微小RNA在三陰性乳腺癌中的研究進展

鄭 健 張雪鵬

華北理工大學附屬醫(yī)院腫瘤外科 河北唐山 063000

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微小RNA在三陰性乳腺癌中的研究進展

鄭 健 張雪鵬

華北理工大學附屬醫(yī)院腫瘤外科 河北唐山 063000

微小RNA 三陰性乳腺癌 腫瘤標志物 靶向治療

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是一類惡性程度很高的腫瘤亞型，極易發(fā)生遠處轉移，由于缺乏特異性標志物對其進行有效的靶向治療，預后很差，5年生存率不足30%。雖然人表皮生長因子受體(HER-2)及雌、孕激素受體(ER、PR)均為陰性是其共同特征，但TNBC仍然是異質性非常強的疾病，隨著包括微小RNA(microRNA，miRNA)在內的相關基因研究的深入，其不同的分子亞型不斷被發(fā)現(xiàn)。事實上，miRNA在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中表達差異的研究以及應用這些小分子RNA作為標志物可能性的研究，都取得了較好成果。此外，研究發(fā)現(xiàn)miRNA在TNBC中有著重要的生物學功能，針對miRNA的治療手段可能代表了一種創(chuàng)新的方法，特別是對TNBC這類缺乏高效而特異標志物的腫瘤亞群來說，miRNA有望成為一種強大的腫瘤標志物，進而用于TNBC的診斷、治療及預后分析。

1 miRNA概述

miRNA是一類長約20～25nt的非編碼單鏈小分子RNA，通常位于非編碼基因的內含子、外顯子以及編碼基因的內含子，由于不具有開放閱讀框架(Open Reading Frame，ORF)，所以不能編碼蛋白質。miRNA廣泛存在于真核生物中，其主要功能是通過與靶mRNA堿基配對而實現(xiàn)對靶基因的調控。在植物中通常配對較完全而導致靶mRNA降解，在動物中則主要是通過部分配對，尤其是miRNA 5' 端第2～8個核苷酸，即所謂的“種子”區(qū)和mRNA 3' 非翻譯區(qū)(untranslated region，UTR)之間的配對，抑制靶mRNA的翻譯過程。隨著分子生物學技術的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)大量的miRNA，但是生物學功能得到闡明的只占其中一小部分。據(jù)估計，miRNA至少調控著人類30%以上的編碼基因。這些miRNA廣泛參與著人體生理及病理活動的各個方面，包括細胞增殖、凋亡、分化、代謝、發(fā)育、造血、器官形成、病毒防御以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展等。miRNA是多個領域的研究熱點，其與腫瘤的關系尤其引人關注。miRNA突變、缺失及表達的改變在人類腫瘤扮演著與原癌基因或抑癌基因相似的角色。miRNA有望成為一種新的腫瘤標志物而用于腫瘤性疾病的臨床診斷和治療。

2 miRNA與TNBC的抑制

TNBC是包括多種不同基因差異表達的異質性腫瘤，盡管在TNBC中miRNA的研究越來越多，但是功能被闡述清楚的仍然只是占到其中很少的一部分，而在抑癌miRNA中包括人們熟知的miR-205、miR-203、miR-200及l(fā)et-7等。

miR-205對于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有顯著的抑制作用。研究表明，在TNBC中，尤其是claudin-low型乳腺癌，miR-205表達水平也是顯著降低的[1]。據(jù)報道，過表達miR-205能阻止細胞周期進程、抑制細胞增殖及體外克隆形成能力，并通過靶向抑制細胞周期進程主要調節(jié)者E2F1和細胞外基質的重要組成成分LAMC1的轉錄因子，進而抑制體內腫瘤的生長[2]。在膠質瘤中也有發(fā)現(xiàn)miR-205的抑癌作用[3]。

miR-203已被發(fā)現(xiàn)在包括TNBC等多種腫瘤中低表達。其過表達能通過靶向BIRC5和LASP1抑制腫瘤細胞的增殖和遷移能力，BIRC5過度表達通常與乳腺癌預后差相關，而 LASP1通常在轉移性乳腺癌中有明顯的表達上調[4,5]。

