沙 淼1趙 欣1#*陳元園1王偉偉1周 鵬1#倪紅艷2明 東1#

1(天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院，天津 300072)2(天津第一中心醫(yī)院放射科，天津 300192)

擴散峰度成像(DKI)是一種新興的擴散磁共振技術(shù)，它在傳統(tǒng)擴散張量成像的基礎(chǔ)上引入了四階峰度，并以此量化組織中水分子擴散位移概率分布偏離高斯分布的程度，其附加的峰度信息對大腦組織的微觀結(jié)構(gòu)更敏感。從擴散峰度成像模型、數(shù)據(jù)采集參數(shù)、模型擬合以及由DKI發(fā)展而來的微觀結(jié)構(gòu)模型等方面，介紹DKI模型的研究進展和臨床應(yīng)用。最后簡要討論DKI模型存在的問題，并展望其在神經(jīng)放射學(xué)各個方面所具有的廣泛深遠影響。

擴散峰度成像；非高斯擴散；大腦微結(jié)構(gòu)

引言

擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)是在常規(guī) MRI 基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，通過重建組織中水分子擴散模式來顯示其微結(jié)構(gòu)圖像，是研究腦組織微結(jié)構(gòu)與連接的重要手段，也是目前已知研究腦組織微結(jié)構(gòu)與連接最有前途的重要手段。擴散磁共振成像最為典型的應(yīng)用是擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，它通過測定特定方向的擴散行為對腦組織的白質(zhì)纖維以及纖維束進行評價[1]，從微觀層面評估生物組織結(jié)構(gòu)的完整性。但在包含不同種類細胞及其生物膜的復(fù)雜而真實的生物組織環(huán)境中，水分子的實際擴散會偏離標(biāo)準(zhǔn)的高斯分布，表現(xiàn)為不同程度的非高斯性，以水分子擴散滿足高斯分布為假設(shè)前提的DTI很難顯示纖維交叉、彎曲等復(fù)雜微觀環(huán)境的結(jié)構(gòu)特征[2-3]。擴散峰度成像(Diffusion kurtosis imaging，DKI)是在DTI模型的基礎(chǔ)上引入了概率與統(tǒng)計學(xué)中定義的四階峰度(Kurtosis，K)，并以此來量化組織中水分子擴散位移概率分信息[4]，是一種十分有發(fā)展前景的實用性臨床技術(shù)。下面在從DKI模型出發(fā)，結(jié)合應(yīng)用較為廣泛的DKI成像參數(shù)以及新興的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)模型，討論DKI在當(dāng)下科學(xué)研究及臨床應(yīng)用中的進展情況，提供未來這項技術(shù)潛在的研究價值。

1 擴散峰度成像理論

1.1 擴散現(xiàn)象與峰度系數(shù)

圖1 三個各向同性擴散位移概率分布[7]Fig.1 Displacement-probability distribution of three isotropic diffusion[7]

擴散是一種常見的自然現(xiàn)象,它是質(zhì)量傳遞的一種基本方式，是由于分子熱能激發(fā)而使分子發(fā)生一種微觀、隨機的平移運動并相互碰撞。分子的擴散也稱為分子的熱運動或布朗運動。水分子在給定方向上單位時間內(nèi)的擴散行為是滿足概率分布函數(shù)的。在大腦的腦脊液中，水分子擴散行為幾乎不受限制，通常被視為自由擴散，擴散概率分布服從高斯分布，但大部分的大腦組織中，水分子通常限制在軸突或樹突細胞膜包圍的空間結(jié)構(gòu)內(nèi)，受到周圍組織及微觀結(jié)構(gòu)(如細胞膜、細胞器、細胞內(nèi)外的間隔等)的約束[5-6]。當(dāng)水分子擴散到足夠遠的距離(當(dāng)擴散時間在10 ms左右)時，擴散行為受到限制，因此大腦中水分子的擴散概率分布普遍會偏離高斯分布。用來衡量水分子擴散概率分布偏離高斯分布程度的無量綱指標(biāo)，被稱為峰度[4]。如圖1所示，深灰色實線表示的是高斯概率分布的曲線，而其他均是偏離高斯的分布。具體來說，K=0代表的即是高斯分布、擴散分布。較高斯分布更陡峭時，對應(yīng)的峰度值為正(K>0)，而較高斯分布更平緩時，對應(yīng)的峰度值為負(K<0)，即高峰度值代表了對正常擴散的阻礙程度。在磁共振成像領(lǐng)域中,水分子自由擴散運動(即使在沒有濃度梯度的情況下,水分子的擴散運動仍然存在)是磁共振擴散成像的物理基礎(chǔ)。峰度值的大小反映了磁共振成像中單個體素內(nèi)水分子擴散的復(fù)雜性，從而反映大腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性與異質(zhì)性。

