性激素在風濕性疾病中的研究進展*

李夢蘭 綜述 帥世全 徐陽洋 姚承佼 楊婧 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院風濕免疫科， 四川 南充 637000；2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風濕免疫科， 四川 南充 637000)

?

·綜述·

性激素在風濕性疾病中的研究進展*

李夢蘭1，2綜述 帥世全1徐陽洋2姚承佼2楊婧1審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院風濕免疫科， 四川 南充 637000；2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風濕免疫科， 四川 南充 637000)

大多數(shù)風濕性疾病都存在明顯的性別差異；流行病學(xué)調(diào)查顯示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性硬化病(SSc)、皮肌炎(DM)等疾病，女性的發(fā)病率明顯高于男性，而在強直性脊柱炎(AS)、痛風等疾病，則主要為男性受累。臨床及實驗室已證明，多數(shù)風濕性疾病患者的各種病理狀態(tài)都受到性激素的影響，性激素可能參與了該疾病的發(fā)生發(fā)展，但具體的作用機制尚不十分清楚。本文就近年性激素在風濕性疾病中的研究進展作一綜述。

性激素； 性激素受體； 風濕性疾病

性激素是主要由性腺分泌、負責第二性征的發(fā)育和副生殖器官發(fā)育的甾體激素，其化學(xué)本質(zhì)是脂質(zhì)，分為三類，即雌激素、雄激素、孕激素。性激素通過其受體介導(dǎo)而發(fā)揮生物學(xué)功能。一般來說，生理濃度雌激素有助于增強免疫反應(yīng)，而雄激素和孕激素則傾向于抑制同一反應(yīng)[1]。性激素在風濕性疾病的發(fā)生發(fā)展及治療中發(fā)揮著重要的作用。大量的流行病學(xué)資料顯示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic nlupus erythematosus,SLE)、類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性硬化病(systemic scleroderma,SSc)、皮肌炎(dermatomyositis,DM)等疾病中，女性發(fā)病率顯著高于男性，而在強直性脊柱炎、痛風等疾病中則以男性受累為主。臨床和實驗研究觀察發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期、妊娠及口服避孕藥可使系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等患者的病情得到改善或者惡化，患皮肌炎的女性患者應(yīng)用抗雌激素藥物治療可顯著改善皮疹。說明了性激素與風濕性疾病息息相關(guān)，但具體作用機制尚待研究。本文就近年性激素在風濕性疾病中的研究進展做一綜述。

1 性激素與RA

類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免性疫病，其特點是白細胞入侵、滑膜細胞活化，隨后軟骨和骨破壞。RA常見于更年期婦女及老年婦女，高發(fā)于雌激素水平降低的圍絕經(jīng)期婦女[2]，男女發(fā)病率之比為2～4∶1[3]。有研究者對87例男性和90例女性RA患者的臨床和實驗室檢查結(jié)果進行了對比研究。發(fā)現(xiàn)男性患者的關(guān)節(jié)癥狀較女性輕，如男性組的平均晨僵時間明顯短于女性組、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)較少、雙手握力較大和關(guān)節(jié)功能Ⅲ級+Ⅳ級的比率較低，及以跖趾關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀者在男性多于女性。以上的男女之別的原因尚不清楚，可能與性激素有關(guān)[4]?，F(xiàn)有研究證實，雌激素和雄激素能共同作用影響疾病的活動。雄激素作為天然免疫抑制劑可治療男性類風濕性關(guān)節(jié)炎，雌激素可增強機體體液免疫。在類風濕關(guān)節(jié)炎中，雌激素可以激活滑膜組織細胞的增殖，包括巨噬細胞和成纖維細胞[5]，而雄激素可促進Th1相關(guān)細胞因子的免疫反應(yīng)[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，在類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜液中有高濃度的16α-羥雌酮和低濃度的雄激素，可能是因為其明顯增高的炎癥細胞因子(如TNF、IL-6、IL-1)能夠顯著刺激芳香化酶在外周組織中的活性[7]，在芳香化酶的作用下睪酮和雄烯二酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇[8]，故雌激素濃度高而雄激素濃度低。Tengstrand等[9]研究發(fā)現(xiàn)男性類風濕關(guān)節(jié)炎患者與健康對照組相比，即使其血清硫酸脫氫表雄酮和雌酮濃度較低和但雌二醇水平仍較高。Cutolo等[8]實驗研究中發(fā)現(xiàn)男性類風濕關(guān)節(jié)炎患者血漿中雌酮與實驗研究任何疾病變量均無關(guān)性，而雌二醇與所有測量炎癥指標呈正相關(guān)，盡管血漿中性激素分析顯示都所有的改變，但始終只有雌二醇與炎癥指標相關(guān)。說明了性激素水平失衡可能在類風濕關(guān)節(jié)炎局部的免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[10]。