miR-200家族對TNBC的生物學作用較為特殊。在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-200在乳腺癌中表達上調，且與淋巴結轉移狀況正相關。然而，有研究表明miR-200在乳腺癌其他亞型如化生性乳腺癌、基底B型乳腺癌中的表達是下調的，其在TNBC中也是起著腫瘤抑制作用[6]。這說明在乳腺癌中有關miR-200家族的作用是有爭議的。雖然存在爭議，但是miR-200家族對上皮間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)的負向調控作用是被人們一致認可的，同miR-205一樣，miR-200通過靶向EMT過程中兩個關鍵的轉錄因子ZEB1 / ZEB2而發(fā)揮直接的抑制作用。有研究表明miR-200a可以抑制TNBC的遷移[7]，miR-200b可以抑制TNBC的EMT過程及遷移[8,9]。此外，miR-200家族，特別是miR-200c，在與EMT相關的侵襲性乳腺癌中能抑制癌細胞侵襲、遷移，其低表達與TNBC化療和放療反應差有一定關系。

let-7家族發(fā)現(xiàn)較早，與腫瘤關系的研究也較深入。它能夠調控如Ras、HMGA2、C-myc等眾多癌基因。let-7在乳腺癌等腫瘤中的表達往往是下調的。而且在治療效果較好的乳腺癌中其表達水平能顯示出一定的上調，這些都提示著let-7家族具有腫瘤抑制作用。此外，有研究證明上調let-7和miR-200家庭的表達可以調控Garcinol的活動，Garcinol在體內和體外的TNBC模型中是一種有著抗癌活性的天然化合物[10]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，存在一種單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，即原癌基因K-RAS在與let-7互補配對相關區(qū)段處的突變，與TNBC的進展風險相關[11]。

隨著人們對于miRNA研究的持續(xù)關注，除了上述這些在TNBC中研究比較透徹的抑癌miRNA，近些年與TNBC相關的miRNA及其靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。如miR-26a通過靶向metadherin、miR-101通過靶向MCL-1、miR-145通過靶向ARF6、miR-185通過靶向E2F6及DNMT1、miR-429通過靶向XIAP、miR-655通過靶向Prrx1、miR-1296通過靶向CCND1等，都在TNBC中發(fā)揮重要的腫瘤抑制作用[12～18]。

3 miRNA與TNBC的促進

致癌miRNA中，miR-21和miR-155已被大量實驗證明在多種腫瘤中表達上調，但他們在TNBC中仍然只是扮演一些邊緣角色。miR-21在乳腺癌中有明顯的過表達，但是僅在TNBC中發(fā)現(xiàn)其過表達與患者預后差相關。對于miR-155，在乳腺癌中可以誘導血管生成和腫瘤生長并且其表達的上調與轉移及預后差有關[19]。miR-155高表達和缺氧等致癌因素刺激癌基因激活，可提高TNBC的發(fā)生風險。此外，miR-155在TNBC中的表達是受到BRCA1表觀遺傳學調控的，并且在BRCA1基因缺陷或是BRCA基因突變時其表達量會顯著上調。值得一提的是，近年有研究發(fā)現(xiàn)BRCA突變也會導致TNBC中miR-200c表達的下調[20]。

miR-221已被證明在管腔型乳腺癌中通過調控ERα表達發(fā)揮重要的腫瘤促進作用，并能加快TNBC中EMT過程。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在TNBC中沉默miR-221的表達，能夠在體外實驗中阻斷細胞周期進程、誘導凋亡及抑制增殖，而在體內實驗中能夠通過靶向p27(kip1)抑制腫瘤的生長；研究還發(fā)現(xiàn)miR-221的沉默能夠通過改變E-cadherin在TNBC中的表達而抑制癌細胞的侵襲及遷移[21]。因此，miR-221在TNBC的發(fā)生發(fā)展中有著重要的正調控作用。

miR-146已被發(fā)現(xiàn)在TNBC和基底樣乳腺癌細胞系中均有明顯的表達上調，并且有研究表明其能夠調控BRCA-1，這或許與BRCA1基因介導的細胞增殖及同源重組有關。最后，miR-182被發(fā)現(xiàn)在TNBC組織和細胞系中均存在表達上調，能促進細胞增殖和侵襲及抑制細胞凋亡[22]。在其他腫瘤中也有發(fā)現(xiàn)miR-182具有致癌基因的作用。