1.2 擴散峰度成像數(shù)學(xué)模型

擴散峰度成像模型是2005年由Jensen等人提出的[4]。針對DTI 假設(shè)弱點，他們提出通過擴散信號對擴散系數(shù)和峰度系數(shù)的雙指數(shù)擬合，彌補DTI水分子擴散為高斯分布假設(shè)的弱點，在考慮其擴散的非高斯分布特性的基礎(chǔ)上，建立了一種更為精確的擴散峰度模型，用來擬合水分子的非高斯擴散行為，以便更好地反映組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，更完整地檢測腦白質(zhì)纖維的微結(jié)構(gòu)信息[8-9]。另外，通過對比不同結(jié)構(gòu)組織的峰度值和擴散系數(shù)，他們還發(fā)現(xiàn)峰度值比擴散系數(shù)對組織的結(jié)構(gòu)變化更加敏感[10]。

DKI模型是磁共振信號強度對數(shù)關(guān)于擴散敏感因子b值的泰勒展開式，僅取二階前項，其數(shù)學(xué)描述如下：

ln[S(b)]=ln[S(0)]-bDapp+

(1/6)b2(Dapp)2Kapp+O(b3)

(1)

式中：b表示擴散磁敏感加權(quán)因子，b=(γδg)2(Δ-δ/3)，其中γ是旋磁比，g是磁場強度，δ和Δ分別為成像脈沖持續(xù)時間和間隔；S為不同b值條件下的信號強度，O為b的高階無窮小項；Dapp與Kapp分別為某個擴散方向上的表觀擴散系數(shù)與表觀峰度系數(shù)。

DKI技術(shù)模型是b的二次項，同時它也是對擴散半徑敏感的一種模型，因而需采用多b值的采集方式[11]。

1.3 擴散張量與峰度張量

生物組織中的水分子在三維空間中擴散，即不同方向水分子的擴散系數(shù)大小相異。用單一標(biāo)量擴散系數(shù)描述空間擴散分布情況顯然是不夠的。因而,需要一個能夠完全描述分子沿各個方向擴散系數(shù)的空間矩陣,即擴散張量[12]。擴散張量可準(zhǔn)確地描述組織內(nèi)水分子的擴散狀況、各個方向的擴散程度以及擴散的主方向等信息。擴散張量是一個二階對稱矩陣，其空間擴散系數(shù)是一個橢球球面，主軸是主特征向量的方向并且與腦神經(jīng)纖維實際的走向相吻合，而次特征向量的方向表示垂直纖維的走向。由此不難看出，二階張量的橢球面沒有辦法解決纖維交叉處(即成像體素內(nèi)出現(xiàn)兩個主要擴散方向時)的纖維走向問題。DKI方法通過在模型擬合中附加一個四階峰度來彌補二階張量的這一不足之處。圖2形象地描述了峰度張量與擴散張量的關(guān)系。

圖2 峰度張量與擴散張量的關(guān)系[13]Fig.2 The relationship between kurtosis tensor and diffusion tensor[13]

峰度張量既包含水分子主要擴散方向的擴散特性，又可獲得垂直于主擴散方向的受限擴散信息。依此峰度張量可更精確檢測腦組織微結(jié)構(gòu)，反映復(fù)雜結(jié)構(gòu)的組織特性。峰度張量被定義為

(2)

式中，ni,nj,nk,nl表示位移向量n的一個組分，Wijkl為峰度張量中的元素。

通常在生物組織中，擴散峰度的測量依靠擴散敏感梯度方向，在數(shù)學(xué)表達上通過一個帶有15個獨立元素的四階矩陣描述[14-15]。

2 擴散峰度成像的臨床實現(xiàn)

2.1 DKI數(shù)據(jù)采集

不同的生物組織結(jié)構(gòu)，對其內(nèi)部水分子的擴散運動的影響也不同[3]。擴散加權(quán)磁共振成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWI)，就是根據(jù)水分子不同的擴散大小影響磁共振信號強度得到其組織結(jié)構(gòu)信息。目前，DKI臨床采集序列主要是基于擴散加權(quán)磁共振成像序列，臨床最為常用的是單次激發(fā)SE-EPI(spin echo-echo planar imaging)擴散脈沖序列。在已有的自旋回波序列180°重聚焦脈沖兩側(cè)，對稱地放置一對大小方向均相等的擴散敏感梯度脈沖，第一個90°脈沖引起質(zhì)子自旋，當(dāng)質(zhì)子沿梯度磁場進行擴散運動時，其自旋頻率將發(fā)生改變而失去相位。在后一個180°脈沖使質(zhì)子相位重聚時，由于回波時間內(nèi)相位分散不能完全重聚，從而導(dǎo)致信號衰減，檢測組織中水分子在此方向的擴散程度[16]，可以通過這一序列，利用組織間的擴散系數(shù)不同而形成圖像。DKI 利用峰度量化非高斯模型下水分子任意分布的概率，不需要完整測量擴散位移分布概率，對梯度硬件、軟件均無過高要求。

