耳蝸微循環(huán)障礙和再灌注損傷與突發(fā)性耳聾的關(guān)系

余　露綜述，駱文龍審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

耳蝸微循環(huán)障礙和再灌注損傷與突發(fā)性耳聾的關(guān)系

余露綜述，駱文龍△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

耳蝸/血液供給；再灌注損傷；聽覺喪失，突發(fā)性；再灌注；再灌注損傷；耳蝸疾病

隨著社會的發(fā)展，人民生活水平不斷提高，突發(fā)性耳聾的發(fā)病誘因逐漸增多，諸如飲食結(jié)構(gòu)改變、心理壓力增大、噪音污染等因素，導(dǎo)致突發(fā)性耳聾近年來發(fā)病不斷增加、發(fā)病年齡年輕化，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。突發(fā)性耳聾的病因概括起來有以下9種：感染、創(chuàng)傷、腫瘤、免疫疾病、毒性作用、循環(huán)障礙、神經(jīng)病變、代謝疾病、其他（包括應(yīng)激等）。盡管病理機(jī)制還未完全闡明，并存在爭議，但許多研究都表明內(nèi)耳微循環(huán)障礙引起耳蝸缺血是導(dǎo)致突發(fā)性耳聾的重要病因，本文就此作一綜述。

1　突發(fā)性耳聾的定義、預(yù)后及其病因

突發(fā)性耳聾是指突然發(fā)生的感音神經(jīng)性聽力損失，在72 h內(nèi)發(fā)生至少連續(xù)3個頻率上出現(xiàn)最少30 dB聽力損失。突發(fā)性耳聾年發(fā)病率約（5～20）/10萬人，每年大約有4 000例新增患者，盡管有32%～65%的患者有自愈傾向，但臨床醫(yī)師認(rèn)為發(fā)病后治療越早效果越好［1］。突發(fā)性耳聾的預(yù)后差異較大，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與聽力曲線類型、發(fā)病年齡、發(fā)病至干預(yù)時間、是否有伴隨癥狀（眩暈、耳鳴、耳悶）等相關(guān)，與眩暈持續(xù)時間和前庭功能是否受損無關(guān)［2-6］。

目前突發(fā)性耳聾的具體病因尚不明確，各學(xué)者說法不一，發(fā)病機(jī)制主要有病毒感染學(xué)說和內(nèi)耳供血障礙學(xué)說，谷氨酸鹽學(xué)說認(rèn)為谷氨酸鹽增多可能會引起突發(fā)性耳聾［7］，此外還可能與迷路膜破裂、免疫介導(dǎo)和耳蝸內(nèi)異常的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)［8］等有關(guān)。但病毒入侵或感染內(nèi)耳的直接證據(jù)不足，比如從迷路中分離病毒、典型的細(xì)胞病理學(xué)異常、電鏡觀察病毒顆粒或識別特異性病毒抗原等，還未得到證實。在突發(fā)性耳聾與血管因素的研究方面，曾有學(xué)者觀察到雙側(cè)突發(fā)性耳聾是基底動脈閉塞引起腦干缺血的前驅(qū)癥狀［9］，近年臺灣一項較大規(guī)模研究得出突發(fā)性耳聾可能與隨后發(fā)生的急性心肌梗死有關(guān)［10］，可見血管因素與突發(fā)性耳聾的聯(lián)系緊密。

2　耳蝸的血供及血管解剖結(jié)構(gòu)

由于耳蝸位于顳骨深部，結(jié)構(gòu)精細(xì)，故很難在活體上直接觀察到耳蝸微血管，顳骨連續(xù)切片難以全面認(rèn)識耳蝸血管解剖結(jié)構(gòu)，通過血管鋪片觀察、微血管鑄型技術(shù)可加深對耳蝸微血管的認(rèn)識。迷路動脈基本是內(nèi)耳的唯一供血動脈，來自椎動脈、基底動脈、小腦前下動脈或小腦后下動脈，其中小腦前下動脈約占耳蝸血流量的45%［11］。迷路動脈在其走行中雖可與頸內(nèi)外動脈的分支相交通，但這些吻合支非常纖細(xì)，難以發(fā)揮側(cè)支循環(huán)作用［12］。當(dāng)這些血管阻塞或痙攣，會影響內(nèi)耳供血。

