維A酸聯(lián)合亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病引起骨髓壞死1例*

鄭　方，譚大為，陳　興，張　惠，孫志強(qiáng)△（1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院血液科，貴州貴陽(yáng)550014；.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴州貴陽(yáng)550004）

維A酸聯(lián)合亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病引起骨髓壞死1例*

鄭方1，2，譚大為1，2，陳興2，張惠1，2，孫志強(qiáng)1，2△（1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院血液科，貴州貴陽(yáng)550014；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴州貴陽(yáng)550004）

白血病，早幼粒細(xì)胞，急性；維甲酸；砷；骨髓疾??；壞死

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）為M3型急性髓細(xì)胞白血病，以貧血、出血、感染為特征，采用全反式維A酸聯(lián)合亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病療效好，完全緩解率達(dá)95%，文獻(xiàn)報(bào)道亞砷酸的不良反應(yīng)近一半為不同程度的高白細(xì)胞血癥和分化綜合征［1］，心臟毒性及肝臟損害也較為常見(jiàn)，約占1/3，其他如水腫、皮膚黏膜損害及消化道不良反應(yīng)都較輕微，都有相應(yīng)的治療措施或無(wú)需治療，而全反式維A酸引起維A酸綜合征較為常見(jiàn)，二者單用或聯(lián)合用藥時(shí)在誘導(dǎo)緩解過(guò)程中出現(xiàn)骨髓壞死較為罕見(jiàn)，本科近期收治1例APL患者，在上述兩種藥物聯(lián)合治療過(guò)程中出現(xiàn)骨髓壞死，隨后骨髓象達(dá)到完全緩解，均能排除兩種藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

患者，女，21歲，因“乏力、面色蒼白1個(gè)月”于2015 年6月15日入院，體檢：貧血貌，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)腫大，胸骨無(wú)壓痛，心肺聽診無(wú)異常，肝脾未捫及腫大。血常規(guī)：白細(xì)胞7.63×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.85×109L-1，血紅蛋白66 g/L，血小板23×109L-1，入院后給予骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)等MICM分型確診為急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL），給予全反式維A酸（山東良福制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：150501）20 mg，每天3次，聯(lián)合亞砷酸（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150105）10 mg/d誘導(dǎo)緩解治療，用藥第4天白細(xì)胞升至24×109L-1加用羥基脲1.0 g，每天3次，共5 d，在用藥第10天患者出現(xiàn)背部及肋骨疼痛，輕微活動(dòng)后加重，反復(fù)給予“芬太尼貼劑”等藥物可暫時(shí)緩解，此時(shí)血常規(guī)：白細(xì)胞4.64×109L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.47×109L-1、血紅蛋白61 g/L、血小板40×109L-1，用藥第14天疼痛逐漸轉(zhuǎn)移至左側(cè)臀部，最后至右側(cè)髂骨，疼痛劇烈，上述藥物止痛療效不佳，不能下床活動(dòng)，此時(shí)血常規(guī)：白細(xì)胞9.19× 109L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.23×109L-1、血紅蛋白62 g/L、血小板24×109L-1，曾停用維A酸4 d，上述癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)后減量繼續(xù)口服20 mg，每天2次，此后疼痛持續(xù)，但未進(jìn)一步加重，反復(fù)給予止痛治療，至治療第28天時(shí)疼痛突然自行緩解，停用亞砷酸，繼續(xù)服用維A酸（劑量同前），血常規(guī)：白細(xì)胞3.2×109L-1、中性粒細(xì)胞1.32× 109L-1、血紅蛋白66 g/L、血小板133×109L-1，堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶明顯升高，行骨髓檢查發(fā)現(xiàn)骨髓壞死，骨髓象顯示骨髓中大部分有核細(xì)胞溶解，細(xì)胞邊緣模糊，形態(tài)分辨不清，只剩粉紅色細(xì)胞痕跡，溶解的細(xì)胞呈均勻嗜酸性，核為強(qiáng)嗜堿性，未做骨髓活檢。維A酸單藥口服（劑量同前）等待觀察第35天復(fù)查骨髓：骨髓壞死消失，急性APL治療后完全緩解，患者未訴特殊不適。