2.2 DKI臨床采集參數(shù)

在DWI序列中，設(shè)置不同的實驗參數(shù)可獲得不同的水分子擴散信息，其中最重要的參數(shù)為擴散敏感梯度方向和擴散敏感因子b值。擴散敏感梯度方向能夠提供水分子擴散的方向信息。只有在施加擴散敏感梯度磁場方向上的運動才有MR信號的變化,因此擴散加權(quán)圖像所反映的水分子擴散運動具有方向性。前面已提到，DKI擴散敏感梯度磁場施加的方向至少為15個，若提高擴散敏感梯度方向的數(shù)量，即提高三維空間的采樣率，在重建圖像時可靠性也可相應(yīng)上升[17-18]。在DKI實際模型擬合應(yīng)用上，其模型是b的二次項，在實際采集時為多b值擬合。擴散敏感因子b值是水分子擴散過程對梯度磁場的敏感程度，表征了擴散磁共振信號對擴散的加權(quán)程度[19]。擴散速度不同的組織對b值的改變有不同程度的反映，進而在圖像上呈現(xiàn)不同的信號特征[20]。b值與施加的擴散敏感梯度的場強、施加的梯度磁場持續(xù)時間以及兩個梯度磁場間隔的時間相關(guān)，有

(3)

式中,γ是旋磁比，g是磁場強度，δ和Δ分別為擴散敏感梯度脈沖持續(xù)時間和間隔。

b值越高，對水分子的隨機擴散運動越敏感。但b值增高，也伴隨著一些矛盾的出現(xiàn)：組織信號衰減更為明顯；增高的b值必會延長TE，會產(chǎn)生降低圖像信噪比等的不良影響。目前常用的DKI的臨床采集，主要采用單次激發(fā)多層面自旋回波-回波加權(quán)成像序列，進行擴散加權(quán)成像，獲得橫斷面、冠狀面、矢狀面成像數(shù)據(jù)。采集參數(shù)包括 5個b值(500,1 000,1 500,2 000,2 500 s/mm2等間隔采集，除基準(zhǔn)b=0)，TR=6 800 ms，TE=101 ms，體素為(2×2×2)mm3，擴散敏感梯度方向為 30個，采集矩陣 128×128，視野(field of view,FOV)為(256×256)mm2。

2.3 DKI模型擬合與張量估計

DKI模型的參數(shù)化是通過擴散張量和由旋轉(zhuǎn)不變量提取標(biāo)量的方式獲得的峰度張量來實現(xiàn)的。峰度相關(guān)參數(shù)值的合理性依賴于對張量估計的準(zhǔn)確性，而噪聲、頭動及圖像的失真都會影響張量估計的準(zhǔn)確性。理論上，單方向的峰度值有一個比較合理的范圍，一般為正值，并且依據(jù)不同組織的復(fù)雜程度而小于一定的水平，還與使用的b值有關(guān)系。但是，對張量估計的誤差可能會造成單方向上的峰度值超出可以接受的范圍[4]。DKI剛提出時，參數(shù)估計采用的是無約束的最小二乘法以及無約束的線性最小二乘法。但是，這些沒有約束的方法不能確定能否得到合理的張量估計。Ali Tabesh等人提出使用Cholesky分解對擴散張量進行非負約束的最小二乘法或者線性最小二乘法[10]，這種方法比其他擬合二階或四階擴散模型的擴散方程算法更有效。在這種情況下，使用帶有線性約束的最小二乘法估計張量這些約束，確保沿擴散敏感梯度方向的擴散系數(shù)以及峰度值能在合理可接受的范圍內(nèi)。目前，在DKI模型擬合時常用的軟件是Diffusion Kurtosis Estimator(http://www.nitrc.org/projects/dke/)，其中用到的擬合算法就是帶約束的線性最小二乘法。

2.4 DKI主要成像參數(shù)

DKI理論分析指出,當(dāng)脈沖持續(xù)時間δ趨于無窮小時，式(1)中峰度張量趨近于真實組織內(nèi)水分子的擴散三維擴散模式，能貼近描述水分子的非高斯擴散行為[21]。與傳統(tǒng)的擴散參數(shù)相比，DKI 成像參數(shù)可以敏感地檢測出組織的微結(jié)構(gòu)變化，反映細胞內(nèi)空間與細胞膜對水分子擴散的相互作用。DKI的主要成像參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)、峰度分數(shù)各向異性(kurtosis anisotropy，KA)以及擴散峰度各向異性(diffusional kurtosis anisotropy，KFA)。

平均峰度MK是反映擴散受限制程度的無量綱的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)，目前是DKI臨床應(yīng)用中最為常用的指標(biāo)。MK優(yōu)勢在于它不依賴組織結(jié)構(gòu)的空間方位，腦部灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)均可以應(yīng)用平均峰度進行描述[22]。MK有兩種定義方式，一種是沿不同擴散敏感梯度方向上的表觀峰度系數(shù)的平均值，有