2.1蝸軸的血供螺旋蝸軸動脈是迷路動脈的直接延續(xù)，為迷路動脈的終末支，位于蝸軸中央部的骨性隧道中，直徑約55～60 μm。螺旋蝸軸動脈由蝸底向蝸尖行走，以一定距離逐次發(fā)出三級分支，即放射小動脈。放射小動脈分三組，外放射狀動脈（形成耳蝸外側(cè)壁微血管網(wǎng)，供應(yīng)螺旋韌帶、血管紋）、中放射狀動脈（供應(yīng)骨螺旋板、基底膜毛細(xì)血管）、內(nèi)放射狀動脈（供應(yīng)螺旋器及聽神經(jīng)），三組動脈之間并無吻合支，表明耳蝸的血供有節(jié)段性［13-14］。

2.2骨螺旋板和基底膜的血供供應(yīng)骨螺旋板的血管有中放射狀動脈、集合小靜脈、邊緣血管（基膜血管、鼓唇血管）、螺旋緣血管。中放射狀動脈在進(jìn)入骨螺旋板之前，先像彈簧樣盤旋數(shù)圈，F(xiàn)ranz等［15］稱其為“耳蝸小球”，再進(jìn)入耳蝸各回的骨螺旋板，分出螺旋動脈。供應(yīng)基底膜的血管在基底膜中向外側(cè)行走，形成數(shù)級分支，每級分支再分為2支小血管，呈弧形排列，它們相互交通形成毛細(xì)血管網(wǎng)?；啄ぶ械难芫W(wǎng)明顯比耳蝸外側(cè)壁的血管網(wǎng)稀疏［13］。耳蝸小球因為大大地延長了血管的長度，有儲存血液的作用，可保證耳蝸有穩(wěn)定的血供；而且延長了血管與毛細(xì)胞之間的距離，可緩沖血壓，使毛細(xì)胞、內(nèi)外淋巴液不受細(xì)微血壓波動的影響［15］。與此同時，因耳蝸小球行走迂曲，所以血管內(nèi)的血流速度較慢、血液易凝，耳蝸微循環(huán)出現(xiàn)供血不足。目前有許多動物實驗觀察了血壓波動對耳蝸血流量的影響，一些學(xué)者認(rèn)為耳蝸血流量隨全身血壓升降而增減，但也有學(xué)者認(rèn)為耳蝸血流并不隨血壓平行波動，這說明耳蝸血流有自動調(diào)節(jié)的功能。

2.3膜蝸外壁的血供前庭階外壁血管有放射小動脈、集合小靜脈及它們的分支；鼓階外壁的血管有集合小靜脈引流外壁的血供；中階外壁有螺旋韌帶和血管紋中的血管。血管紋外側(cè)、下方周圍的血管叢組成螺旋韌帶，螺旋韌帶給血管紋支持。血管紋和耳蝸Corti器是聽覺產(chǎn)生的重要結(jié)構(gòu)，毛細(xì)胞電活動的動力來自血管紋。李軼等［16］通過對Atoh1條件基因敲除小鼠及Mitf基因突變小鼠兩種動物模型的研究，驗證血管紋的生存不需要毛細(xì)胞的支持，但毛細(xì)胞的生存需要依賴血管紋的正常功能。螺旋韌帶通過組織中氧和代謝產(chǎn)物局部作用，使耳蝸血管舒縮，并承擔(dān)調(diào)節(jié)耳蝸外側(cè)壁血流的任務(wù)。