2　討　論

骨髓壞死發(fā)病率較低，在骨髓細(xì)胞學(xué)中為0.15%，是骨髓造血組織和基質(zhì)組織的大面積壞死，表現(xiàn)為正常骨髓結(jié)構(gòu)被破壞伴大量脂肪組織丟失，出現(xiàn)嗜酸性、結(jié)構(gòu)不清的無(wú)定形物質(zhì)［2］。病死率較高，本質(zhì)是在原發(fā)病基礎(chǔ)上的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外報(bào)道亞砷酸在治療APL引起骨髓壞死不超過(guò)10例，李丹露等［3］的報(bào)道中亞砷酸毒副作用主要為胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及心臟損害，未提及骨髓壞死的病例；在徐雙年等［4］對(duì)三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病共7項(xiàng)研究被納入的分析，其中包括392例受試者的Meta分析均未提及骨髓壞死的報(bào)道。

本病例在初始治療第10天逐漸出現(xiàn)背部及肋骨、臀部及髂骨劇烈疼痛，此時(shí)砷劑中毒可能性極小，期間也曾停用維A酸4 d，疼痛無(wú)好轉(zhuǎn)，因?yàn)闆](méi)有重視繼續(xù)應(yīng)用亞砷酸至第28天停用，同時(shí)做骨髓檢查發(fā)現(xiàn)骨髓壞死，此時(shí)乳酸脫氫酶及堿性磷酸酶升高支持診斷。給予維A酸單藥治療在第35天骨髓壞死消失，達(dá)到完全緩解，排除亞砷酸及維A酸藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致?？紤]為維A酸聯(lián)合亞砷酸誘導(dǎo)緩解過(guò)程中出現(xiàn)的極為少見(jiàn)的并發(fā)癥。但由于骨髓壞死的發(fā)生是預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一，多數(shù)患者治療效果均不理想，周旭等［5］報(bào)道10例患者中有9例死亡，預(yù)后極差，謝明等［6］報(bào)道繼發(fā)于腫瘤的骨髓壞死預(yù)后差，原發(fā)病治療是關(guān)鍵。

總之，在維A酸聯(lián)合亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病過(guò)程中出現(xiàn)骨髓壞死較為罕見(jiàn)，預(yù)后不良，具體發(fā)病機(jī)制目前尚不能完全闡述，有待進(jìn)一步研究，該患者截至本稿終審返修時(shí)復(fù)查骨髓完全緩解，按計(jì)劃鞏固治療中，本文旨在提醒臨床工作中出現(xiàn)背部、肋骨、臀部等部位不明原因疼痛時(shí)應(yīng)高度警惕，及時(shí)復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)檢查、堿性磷酸酶及乳酸脫氫酶等檢查以便正確判斷，要避免影響疾病治療，出現(xiàn)骨髓壞死，重點(diǎn)仍是堅(jiān)持治療原發(fā)疾病。

［1］張茗文，楊明麗，周晉.亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)及防治［J］.臨床藥物治療雜志，2013，11（2）：52-55.

［2］Forrest DL，Mack BJ，Nevill TJ，et al.Bone marrow necrosis in adult acute leukemiaandnon-Hodgkin′slymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2000，38（5/6）：627-632.

［3］李丹露，馬滿玲，趙艷紅，等.亞砷酸治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的Meta分析［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（11）：1347-135.

［4］徐雙年，陳潔平，劉建平，等.三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病療效的系統(tǒng)綜述和meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2009，7（9）：801-808.

［5］周旭，李響，李鄭，等.10例骨髓壞死臨床分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43 （18）：2342-2344.

［6］謝明，蔣銳，萬(wàn)雨，等.37例骨髓壞死患者臨床特征分析［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，2015，21（1）：54-55.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.065

B

1009-5519（2016）03-0475-02

貴州省科技基金（TJ2014-4）；貴陽(yáng)市白云區(qū)科技基金（白科合同2014年度6號(hào)）△

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（2015-08-11）