(4)

式中, (Kapp)i是沿第i個方向上的表觀擴散峰度，n是采集DWI數(shù)據(jù)時擴散敏感梯度方向的個數(shù)。

另一種定義MK是基于擴散張量3個本征向量方向的峰度值，有

(5)

式中，K1、K2、K3為沿擴散橢球3個特征方向的峰度值。

MK大小取決于感興趣區(qū)域內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，即成像體素內(nèi)生物組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴散偏離高斯分布程度越大，平均峰度的數(shù)值也越大。

軸向峰度AK是指沿著擴散橢球軸向的峰度值(最大特征值的方向)，即

AK=K1

(6)

在腦白質(zhì)中，由于水分子沿著突觸方向擴散是自由不受限制的，偏離高斯分布的程度最小，因此AK值比較小。

徑向峰度RK是指在主要擴散正交方向上的峰度的平均值，即

(7)

RK是一個十分重要的參數(shù)指標(biāo)，因為擴散受限主要是在徑向，故峰度為非零數(shù)值，且在徑向表現(xiàn)得尤為突出。特別是在腦白質(zhì)中，由于細胞膜和髓鞘的阻擋，水分子擴散受到限制，顯著地偏離高斯分布，相對于DTI得到的部分分數(shù)各向異性參數(shù)的變化，RK增大得更為顯著。AK和RK這兩個有方向的峰度與MK并不是簡單的線性關(guān)系，這是因為四階峰度張量的三維分布不能用簡單的橢球來表示[23]。

峰度各向異性KA在某種程度上類似于DTI中的分數(shù)各向異性FA指標(biāo)，可由峰度的標(biāo)準(zhǔn)偏差給出，有

(8)

其中

(9)

式中，Ki表示沿 DTI 橢球體的3個主軸方向的峰度值。

KA 越小，表示越趨于各向同性擴散; 若組織結(jié)構(gòu)越緊密越規(guī)則，KA 越大。影響 KA 的因素有介質(zhì)的黏度、分子間距離、鄰近血管搏動或腦脊液流動、纖維結(jié)構(gòu)的完整性、平行性及致密程度等。

擴散峰度各向異性KFA是用于提供補充分數(shù)各向異性FA信息的參數(shù)，反映了各擴散組分在空間分布中的差異性，且不依賴于擴散敏感梯度方向的成像參數(shù)[24]。KFA在纖維交叉處優(yōu)勢更明顯，其表達式為

(10)

3 基于DKI的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)模型

DKI模型在擴散橢球模型基礎(chǔ)上疊加峰度信息，使之可更精確地檢測腦組織微結(jié)構(gòu)，更好地反映大腦微結(jié)構(gòu)的信息。利用這一優(yōu)勢，研究者通過建立一系列基于DKI的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)模型，有效地克服了單純依靠顯微鏡觀察解剖和手術(shù)標(biāo)本的傳統(tǒng)組織微結(jié)構(gòu)檢測手段創(chuàng)傷性大、難于在活體實施的弊端。這些模型主要包括白質(zhì)纖維束完整性模型、擴散峰度-取向分布函數(shù)模型、神經(jīng)組織的峰度分析模型。

3.1 白質(zhì)纖維束完整性模型

2011年，ElsFieremans等人提出基于DKI的腦白質(zhì)擴散模型(見圖3，θA和θB分別代表纖維方向與擴散方向的夾角)，用于分析神經(jīng)軸突內(nèi)、外兩個互不對流的隔離區(qū)域內(nèi)水分子擴散現(xiàn)象[25]。

圖3 交叉纖維白質(zhì)完整性模型[25]。(a)兩纖維交叉的高斯模型；(b)不同軸突水分數(shù)下θA和θB的關(guān)系Fig.3 White matter integrity model of crossing fiber[25]. (a) Gaussian model of two-fiber crossing；(b) The relationship between θAand θBunder Different axonal water fraction

這一白質(zhì)模型基于兩個假設(shè)前提：其一，白質(zhì)區(qū)域皆由兩個互不對流的房室(軸突內(nèi)區(qū)域和軸突外區(qū)域)組成；其二，每個房室內(nèi)水分子的擴散過程均近似于高斯分布。如此假設(shè)后，雖然整個白質(zhì)區(qū)域仍存在擴散限制，但在各個隔區(qū)內(nèi)皆可方便地使用已有較成熟的擴散張量來描述每個隔區(qū)的擴散行為。下面是該白質(zhì)擴散模型的基本數(shù)學(xué)描述，有

(11)