2.4耳蝸底周外側(cè)壁的血供耳蝸基回終段垂直于蝸軸平面旋轉(zhuǎn)，并幾乎與蝸軸平行，其血供與其他各周不同，供應(yīng)這部分的血管來自耳蝸主動脈、前庭蝸動脈的前庭后支，前庭蝸動脈的耳蝸支也可供應(yīng)［17］。

3　循環(huán)障礙與突發(fā)性耳聾的關(guān)系論證及其機(jī)制

內(nèi)耳的血供主要來自小腦前下動脈、椎基底動脈系統(tǒng)，目前已有大量動物實驗證實內(nèi)耳供血動脈阻塞對內(nèi)耳血流量的影響。李學(xué)佩等［18］通過觀察椎基底動脈血流阻斷前后血流變化，耳蝸和前庭血流分別減少46.04ABL% 和32.47 ABL%，推斷由于顱底的Willis環(huán)，使得營養(yǎng)內(nèi)聽動脈的血供來源有多個，即便完全阻斷椎基底動脈或小腦前下動脈等分支，也不會造成內(nèi)耳血供完全喪失。Tianying等［11］通過在顯微操縱器下用微夾鉗夾閉小腦前下動脈，觀察到耳蝸血流量比基線下降約60%，隨后逐漸增加；打開微夾鉗后，耳蝸血流量很快上升至基線的160%，隨后緩慢下降至基線。這種現(xiàn)象表明耳蝸血管系統(tǒng)對血壓的波動表現(xiàn)出明顯的自身調(diào)節(jié)，當(dāng)血壓波動在一定范圍內(nèi)時，耳蝸血流量無明顯變化，當(dāng)血壓下降超過此范圍時，耳蝸血流量會有一定程度的下降。說明耳蝸血管系統(tǒng)對灌注壓變化的自身調(diào)節(jié)反應(yīng)是有限的，一旦超過調(diào)節(jié)范圍，耳蝸血流便不能保持相對穩(wěn)定。突發(fā)性耳聾與椎-基底動脈的影像學(xué)特征關(guān)系尚不明確，有學(xué)者通過測量后循環(huán)參數(shù)：椎動脈、基底動脈直徑、基底動脈彎曲度、優(yōu)勢椎動脈，觀察到基底動脈彎曲方向與聽力損失的偏側(cè)性呈顯著反相關(guān)，在其觀察的121例突發(fā)性耳聾患者中，左耳聽力損失比例（57.9%）大于右耳（42.1%），當(dāng)右側(cè)基底動脈彎曲時，強(qiáng)烈預(yù)示左耳聽力損失，但其原因尚未闡明，且左、右耳聽力損失是否有統(tǒng)計學(xué)差異也未闡述［19］。