有臨床研究發(fā)現(xiàn)[11]，口服雌激素可抑制Th1和Th17細胞分化及TNF-α、 IFN-γ和IL-17等促炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制自身免疫疾病腦脊髓炎的發(fā)展，17β-雌二醇可降低IL-6水平[12]。由此推測口服雌激素治療類風濕關(guān)節(jié)炎不僅可調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平， 還可能調(diào)節(jié)Th1和Th17細胞分化，抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡直接抑制骨吸收,從而緩解類風濕關(guān)節(jié)炎[13]。Kazuki等[14]對類風濕關(guān)節(jié)炎小鼠行卵巢切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)小鼠血漿TNF-α和IL- 6水平增加，使用雌激素治療的小鼠關(guān)節(jié)炎有顯著抑制，TNF-α和IL- 6水平降低，無骨損傷，幾乎未見滑膜增生及免疫細胞滲透等不良反應(yīng)， 使用孕酮治療的小鼠血漿IL- 6水平降低，出現(xiàn)輕微的滑膜增生，無免疫細胞滲透等不良反應(yīng)。丙酸睪酮是首個應(yīng)用于研究治療類風濕關(guān)節(jié)炎的雄激素藥物，在早期治療中能明顯緩解類風濕關(guān)節(jié)炎癥狀。盡管雄激素、雌激素和孕酮均在治療類風濕關(guān)節(jié)炎中表現(xiàn)出有效的作用，但這種激素替代療法在治療的過程中，仍伴隨著多種不良反應(yīng)的發(fā)生，所以還需要進一步的研究。

2 性激素與SLE

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多因素包括遺傳、性激素、環(huán)境、感染、藥物、免疫反應(yīng)等參與的特異性自身免疫病。其好發(fā)于育齡期女性，為85%～90%，育齡期男女患病之比為7～9∶1[15]，絕經(jīng)后病情相對穩(wěn)定。許多臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期、妊娠、避孕藥對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病狀態(tài)有著明顯影響，活動的SLE血清中雌二醇可增高[16]。有實驗研究顯示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，芳香化酶活性的變化與疾病活動成反比且患者血清中的雄激素水平降低和雌激素水平增加。此外，組織中芳香化酶活性與雌激素水平呈顯著的正相關(guān)。表明了芳香化酶活性異常調(diào)節(jié)可以部分地解釋在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中外周雌激素的異常合成[8]。最新的Meta分析認為雌激素替代治療與SLE進展有明顯因果關(guān)系,口服避孕藥沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[17]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡，雌激素是一種免疫調(diào)節(jié)劑，允許自身反應(yīng)性B細胞逃避耐受性機制和增殖[18]，從而加快疾病的嚴重程度。在SLE患者，有實驗證實45%的SLE血清中存在雌激素受體抗體(autoantibodies reacting with ER,ERAB), 且發(fā)現(xiàn)其可激活ERK信號并誘導(dǎo)細胞激活,使活化T淋巴細胞增殖,同時可促靜息T淋巴細胞凋亡[19]，可能導(dǎo)致抗體及炎癥因子增多。近來有實驗研究通過分離外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)，采用RT-PCR法和免疫熒光法檢測PBMCs中雌激素受體(estrogen receptor， ER)陽性表達細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在基因和蛋白水平上，SLE患者組和對照組之間ER表達率均無差異[20]。而Inui等[21]分離SLE PBMCs，采用RT-PCR檢測ERα mRNA和ERβ mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)ERα mRNA表達水平增加,ERβ mRNA表達水平降低，說明ER在表達量上有改變。這種表達量的差異或許與SLE的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，還有待于進一步研究予以證實。