式中，f是由峰度信息得到的軸突內(nèi)區(qū)域擴散所占的權(quán)重。

基于該模型，DKI可借助隔區(qū)內(nèi)擴散張量3個本征方向的擴散信息，結(jié)合隔區(qū)外峰度信息，獲得體素的軸突內(nèi)外區(qū)的投影分布；同時可由兩個隔區(qū)的擴散張量得到各自擴散軸向與徑向的擴散系數(shù)，并作為成像參數(shù)進行腦白質(zhì)成像。研究結(jié)果表明，這種方法能夠更好地評估軸突內(nèi)外區(qū)的擴散特性和軸突外區(qū)的幾何形變程度。但是，該大腦白質(zhì)擴散模型過于理想化：很多白質(zhì)擴散情況未明確涵蓋，其中腦脊液就不能視為單獨隔區(qū)；使用小b值、少擴散方向數(shù)據(jù)，會受到信息量不足的影響[26-27]。如圖4所示，由白質(zhì)纖維束完整性模型得到大腦參數(shù)圖。

圖4 典型腦白質(zhì)區(qū)域參數(shù)圖[25]。(a)軸突內(nèi)水分子分數(shù)；(b)軸突內(nèi)擴散系數(shù)；(c)軸向軸突內(nèi)擴散系數(shù)；(d)徑向軸突內(nèi)擴散系數(shù)；(e)軸突內(nèi)曲率。Fig.4 Mapping of typicalbrain white matter regions[25].(a) The axonal water fraction; (b) The axonal diffusivity; (c) The axial extra-axonal space diffusivity; (d) the radial extra-axonal space diffusivity; (e) The tortuosity of extra-axonal space

3.2 擴散峰度-取向分布函數(shù)模型

DKI 相比以往傳統(tǒng)的擴散成像技術(shù)，最突出的優(yōu)勢是對組織細微結(jié)構(gòu)的改變更敏感，因此在神經(jīng)纖維跟蹤成像上的優(yōu)勢亦明顯[28]。Mariana Lazar和他的同事將取向分布函數(shù)(orientation distribution function，ODF)與擴散峰度之間建立了數(shù)學(xué)關(guān)系，提出了一個基于擴散的擴散峰度近似信號計算取向分布函數(shù)的方法，有

(12)

任何一個給定方向的取向分布函數(shù)，可以近似通過對一個依賴垂直于軸向方向上的擴散系數(shù)和峰度系數(shù)的函數(shù)進行積分來求得。正如上面的公式，既包含高斯擴散的貢獻，又融合了非高斯擴散的信息，因此這個擴散峰度-取向分布函數(shù)能夠解決纖維交叉的問題，如圖5所示。

圖5 取向分布函數(shù)的三維表面擴散模型估計兩交叉(上)和三交叉(下)纖維[28]。(a)實際的ODF；(b)DK估計的ODF；(c)實際非高斯的ODF；(d)DK估計的非高斯ODF；(e)Q-ball估計的PDF；(f)高斯估計的ODF；綠色的細線為纖維的方向Fig.5 Diagram of three-dimensional surfaces of the exact and estimated ODFs for diffusion models with two (upper) and three (bottom) equally contributing intersecting fibers[28].(a)Exact ODF；(b)DK estimation of the ODF；(c)Exact NG-ODF；(d)DK estimation of the NG-ODF；(e)Q-ballestimation of the ODF；(f)Gaussian estimation of the ODF. The directions of the component fibers are shown by green lines

圖6 基于DKI神經(jīng)纖維的跟蹤圖。(a)基于DKI的全腦取向分布函數(shù)，白色方框表示選取的局部感興趣區(qū)域；(b)基于DKI的局部取向分布函數(shù)，箭頭表示重建方向；(c)神經(jīng)纖維跟蹤,白色方框表示選取的局部感興趣區(qū)域Fig.6 Diagram of DKI fiber tracking.(a) DKI-based ODF of whole brain,white box represents selected local region of interest；(b)DKI-based ODF of localregion, arrow represents reconstruction direction；(c) Fiber tracking,white box represents selected local region of interest

值得注意的是，擴散峰度-取向分布函數(shù)這一模型也存在局限性。例如，擴散峰度-取向分布函數(shù)的方法不能用于重建取向分布函數(shù)帶有高頻分量的纖維架構(gòu)。雖然，這種高頻成分對于少量的纖維交叉區(qū)域不會產(chǎn)生很巨大的影響，但高頻成分將會被誤認為纖維交叉數(shù)量的增加，在纖維跟蹤時會出現(xiàn)極大偏差，特別是影響纖維跟蹤的準(zhǔn)確性。