通過頭顱CT、核磁共振、血管造影等輔助檢查發(fā)現(xiàn)，循環(huán)障礙表現(xiàn)為突發(fā)性耳聾的案例在臨床中并不少見。10多年前就有報道稱：雙側(cè)突發(fā)性耳聾患者隨后出現(xiàn)腦干缺血癥狀［9］，在國內(nèi)也報道過1例以雙側(cè)突發(fā)性耳聾為首發(fā)癥狀的基底動脈部分閉塞的病例［20］，3例雙耳聽力下降為首發(fā)癥狀的后循環(huán)多灶性梗死的病例［21］，2例以單側(cè)突發(fā)性耳聾為前驅(qū)表現(xiàn)的后循環(huán)腦梗死的病例［22］。此類腦血管疾病同時伴有突發(fā)性耳聾，治療上可從小腦前下動脈或椎動脈局部灌注溶栓藥物，不但可減少全身溶栓引起的不良反應(yīng)，而且能避免腦組織受到進(jìn)一步損傷，并達(dá)到改善聽力的效果。有學(xué)者以每2小時為1個時間段，觀察了各時間段發(fā)病的突發(fā)性耳聾患者的血液流變學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)4～8 h為突發(fā)性耳聾的發(fā)病高峰，與心腦血管疾病的發(fā)病高峰一致［23］，也有學(xué)者認(rèn)為突發(fā)性耳聾可能是急性心肌梗死的前驅(qū)表現(xiàn)，有預(yù)測急性心肌梗死的作用［10］。但也有相關(guān)研究持相反觀點，認(rèn)為動脈粥樣硬化患者的心腦血管風(fēng)險評分與聽力水平的關(guān)系在3個月之內(nèi)沒有統(tǒng)計學(xué)意義［19］，可能由于存在觀察時間不夠長、樣本量不夠大等混雜因素，而導(dǎo)致結(jié)果相悖。臨床醫(yī)師在診斷突發(fā)性耳聾后，無論患者是否有相關(guān)病史和致病因素，都應(yīng)警惕隨后可能發(fā)生重大心腦血管疾病，借助輔助檢查了解心腦血管系統(tǒng)十分必要，可幫助臨床醫(yī)師評估患者基本健康狀況，及時有效應(yīng)對疾病的變化，避免重大心腦血管疾病發(fā)生產(chǎn)生不良預(yù)后。突發(fā)性耳聾也不是單純的循環(huán)障礙疾病，它可能是全身不同疾病的同一表現(xiàn)。近來有臺灣學(xué)者通過回顧性隊列研究觀察了2萬多例膽石病患者，發(fā)現(xiàn)其罹患突發(fā)性耳聾的概率是非膽石病患者的1.42倍，推測可能是膽石病與突發(fā)性耳聾有共同的發(fā)病機(jī)制——血管和炎癥因素，并認(rèn)為膽石病可能是突發(fā)性耳聾的獨立危險因子，建議膽石病患者如有聽力障礙，應(yīng)及時就醫(yī)，以防延誤病情［24］。

臨床上循環(huán)障礙的常見原因是動脈硬化，它既可累及主干大動脈，又可累及內(nèi)聽動脈等小動脈，引發(fā)血栓形成。此外還有各種因素引起的內(nèi)聽動脈痙攣、出血、血管栓塞，以及血液黏度增加及纖維蛋白原增加、高脂血癥等［25］，都會導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)障礙、缺血缺氧。因內(nèi)耳毛細(xì)胞具有高耗能、高代謝、側(cè)支血供不足的特點，對缺氧耐受低，故內(nèi)耳缺血很容易造成內(nèi)耳毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)胞水腫變性、功能障礙，出現(xiàn)相應(yīng)的聽力下降、耳鳴等癥狀。動物實驗觀察到豚鼠耳蝸發(fā)生微循環(huán)障礙后5 min，耳蝸外側(cè)壁微血管內(nèi)有廣泛的微血栓形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落；隨時間推移，逐漸出現(xiàn)內(nèi)、外毛細(xì)胞變性，血管紋、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞水腫，最終蝸管積水，血管紋、Corti器崩解，耳蝸缺血壞死［26］。當(dāng)內(nèi)耳持續(xù)缺血6 s時，耳蝸電位消失；當(dāng)缺血超過30 min時，即便恢復(fù)血供，耳蝸電位也無法恢復(fù)［27］。