Feng等[22]的兩項動物實驗表明雌二醇通過ERα對狼瘡表型的誘導(dǎo)發(fā)揮重要作用。在剔除ERαNZBWF1雌性小鼠中,發(fā)現(xiàn)抗ds-DNA抗體及蛋白尿減少,且生存時間延長[23]。另一個研究中,NZBWF1小鼠模型予以卵巢切除并給予ER-a激動劑后,自身抗體及蛋白尿增加,生存時間縮短[24]。雌激素對SLE的作用在多種小鼠模型中無統(tǒng)一定論,因此在未來進行雌激素對SLE的研究中,小鼠模型的選擇是一個重要的考慮因素[25]。近年有文獻報道，口服避孕藥對于SLE患者除了能避孕及中止意外妊娠，還有控制疾病周期性活動、預(yù)防骨質(zhì)疏松、保存生育功能[26]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)亦表明：對疾病處于穩(wěn)定期、抗磷脂抗體陰性的SLE患者而言，口服避孕藥及激素替代治療(homone replacement therapy，HRT)是安全有效的，但應(yīng)警惕血栓事件風險。外源性雌激素在SLE中的作用復(fù)雜，對于SLE患者應(yīng)用外源性雌激素(包括口服避孕藥及HRT)目前仍有爭議，還需要進一步深入研究。

3 性激素與干燥綜合征

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一種主要累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和淚腺為主[27]，多發(fā)于女性，特別是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的婦女[28]，男女發(fā)病比例大約為1∶9[29]。Onodera等[30]發(fā)現(xiàn)SS患者唇腺腺泡肌上皮細胞及腺泡和腺管周圍間質(zhì)細胞中的芳香化酶增多,芳香化酶又能促進雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，因此推測局部雌激素增多與SS的發(fā)病及病程有關(guān)。有文獻報道[31]雌激素可能通過以下兩種途徑促進pSS(Primary Sjogren’s syndrome)發(fā)病: ① 通過影響淋巴細胞亞群、抑制NK細胞活性,促進免疫球蛋白形成，誘導(dǎo)B細胞高反應(yīng)性。②基因組DNA分析表明SSA基因5′區(qū)有雌激素反應(yīng)元件。雌激素作用下SSA抗原表達增強可能參與維持或甚至啟動自身抗體的產(chǎn)生。Fas是一種調(diào)節(jié)細胞凋亡的蛋白受體，SS患者涎腺細胞有Fas表達,說明Fas介導(dǎo)的細胞凋亡可能是引起SS涎腺組織破壞的一個主要途徑。體外實驗證實雌激素能抑制Fas抗原 的表達，可明顯抑制Fas介導(dǎo)的涎腺細胞的凋亡。 由此可推測雌激素可能通過抑制Fas介導(dǎo)的細胞凋亡來抑制SS外分泌腺的病理改變[32]。說明雌激素可以對SS起抑制作用。

Peng等[33]在研究切除睪丸的干眼癥小鼠發(fā)現(xiàn)，雄性激素可顯著改善小鼠的干眼癥。在治療SS患者方面也有用雄激素改善干眼癥狀的報道[34]。Nagler等[35]報道了2位年輕女性在應(yīng)用體外受精、服用含有雌激素的藥物治療后3年發(fā)生了pSS, 終止治療后2例pSS患者的病情均消退。雌激素對SS的影響其實是較為復(fù)雜的。表明雌激素可以促進SS的發(fā)生。