隨著DKI模型擬合以及ODF計算穩(wěn)定性的提高，DKI在神經(jīng)纖維成像方面的研究越來越受到重視，圖6為DKI在纖維交叉處的跟蹤效果。

相比傳統(tǒng)的擴散張量成像，DKI在纖維交叉處有獨特的分辨能力。2014年，一些學(xué)者對比了峰度張量與基于峰度的取向分布函數(shù)在神經(jīng)纖維跟蹤成像上的效果，峰度張量在表征胼胝體(特別是接近皮層的腦區(qū))時，靈敏度、準(zhǔn)確性明顯高于基于峰度的取向分布函數(shù)[29]。這一研究也從側(cè)面證實，四階峰度張量在檢測成像體素內(nèi)多非高斯擴散現(xiàn)象時的優(yōu)勢。2015年，一些關(guān)于DKI纖維跟蹤方法的研究涌現(xiàn)出來，包括對峰度-取向分布函數(shù)估計優(yōu)化算法的研究，提取可用于纖維跟蹤效果評價的量化參數(shù)，等等[30-32]。

3.3 神經(jīng)組織的峰度分析模型

神經(jīng)組織的峰度分析模型(kurtosis analysis of neural diffusion organization，KANDO)是2015年由Edward S. Hui等提出的方法，是將峰度張量和擴散張量作為輸入?yún)⒘縼順?gòu)建組織的微結(jié)構(gòu)模型[33]。KANDO的基本假設(shè)前提是生物組織由N+1個不可交換的隔室組成，且每一個房室內(nèi)的水分子擴散都服從高斯分布，均可由擴散張量描述。然而，其他類型細胞的存在(如星型膠質(zhì)細胞)，會大大縮短模型之間的交換時間。當(dāng)交換時間小于擴散時間時，細胞室可以看作是在快速交換與細胞外空間,然后有效地整合成包括細胞外空間和可能的其他細胞間快速交換的房室。由于膠質(zhì)細胞與無髓鞘的神經(jīng)突的交換時間是有限的，所以模型與細胞之間交換的準(zhǔn)確性是模糊不清的。當(dāng)隔室之間的交換時間與擴散時間相當(dāng)時，隔室之間的交換便起到主要的作用。KANDD是從代表單一白質(zhì)、交叉白質(zhì)和灰質(zhì)3個簡單的模型出發(fā)，模型的數(shù)學(xué)表達為

(13)

式中，N+1是隔室的數(shù)量。

從模型本身可以看出，KANDO適應(yīng)于存在多高斯組分交叉的組織結(jié)構(gòu)，采用描述神經(jīng)組織的非高斯擴散模式，且適合作為DKI的補充以完善其指標(biāo)的可解釋性，見圖7。同時，KANDO方法所得的指標(biāo)是通過神經(jīng)微結(jié)構(gòu)特征來描述神經(jīng)病理損傷的有效生物標(biāo)記，圖8是各房室神經(jīng)組織成像的示意圖。

圖7 KANDO三種簡單的纖維取向的示意圖[33]。(a)在一個給定的體素內(nèi)軸突纖維是單向的；(b)有兩個不同的方向的交叉纖維束；(c)各向同性分布的軸突和樹突取向Fig.7 Schematic illustrating the fiber orientations utilized for three examples of KANDO[33].(a)The axonal fibers within a given voxel are taken to be unidirectional；(b)Intersecting fiber bundles with up to two distinct directions;(c)An isotropic distribution of axon and dendrite orientations

圖8 三房室假設(shè)下神經(jīng)組織成像示意圖[33]。(a)單一方向纖維的神經(jīng)內(nèi)擴散率；(b)兩方向軸突纖維的神經(jīng)內(nèi)擴散率；(c)各向同性分布的軸突和樹突取向的神經(jīng)內(nèi)擴散率Fig.8 Diagram of three compartments under assumptions nerve tissue imaging[33]. (a) Intrinsic intra-neurite diffusivity of unidirectional axonal fibers;(b) Intrinsic intra-neurite diffusivity of two distinct directional axonal fibers;(c) Intrinsic intra-neurite diffusivity of an isotropic distribution of axon and dendrite orientations

4 DKI臨床應(yīng)用

在異質(zhì)性擴散與組織微觀結(jié)構(gòu)方面，DKI技術(shù)檢測是一項十分敏感且具有特異性的技術(shù)。它通過提供水分子的相關(guān)物理特征(如黏度、彈性、滲透率、密度及擴散率等的峰度信息)，反映生物組織成分和結(jié)構(gòu)形態(tài)，為實現(xiàn)組織微結(jié)構(gòu)檢測提供科學(xué)依據(jù)[34-35]。DKI技術(shù)最初是專門應(yīng)用于大腦成像[25,36-37]，近年來因其組織微結(jié)構(gòu)表征敏感性強的優(yōu)勢，也開始應(yīng)用于除大腦外的其他部位疾病的檢測與診斷。

4.1 腦部擴散峰度成像

作為對傳統(tǒng)DTI的擴展，DKI過去在一定程度上是一種對大腦組織復(fù)雜性的測量手段；之前的研究已經(jīng)證明，組織微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的提高是源于神經(jīng)膠質(zhì)的活動以及反應(yīng)性星形細胞的膠質(zhì)化，神經(jīng)元的喪失會導(dǎo)致峰度值的減小。因此，近年來DKI在研究大腦發(fā)育與老化、中風(fēng)、腦腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病方面極富潛力。