因耳蝸血供的側(cè)支循環(huán)較差，同時對氧的需求高，如缺血達(dá)到一定時間，則容易發(fā)生耳蝸再灌注損傷。當(dāng)組織缺血、缺氧時，由于ATP生成減少，膜泵失靈，鈣離子內(nèi)流增多，激活鈣依賴性蛋白酶，使大量黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，同時ATP分解為次黃嘌呤，堆積在組織中。再灌注時，次黃嘌呤得到氧形成黃嘌呤，再轉(zhuǎn)化為尿酸，這兩步反應(yīng)是以分子氧作為電子受體，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量氧自由基。同時中性粒細(xì)胞的“呼吸爆發(fā)”會產(chǎn)生氧自由基，線粒體的功能受損使其對自由基的清除減少，使自由基進(jìn)一步增加。氧自由基可誘導(dǎo)豚鼠耳蝸微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制內(nèi)皮增殖，發(fā)生機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)的Bax/Bcl-2 mRNA及蛋白的表達(dá)有關(guān)［28］。有學(xué)者用活性氧（H2O2）誘導(dǎo)離體大鼠耳蝸Corti器，發(fā)現(xiàn)不同濃度的H2O2組均檢測到毛細(xì)胞凋亡，并且凋亡細(xì)胞與H2O2的濃度呈正相關(guān)，底回毛細(xì)胞損傷重于中回和頂回，外毛細(xì)胞是H2O2攻擊的主要靶細(xì)胞，而支持細(xì)胞無凋亡［29］。大鼠腦缺血再灌注10 min后，給予神經(jīng)生長因子（NGF）進(jìn)行干預(yù)，NGF可能以自分泌或旁分泌的方式進(jìn)行神經(jīng)信號傳遞，促進(jìn)受損的內(nèi)耳細(xì)胞修復(fù)，在再灌注復(fù)氧階段減少或避免細(xì)胞凋亡，維持毛細(xì)胞、聽神經(jīng)元的存活［30］。使用飽和氫生理鹽水也可明顯降低噪聲引起的內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷，但飽和氫生理鹽水的藥物動力學(xué)和保護(hù)機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步的深入研究［31］。

4　結(jié)　論

雖然突發(fā)性耳聾的病因還未完全清楚，但許多改善循環(huán)的治療可提高聽力，也間接說明了微循環(huán)障礙與突發(fā)性耳聾有密切關(guān)系。雖然只是少數(shù)報道稱突發(fā)性耳聾可能為心腦血管事件的前驅(qū)癥狀，但也應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視，借助輔助檢查的力量明確診斷，避免病情進(jìn)展危及生命。目前突發(fā)性耳聾的病因研究仍是熱點，但不少是停留在假說層面，期待出現(xiàn)新方法來闡釋突發(fā)性耳聾的病因和發(fā)病機(jī)制，為治療提供更有力的依據(jù)。

［1］Stachler RJ，Chandrasekhar SS，Archer SM，et al.American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery.Clinical Practice Guideline：Sudden Hearing Loss［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2012，146（3 Suppl）：S1-35.

［2］王軍，肖水芳，曾鎮(zhèn)罡，等.突發(fā)性聾預(yù)后相關(guān)因素分析［J］.中華耳鼻喉頭頸外科雜志，2015，50（6）：448-452.

［3］趙暉，董紅，程巖，等.突發(fā)性聾患者伴發(fā)耳鳴的療效分析［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，50（6）：453-457.

［4］王曉麗，劉偉，謝淑敏，等.突發(fā)性聾患者耳悶脹感與療效的相關(guān)分析［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，50（6）：458-462.

［5］劉博等.伴有眩暈或頭暈的突發(fā)性聾患者的臨床療效分析［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，50（6）：463-467.

［6］高云等.伴眩暈的突發(fā)性聾患者的臨床特征與療效分析［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，50（7）：529-535.

［7］Morris L，Collins M.A patient with unilateral idiopathic sudden sensorineural hearing loss［J］.JAAPA，2013，26（1）：32.

［8］ Merchant SN，Adams JC，Nadol JB Jr.Pathology and pathophysiology of idiopathic sudden sensorineural hearing loss［J］.Otol Neurotol，2005，26 （2）：151-160.

［9］Toyoda K，Hirano T，Kumai Y，et al.Bilateral deafness as a prodromal sym-ptom of basilar artery occlusion［J］.J Neurol Sci，2002，193（2）：147-150.

［10］Keller JJ，Wu CS，Kang JH，et al.Association of acute myocardial infarction with sudden sensorineural hearing loss：a population-based case-control study［J］.Audiol Neurootol，2013，18（1）：3-8.

［11］Tianying Ren，Nuttall AL，Miller JM.Contribution of the anterior inferior cerebellar artery to cochlear blood flow in guinea pig：a model-based analysis［J］.Hear Res，1993，71（1/2）：91-97.