4 性激素與痛風

痛風是單鈉尿酸鹽沉積于骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等部位，引發(fā)的慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，高尿酸血癥也是痛風最重要的危險因素[36]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，痛風患病率呈明顯的性別差異，痛風患者中95%為男性，初次發(fā)作年齡一般為40歲以后，而女性痛風大多出現(xiàn)在絕經(jīng)后，隨絕經(jīng)期到來，女性發(fā)病率明顯增加，絕經(jīng)后女性與男性的發(fā)病率相近[37]。女性體內(nèi)的17β-雌二醇可使細胞器的磷脂膜抵抗尿酸鹽結(jié)晶沉淀，故雌激素對腎臟排泄尿酸有促進作用，并可抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)作。而男性體內(nèi)的雄激素可使細胞器的磷脂膜對尿酸鹽晶有易感性而引起細胞反應(yīng)，具有促進腎臟尿酸重吸收，抑制腎臟尿酸排泄的作用[38]。因絕經(jīng)后女性雌激素顯著降低，故易患痛風。Hak等[39]研究也表明自然絕經(jīng)的婦女，45歲前絕經(jīng)比50～55歲絕經(jīng)患痛風的概率高，且絕經(jīng)后使用女性激素能在一定程度上降低患痛風的危險性。De Souza等[40]對男女性痛風患者進行研究發(fā)現(xiàn)，女性痛風發(fā)病年齡平均比男性晚7年。Mukhin等[41]研究發(fā)現(xiàn)男性痛風患者睪酮、雌二醇合成減少，孕酮合成增加，可能是由于高尿酸血癥調(diào)節(jié)下丘腦的激素分泌,導(dǎo)致促卵泡激素生成減少，進而限制了睪酮及雌激素的生成。該研究小組的動物實驗證明,給予外源性的雄激素可以使實驗性高尿酸血癥的嘌呤代謝正?；?、激素分泌平衡，并認為雄激素可能可以用于高尿酸血癥的治療，說明痛風患者睪酮的減少可能使血尿酸水平升高。研究發(fā)現(xiàn)急性期痛風患者血漿IL-1β顯著增高，且IL-1β的增高與NF-κB信號通路的活化密切相關(guān)[42]。睪酮可以有效地減少促炎細胞因子的表達，特別是IL-1β[43]。當睪酮降低時，可能誘導(dǎo)血尿酸水平升高，從而誘導(dǎo)釋放IL-1β的合成增多，激活NF-κB信號通路，觸發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。綜上表明,性激素可能參與痛風的發(fā)生發(fā)展。