經(jīng)DKI模型探測可以發(fā)現(xiàn)，從青春期到成年期，大腦額葉皮層的MK隨之增加，這對應(yīng)于在這一發(fā)育過程中大腦持續(xù)的髓鞘化以及微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性逐漸提高。隨著年齡的進一步增長，平均峰度MK反而逐漸降低，這一點與神經(jīng)退行性變化與收縮有關(guān)，原因是前額葉皮層的變化與認知的水平、大腦運動模式變化相關(guān)。DKI技術(shù)用于大腦發(fā)育的另一大優(yōu)勢在于可選用的感興趣區(qū)域，包含更大范圍的額葉，利用峰度指標(biāo)可以細化并同時評價區(qū)域內(nèi)的灰質(zhì)、白質(zhì)[5]。

DKI技術(shù)檢測在異質(zhì)性擴散與組織微觀結(jié)構(gòu)方面是一項十分敏感且具有特異性的技術(shù)，在中風(fēng)缺血部位的識別有明顯的特異性[8,38-41]。2015年，Weber等分別采用經(jīng)典擴散張量成像得到的擴散系數(shù)和擴散峰度參數(shù)，分析了中風(fēng)引起的微結(jié)構(gòu)改變，同時指出兩種測量指標(biāo)很可能對病理結(jié)構(gòu)的變化具有不同的時間特異性，需要做進一步的生理物理基礎(chǔ)研究[42]。

在腦腫瘤的檢測研究中，DKI指標(biāo)參數(shù)可能已成為檢測出差異的唯一擴散指標(biāo)。Van Cauter等人[43-44]通過對比采集28個原發(fā)性腦瘤的病人由擴散加權(quán)成像得到的成像數(shù)據(jù)，經(jīng)DKI模型計算求得的參數(shù)，包括MD、MK、FA、RK、AK圖像，發(fā)現(xiàn)發(fā)育成熟階段的腫瘤細胞的峰度參數(shù)相比發(fā)育初期的腫瘤細胞高一些。這可能是隨著腫瘤細胞的不斷發(fā)育成長，由于細胞的密度增加、細胞的尺寸減小、細胞內(nèi)的微環(huán)境趨向于復(fù)雜化等原因造成的，DKI數(shù)據(jù)能夠提供探測不同腫瘤細胞微觀結(jié)構(gòu)差異的更多的圖像信息。

將DKI應(yīng)用于阿爾茲海默癥中，能夠提供較傳統(tǒng)DTI更多的信息，對阿爾茲海默癥的深入研究是很有意義的[45-46]。相關(guān)研究顯示，使用DKI以及分別統(tǒng)計灰質(zhì)和白質(zhì)的方法，可以觀察到阿爾茲海默癥以及輕度認知障礙病人的大腦頂葉以及枕葉之間擴散系數(shù)和峰度系數(shù)均有顯著的差異[47]。DKI指標(biāo)參數(shù)與細微精神狀態(tài)檢查有明顯的相關(guān)性。這些現(xiàn)象都提示，DKI的方法能夠提供敏感的影像學(xué)生物標(biāo)志，用于評估認知障礙的嚴重性，并且能夠有效地提高阿爾茲海默癥的早期發(fā)現(xiàn)與診斷的進程。ElsFieremans和Andreana Benitez等人分別研究了DKI對白質(zhì)結(jié)構(gòu)的微觀建模及其在病理研究中的顯著價值，充分說明DKI對于白質(zhì)完整性的精確檢測[25,48]。

4.2 體部擴散峰度成像

近年來的研究顯示，DKI技術(shù)已應(yīng)用于人體其他部位疾病的研究與診斷中[49-50]，這一發(fā)展有助于更好地理解多b值擬合的DKI(特別是峰度)在生物組織擴散過程中的潛在生理意義。在臨床應(yīng)用中，焦點在于評價最大b值對體擴散峰度成像質(zhì)量與表征病變能力的影響。