［12］董民聲，董明敏，婁衛(wèi)華.內(nèi)耳疾病研究進(jìn)展［M］.濟(jì)南：河南醫(yī)科大學(xué)出版社，1999：109-110.

［13］汪吉寶，李桂榕.豚鼠耳蝸微血管鑄型的掃描電鏡觀察［J］.中華耳鼻咽喉科雜志，1993，28（5）：263-264.

［14］Tange RA.Vascular inner ear partition：a concept for some forms of sensorineural hearing loss and vertigo［J］.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec，1998，60（2）：78-84.

［15］Franz P，Aharinejad S，B?ck P，et al.The cochlear glomeruli in the modiolus of the guinea pig［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol，1993，250（1）：44-50.

［16］李軼，劉會占，龔樹生，等.耳蝸毛細(xì)胞與血管紋的相互依存關(guān)系的研究［J］.中華耳科學(xué)雜志，2014，12（3）：475-480.

［17］汪吉寶.血管鑄型掃描電鏡對豚鼠耳蝸底周微血管解剖研究［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，1993，7（3）：131-133.

［18］李學(xué)佩，馬芙蓉，王偉.椎基底動脈供血障礙時內(nèi)耳微循環(huán)的變化及其調(diào)節(jié)［J］.中華耳鼻咽喉顱底外科雜志，1996，2（3）：135-138.

［19］Kim C，Sohn JH，Jang MU，et al.Ischemia as a potential etiologic factor in idiopathic unilateral sudden sensorineural hearing loss：Analysis of posterior circulation arteries［J］.Hear Res，2016，331：144-151.

［20］劉麗君，周暢，王雁.以雙耳聾為首發(fā)癥狀的基底動脈部分閉塞一例［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2010，43（7）：525-526.

［21］樊瑞敏，婁季宇.以雙耳聽力下降為首發(fā)癥狀的腦梗死臨床觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（16）：10-11.

［22］戴小蓉，張瑞，胡嘉云.以單側(cè)耳聾為前驅(qū)表現(xiàn)的后循環(huán)腦梗死2例［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2013，39（12）：754-755.

［23］陳秀梅，張慶泉，解光.突發(fā)性聾的發(fā)病時間規(guī)律與血液流變學(xué)的關(guān)系［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007，42（3）：191-194.

［24］Chiu CC，Lee KJ，Weng SF，et al.Gallstone is correlated with an increased risk of idiopathic sudden sensorineural hearing loss：a retrospective cohort study［J］.BMJ Open，2015，5（9）：e009018.

［25］Mohammed AA.Lipid profile among patients with sudden sensorineural hearing loss［J］.Indian J Otolaryngol Head Neck Surg，2014，66（4）：425-428.

［26］張學(xué)淵，汪吉寶.光化學(xué)法建立豚鼠耳蝸微循環(huán)障礙模型的初步報告［J］.中華耳鼻喉科雜志，2000，35（15）：23-25.

［27］Tsuji S，Tabuchi K，Hara A，et al.Long-term observation on the reversibility of cochlear dysfunction after transient ischemis［J］.Hear Res，2002，166（1/2）：72-81.

［28］艾偉，孔維佳.氧自由基對豚鼠耳蝸微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制［J］.華中科技大學(xué)學(xué)報，2009，38（3）：359-363.

［29］原紅艷，張淑香，李興啟，等.活性氧誘導(dǎo)離體大鼠耳蝸Corti器毛細(xì)胞凋亡的觀察［J］.聽力學(xué)及言語疾病雜志，2010，18（2）：164-166.

［30］施寧華，張志堅，許燕，等.神經(jīng)生長因子對腦缺血再灌注后大鼠內(nèi)耳毛細(xì)胞凋亡的抑制作用研究［J］.中華腦科疾病與康復(fù)雜志，2014，4（1）：26-30.

［31］盧燕.飽和氫生理鹽水對噪聲性聾的防治研究［D］.福建醫(yī)科大學(xué)，2012.

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（2015-09-30）