5 性激素與其他風濕性疾病

性激素在骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病、皮肌炎、強直性脊柱炎、成人斯蒂爾病等風濕性疾病中也有相關(guān)研究。有研究證明了性激素受體存在于骨細胞[44]、軟骨細胞[45]和滑膜組織中。而OA的病理變化發(fā)生在這些部位。Tu等[46]研究發(fā)現(xiàn)ERa能通過AP-l位點,顯著增強基質(zhì)金屬蛋白酶-13啟動子的活性,這種增強活性能被雌激素所抑制,并呈劑量反應(yīng)關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)提示當雌激素水平下降時，將解除對ERα這一抑制作用，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶-13表達增強，關(guān)節(jié)細胞外基質(zhì)降解加速，最終引起骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。軟骨細胞可以分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子,其中研究最多的是IL-1,它在軟骨破壞中起重要作用。雌激素可減輕IL-1β對軟骨細胞基質(zhì)中蛋白多糖降解作用,減少軟骨細胞MMP-1,3,13的mRNA表達[47],改善軟骨細胞分泌MMPs和組織金屬蛋白酶抑制物(TIMP)之間的不平衡狀態(tài)[48]，從而達到保護軟骨的作用。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)[49]，雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合補充治療對絕經(jīng)后膝關(guān)節(jié)OA患者的臨床癥狀有一定緩解作用，但具體作用機制還不清楚，故有待進一步研究。SSc是一種原因不明，以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，也可影響心、肺和消化道等器官的全身性疾病。好發(fā)于30～50歲患者，女性多見，男女比列1∶3～14。在SSc患者中，其免疫應(yīng)答主要是輔助性T淋巴細胞1(TH1)分泌致炎因子，而當SSc患者處于妊娠期時，主要是由TH2刺激抗體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答為主，并且抑制TH1應(yīng)答的出現(xiàn)，患者SSc相關(guān)癥狀能夠得到緩解；在低水平雌激素環(huán)境可加強TH1反應(yīng)，抑制TH2反應(yīng)，而高水平雌激素環(huán)境則可加強TH2反應(yīng)，抑制TH1反應(yīng)[50]。綜上說明了雌激素可能與SSc的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[51]。皮肌炎是一種女性較男性多發(fā)的自身免疫性結(jié)締組織病。有臨床試驗報道女性皮肌炎患者應(yīng)用抗雌激素藥物治療后皮疹得到改善，可能是由于抑制了免疫或其他細胞產(chǎn)生TNF-a[52]。AS是以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱慢性炎癥為主的全身性疾病。主要發(fā)生于青壯年,男性發(fā)病率顯著高于女性。說明性激素水平可能與本病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。早在十多年前就有人研究了性激素水平與AS的發(fā)生發(fā)展關(guān)系，但各研究結(jié)果并未能達成一致共識。如有研究者認為女性AS患者雌激素水平低下[53], 并指出用激素補充治療能改善外周關(guān)節(jié)癥狀及控制病情活動[53-54]。后來又有研究者發(fā)現(xiàn)AS患者雄激素水平高于正常, 通過病例-對照研究, 測得AS患者有高水平的脫氫表雄酮、17-α羥孕酮及黃體酮[ 55-57]。成人斯蒡爾病為少見的散發(fā)性病變，存在異質(zhì)性，男女患病率基本相等或者以女性為多。雖然大多文獻都報道斯蒡爾病患者女性多于男性，但這些文獻資料都屬于個案報道，存在較大局限性，所以男女患病率是否存在差異性還需進一步研究[58]。

6 小結(jié)與展望

目前關(guān)于性激素與風濕性疾病關(guān)系的研究越來越多，不論是激素水平、蛋白水平，或者基因水平等方面的研究，都提示了性激素與風濕性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，但是具體作用機制尚不清楚。進一步加強對性激素的生物學(xué)功能及其參與風濕性疾病病理過程作用機制的研究，有望為風濕性疾病的預(yù)防、診斷提供新的思路，并為風濕性疾病的治療提供新的靶點。

[1]Cutolo M, Wilder RL. Different roles for androgens and estrogens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2000, 26(4):825-839.

[2]Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M,etal. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids:a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis[J].Ann Rheu Dis, 2010, 69(6):1010-1014.

[3]蔣明, Yu D，林孝義,等.中華風濕病學(xué)[M].北京：華夏出版社，2004: 320-435.

[4]帥世全, 劉湘源,黃烽. 男性和女性類風濕關(guān)節(jié)炎對比研究[J]. 中華風濕病學(xué)雜志, 1998, 2(4): 223-225.

[5]Cutolo M, Montagna P, Brizzolara R,etal. Sex hormones modulate the effects of Leflunomide on cytokine production by cultures of differentiated monocyte/macrophages and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients[J]. Autoimmun, 2009, 32(3-4): 254-260.

[7]Cutolo M, Villaggio B, Seriolo B,etal. Synovial fluid estrogens in rheumatoid arthritis[J]. Autoimmun Rev, 2004, 3(3): 193-198.

[8]Cutolo M, Brizzolara R, Atzeni F,etal. The immunomodulatory effects of estrogens: clinical relevance in immune-mediated rheumatic diseases[J]. Ann NY Acad Sci, 2010, 1193: 36-42.