關(guān)于DKI在前列腺癌的診斷和治療中的研究大量涌現(xiàn)[51-54]。引入峰度指標(biāo)，可提高傳統(tǒng)DTI參數(shù)識別良性和惡性前列腺腫瘤的準(zhǔn)確性，也有助于改進對腫瘤惡性程度的分辨能力[49-55]。2014年，ShitengSuo等運用DKI，很好地反映了前列腺疾病的非高斯擴散特征，結(jié)果證實擴散峰度成像模型能夠較為準(zhǔn)確地描述擴散信號的衰減，其峰度參數(shù)也能較為精準(zhǔn)地鑒別靶區(qū)周圍組織的良、惡性[56]。該研究的結(jié)果同時也顯示，靶區(qū)周圍組織擴散特征與峰度特征亦有可能呈負相關(guān)。但值得注意的是，這些研究均表明，DKI中的最大b值將會不同程度地影響對腫瘤的識別能力，主要原因是水分子在生物組織中的擴散相互作用在較高b值時表現(xiàn)得較為明顯。2項關(guān)于DKI在乳腺疾病上的檢測研究選擇最大b值為2 000～3 000 s/mm2，并發(fā)現(xiàn)纖維腫瘤和乳腺纖維囊性改變僅表現(xiàn)在峰度值的差異上[57-58]。2006年，Trampel等人已將DKI技術(shù)應(yīng)用于超極化He對肺部小氣道病變檢測的研究中，并發(fā)現(xiàn)僅峰度值發(fā)生變化[59]。此外，相關(guān)研究表明，DKI中最大b值過小會嚴重影響峰度值在表征病變部位的準(zhǔn)確性和可行性[60-61]。相比單指數(shù)模型(如DTI)，DKI在肝臟部位的研究表明，其對擴散加權(quán)信號衰減有更好的擬合效果[50]。

5 總結(jié)與展望

從高斯擴散發(fā)展到非高斯擴散，DKI更加復(fù)雜和接近組織微環(huán)境中的水分子真實擴散模型，并向著探測更加精細組織微結(jié)構(gòu)信息(不僅在腦白質(zhì)研究中而且在灰質(zhì)中極富潛力)的方向快速發(fā)展著。然而，DKI技術(shù)尚有其局限性，有待于今后研究改進并更深入地發(fā)展。第一，目前的擴散磁共振技術(shù)所能達到的空間分辨率(即磁共振信號采集時體素的尺寸)一般為1～3 mm，而神經(jīng)纖維的尺寸為0.1～100 μm，通常存在彎曲、分支、交叉等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。即便DKI技術(shù)能夠反映真實的水分子擴散現(xiàn)象，也僅僅是定性分析，并不能做到精準(zhǔn)測量。在現(xiàn)有擴散磁共振技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)上，建立完善能夠獲取更精確、更高空間分辨率的纖維結(jié)構(gòu)信息以及提供特異性更高的參數(shù)，為促進DKI的豐富和發(fā)展具有巨大的實際應(yīng)用價值。第二，DKI模型自2005年提出，其模型的穩(wěn)定性與可靠性一直存在質(zhì)疑，雖然已有大量提高模型穩(wěn)定性的研究出現(xiàn)，但仍需在模型擬合的算法和采集方案上進行一定的優(yōu)化。第三，基于多磁共振擴散敏感因子b值的非高斯擴散成像在復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)檢測與重建方面，突破了傳統(tǒng)高斯模型的局限，提供了組織微結(jié)構(gòu)檢測的多種新指標(biāo)，是擴散磁共振成像技術(shù)發(fā)展與臨床研究的熱點方向。然而，非高斯擴散潛在的生物物理過程尚不完全清楚，有關(guān)峰度的生理意義、峰度與擴散信息的內(nèi)在聯(lián)系等基本概念至今都未能給出明確答案。目前，只能較籠統(tǒng)地將峰度概念的引入理解為描述復(fù)雜白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的補充措施。DKI在挖掘腦組織的微觀各向異性結(jié)構(gòu)信息方面，顯示出其獨特的優(yōu)勢，但需擴展和深化針對神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、樹突等組織微結(jié)構(gòu)細節(jié)的理解與描述，以便為臨床提供能與微觀結(jié)構(gòu)特征相結(jié)合的生理、病理解釋依據(jù)，使其能更廣泛地應(yīng)用于各種神經(jīng)組織系統(tǒng)的疾病。

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Research and Novel Application on MR Diffusion Kurtosis Imaging

Sha Miao1Zhao Xin1#*Chen Yuanyuan1Wang Weiwei1Zhou Peng1#Ni Hongyan2Ming Dong1#

1(SchoolofPrecisionInstrumentandOpto-ElectronicsEngineering,TianjinUniversity,Tianjin300072,China)2(DepartmentofRadiology,TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China)

As an emerging technology of diffusion MRI, diffusion kurtosis imaging (DKI) introduces forth-order tensor to quantify the degree to non-Gaussian water diffusion in biologic tissues. Additional kurtosis information on the water diffusion properties could be more sensitive to tissue microstructure in the brain. This paper introduced diffusion kurtosis model, data acquisition parameters, model fitting and microstructural model based on DKI to reveal research development and clinical application of DKI model. Meanwhile, limitations of DKI model and prospect of its profound influence on all aspects of neural radiology were discussed as well.

diffusion kurtosis imaging (DKI); non-Gaussian diffusion; cerebral microstructure

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 03.010

2016-01-19， 錄用日期:2016-04-06

國家自然科學(xué)基金(81571762)；天津市自然科學(xué)基金青年項目(13JCQNJC14400)

R318

A

0258-8021(2016) 04-0460-010

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會會員(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: zhaoxin@tju.edu.cn