[9]Tengstrand B, Carlstr?m K, Fell?nder-Tsail L,etal., Abnormal levels of serum dehydroepiandrosterone, estrone, and estradiol in men with rheumatoid arthritis: high correlation between serum estradiol and current degree of inflammation [J]. Rheumatol, 2003,30(11): 2338-2343.

[10] Macho L, RovenskJ, RdikovZ,etal. Levels of hormones in plasma and in synovial fluid of knee joint of patients with rheumatoid arthritis[J]. Cas Lek Cesk, 2007,146(3): 292-296.

[11] Lelu K, Laffont S, Delpy Z,etal. Estrogen receptor alpha signaling in T lymphocytes is required for estradiol-mediated inhibition of Th1 and Th17 cell differentiation and protection against experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Immunol, 2011,187(5): 2386-2393.

[12] Mehtap P, Akif HK. Effects of 17β-estradiol and progesterone on the production of adipokines in differentiating 3T3-L1 adipocytes: role of Rho-kinase [J]. Cytokine, 2015, 72(1): 130-134.

[13] Takashi N, Yuuki I, Takahiro M,etal. Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor alpha and induction of Fas ligand in osteoclasts [J]. Cell, 2007,130(5):811-823.

[14] Kazuki I, Erina I, Yuuki I. Female sex hormones ameliorate arthritis in SKG mice [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 434(4): 740-745.

[15] Tedeschi SK, Bermas B, Costenbader KH. Sexual disparities in the incidence and course of SLE and RA[J]. Clin Immunol, 2013, 149(2): 211-218.

[16] Chang DM, Lan JL, Lin HY,etal. Dehydroepiandrosterone treatment of women with mild-to-moderate systemic lupus erythematosus: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 2002, 46(11): 924-2927.

[17] Rojas-Villarraga A, Torres-Gonzalez JV, Ruiz-Sternberg AM. Safety of hormonal replacement therapy and oral contraceptives in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis[J]. PLo S One, 2014, 9(8):e104303.

[18] Grimaldi CM, Hill L, Xu X,etal. Hormonal modulation of B cell development and repertoire selection[J]. Mol Immunol, 2005, 42(7): 811-820.

[19] Colasanti T, Maselli A, Contri F,etal. Autoantibodies to estrogen receptor alpha interfere with T lymphocyte homeostasis and are associated with disease activity in systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 2012,64(3): 778-787.

[20] 周衛(wèi), 蔡燕，劉青松,等. 女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者雌激素受體的表達[J]. 川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2014,29(1): 53-56.

[21] Inui A, Ogasowara H, Nailto T,etal. Estrogen receptor expression by peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Clin Rheumatol, 2007, 26(10): 1675-1678.

[22] Feng F, Nyland J, Banyai M,etal. The induction of the lupus phenotype by estrogen is via an estrogen receptor-alpha-dependent pathway[J]. Clin Immunol, 2010, 134(2): 226-236.

[23] Bynoté KK, Hackenberg JM, Korach KS,etal. Estrogen receptor-alpha deficiency attenuates autoimmune disease in (NZB x NZW)F1 mice[J]. Genes Immun, 2008, 9(2): 137-152.

[24] Li J, McMurray RW. Effects of estrogen receptor subtype-selective agonists on autoimmune disease in lupus-prone NZB/NZW F1 mouse model[J]. Clin Immunol, 2007, 123(2): 219-226.

[25] Gilbert EL, Ryan MJ. Estrogen in cardiovascular disease during systemic lupus erythematosus[J]. Clin Ther, 2014, 36(12): 1901-1912.

[26] 陳江木, 林玲. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡與外源性雌激素:口服避孕藥和雌激素替代治療[J]. 中華風濕病學(xué)雜志, 2015, 19(5): 356-360.

[27] Li H,Ice JA,Lessard CJ,etal.Interferons in Sj?greńs syndrome:genes,mechanisms,and effects [J]. Front Immunol,2013, 4:290.

[28] Versura P, Giannaccare G,Campos EC. Sex-steroid imbalance in females and dry eye[J]. Curr Eye Res, 2015, 40(2): 162-175.

[29] Gondrian G,Fauchais A,Lambert M,etal. Primary Sj?greńs syndrome in men [J].Scand J Rheumatol, 2008, 37 (4): 300-305.

[30] Onodera K, Sasano H, Ichinohasama R,etal. Immuno localization of aromatase in human minor salivary glands of the lower lip with primary Sj?gren′s syndrome [J].Pathol Int, 1998, 48(10):786-790.

[31] 孫文聞, 鞏路.干燥綜合征血清性激素水平與白細胞介素-6的相關(guān)性研究[J].中華風濕病學(xué)雜志, 2006,10(1):36-39.

[32] Hayashi Y, Arakaki R,Ishimaru N.Estrogen deficiency accelerate autoimmune exocrinopathy in murine Sj?greńs syndrome through fas mediated apoptosis[J].Curr OpinRheumatol, 2004,16(5):522-555.

[33] Peng QH, Yao XL, Wu QL,etal. Effects of extract of Buddleja officinalis eye drops on androgen receptors of lacrimal gland cells of castrated rats with dry eye[J]. Int J Ophthalmol, 2010, 3(1): 43-48.

[34] Sullivan DA,Sullivan BD,Evans JE,etal.Androgen deficiency,Mei-bomian gland dysfunction, and evaporative dry eye[J].Ann N Y Acad Sci,2002,966(1):211-222.

[35] Nagler RM, Pollack S. Sj?gren’s syndrome induced by estrogen therapy [J].Semin Arthriti- Rheum, 2000, 30(3):209-214.

[36] Krishnan E, Akhras KS, Sharma H,etal. Relative and attributable diabetes risk associated with hyperuricemia in US veterans with gout[J].QJM,2013,106(8):721-729.

[37] Hak AE,Choi HK.Menopause,postmenopausal hormone use and serum uric acid levels in US Women-the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arthritis Res Ther,2008,10(5):R116.doi:10.1186/ar2519.

[38] Tsai EC, Boyko EJ, Leonetti DL,etal. Low sernnl testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japanese-American men [J]. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24(4):485-491.

[39] Hak AE, Curha n GC, Grodstein F,etal. Menopause, postmenopausal hormone use and risk of in cident gout[J]. AnnRheumDis, 2010, 69(7): 1305-1309.

[40] De Souza AW, Fernandes V, Ferrari AJ. Female gout:clinical and laboratory features[J]. Rheumatol,2005, 32(11): 2186-2188.

[41] Mukhin IV, Ignatenko GA, Nikolenko VY. Dyshormonal disorders in gout: experimental and clinical studies[J]. Bull ExpBiolMed, 2002, 133(5):491-493.

[42] 蔣莉， 周京國，青玉鳳．Toll 樣受體2和Toll樣受體4及其信號通路在原發(fā)性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中作用的研究[J]．中華風濕病學(xué)雜志，2011，15(5): 300-304.

[43] Coronado MJ, Brandt J E, Kim E,etal. Testosterone and interleukin-1β increase cardiac remodeling during coxsackievirus B3 myocarditis via serpin A3n. Am [J]. Physiol Heart Circ Physiol, 2012, 302(8): 1726-1736.

[44] Claassen H, Hassenpflug J, Schünke M,etal. Immunohistochemical detection of estrogen receptor alpha in articular chondrocytes from cows, pigs and humans: in situ and in vitro results[J]. Ann Anat, 2001, 183(3):223-227.

[45] Richmond RS, Carison CS, Register TC,etal. Functional estrogen receptors in adult articular cartilage: estrogen replacement therapy increases chondrocyte synthesis of proteoglycans and insulin-like growth factor binding protein 2[J]. Arthritis Rheum,2000, 43(9): 2081-2090.

[46] Tu T, Achari Y, Sciore P,etal. Estrogen receptor alpha regulate smatrixmetalloproteinase-13 promoter activity primarily through the AP -1 transcriptional regulatory site [J]. Biochim Biophysics Acta, 2006, 1762(8):719-731.

[47] Richette P, Dumontier MF, Francois M,etal. Dual effects of 17beta-oestradiol on interleukin beta- induced proteogly can degradation in chondrocytes [J]. Ann Rheum Dis, 2004, 63(2):191-199.

[48] Lee YJ, Lee EB, Kwon YE,etal. Effect of estrogen on the expression of matrixmetalloprotemase (MMP)-1, MMP-3, and MMP-13 and tissues inhibitor of metalloproternase-1 in osteoarthritis chondrocytes [J].Rheumatol Int, 2003, 23(6): 282 -288.

[49] 宋亦軍， 林守清，吳態(tài)宏，等. 雌、孕激素補充療法對絕經(jīng)后婦女膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀的作用[J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報, 2004，26(5): 571-575.

[50] 劉艷秋, 劉淮,袁慧珍.妊娠合并系統(tǒng)性硬化病的診治[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2010, 26(6):427-404.

[51] Frikhal F,Masmoudi J, Saidi N,etal.Sexual dysfunction in married women with Systemic Sclerosis[J].Pan Afr Med J,2014,17:82.

[52] Sereda D, Werrh VP,劉艷. 用抗雌激素藥物改善皮肌炎皮疹[J].世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(皮膚病學(xué)分冊),2006,2(3):31-32.

[53] Jimenez Balderas FJ, Tapia Serrano R, Madero-Cervera JI,etal. Overian function studies in active ankylosing spondylitis in women [J]. Rheumatol, 1990, 17 (4):497.

[54] Masi AT. Do sex hormones play a role in ankylosing spondylitis? [J]. Rheum Dis Clin North Am, 1992, 18(1): 153.

[55] Gitay EJ, van Schaardenburg D, Gooren LJ,etal. Androgens and anky losing spo ndy litis:a role in the pathogenesis? [J]. Ann NY Acad Sci, 1999, 876:340-364.

[56] Miyamoto N, Mandai M, Suzuma K,etal. Estrogen protects ag ainst cellular infiltration by reducing the expressions of E-selectin and IL-6 in endoto xin-induced uveitis[J]. Immunol, 1999, 163(1):374.

[57] Gooren LJ, Giltay EJ, van Schaardenburg D,etal. Gonadal and adrenal sex steroids in anky losing spondy litis[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2000, 26 (4):969.

[58] 郭迪斌， 李榮平，居艷娟，等.基于成人斯蒂爾病性別分析的80例成人斯蒂爾病患者的研究[J].中國當代醫(yī)學(xué)，2013，20(36)：61-62,66.

Research progress of sex hormone in rheumatic diseases

LI Meng Lan1,2reviewing, SHUAI Shiquan1, XU Yangyang2, YAO Chenjao2, YANG Jing1cheking

(1.DepartmentofImmunologyandRheumatology,TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China;2.DepartmentofImmunologyandRheumatology,TheAffiliatedhospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000,Sichuan,China)

The most rheumatic diseases have shown significant gender differences. According to epidemiological surveys of some rheumatic diseases such as system lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), systemic sclerosis (SSC), dermatomyositis (DM) etc, female incidence rate was obviously higher than that of male. However, male involvement appears more common in ankylosing spondylitis (AS), gout and other diseases. Clinical and laboratory investigations have shown that various pathological conditions of the most patients with rheumatic diseases are subject to the influence of sex hormones, so sex hormones may participate in the development and progression of these disease, despite the mechanism is not very clear. This article reviews the recent research progress of sex hormones in rheumatic diseases.

Sex hormone; Sex hormone receptor; Rheumatic diseases

四川省衛(wèi)生廳科研課題(120281)

帥世全，教授，本刊編委，E-mail:shuaishiquan@126.com

R 593.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.033

2016-07-01； 編輯： 黎仕娟)