4 miRNA與TNBC的轉移

這類miRNA作用較特殊，形式上也可將他們歸到抑癌miRNA或是致癌miRNA，但是它們在TNBC中的功能主要體現(xiàn)在腫瘤轉移或轉移抑制方面。miR-31通過靶向轉移相關的癌基因如WAVE3、RhoA、Radexin而發(fā)揮一種特定的轉移抑制作用。miR-31在早期乳腺癌的表達相比于侵襲性及轉移性乳腺癌是顯著下調的。其在TNBC細胞系中的下調，部分歸因于LOC554202的表觀遺傳學異常甲基化，LOC554202是miR-31的宿主基因，即miR-31的編碼基因位于LOC554202編碼基因的內含子中，二者可能有著類似的生物學功能。而在人源性荷三陰乳腺癌小鼠模型中，上調miR-31的表達能夠在不影響腫瘤生長的情況下，顯著抑制TNBC細胞的轉移能力[23]。不過也有研究報道，miR-31不僅與TNBC的轉移抑制相關，其過表達能通過抑制PRKCE而誘導細胞凋亡及增強患者對化、放療的敏感性，而PRKCE對癌基因Bcl-2有正調控作用。其他研究也有發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中miR-31與Bcl-2存在負相關關系[24]。同miR-31一樣，miR-34a對TNBC也有明確的轉移抑制作用。miR-34a在管腔型和基底B型乳腺癌細胞系中有顯著的低表達，其在TNBC細胞系的表達與AXL受體酪氨酸負相關，并能減少AXL介導轉移造成的損傷[25]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)miR-34a對TNBC的抑制效應還可以通過靶向沉默c-SRC實現(xiàn)[26]。

近些年的研究表明miR-181a在TNBC中高表達，并且能促進腫瘤細胞的轉移，屬于轉移miRNA。miR-181a、miR-181b、miR-181c、miR-181d均屬于miR-181家族，該家族都受轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β正調控。miR-181a表達水平的下調抑制TGF-β介導的EMT、侵襲和遷移，其表達上調與HER-2陰性乳腺癌患者無病生存期縮短有關[27]。獲得性耐藥是腫瘤治療中經(jīng)常遇到的問題，而具有很強侵襲性的TNBC通常會迅速發(fā)生化療抵抗，其機制尚不完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)miR-181a在TNBC中表達的上調，能夠促進腫瘤耐藥及轉移的發(fā)生，這或許與TNBC易于發(fā)生化療抵抗有一定關系[28]。此外，還有研究表明miR-181a/b通過抑制DNA雙鏈斷裂修復而對順鉑和對PARP抑制劑顯示出敏感性[29,30]。所以，miR-181a相關研究有助于通過增強基底樣型乳腺癌和TNBC對鉑類衍生化合物以及PARP抑制劑的敏感性而提高患者的治療效果。隨著對轉移相關miRNA早期檢測技術及靶向治療藥物研究的進展，有望對TNBC患者的轉移進行針對性的預防、診斷及治療。

5 miRNA與TNBC的預后

在其他一些腫瘤中已經(jīng)證實了miRNA能夠作為一種腫瘤標志物反應患者的預后。如小細胞肺癌中可將miR-221作為評估預后的標志物[31]。最近的一些實驗發(fā)現(xiàn)miR-221對腫瘤的抑制作用可能是通過靶向uPAR7b和CDC25B實現(xiàn)的[32,33]。還有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌中低水平的let-7a和高水平的miR-155表示預后差。此外，miR-21高表達是一些腫瘤預后不良的指標，可以預測乳腺癌患者對輔助化療的反應差。陳崇等研究發(fā)現(xiàn)miR-21在TNBC血清中的表達顯著上調，并且與淋巴結轉移狀況及Ki-67表達有關[34]。而據(jù)報道，Ki-67也是與TNBC關系密切的腫瘤標志物之一，其表達的上調通常預示著患者預后不良[35]。其他一些研究也有證實miR-21與TNBC關系密切[36,37]。

目前已有一些miRNA被初步確定為TNBC的預后指標。如上調的miR-16，miR-155及mir-374與較好的預后相關，下調的miR-125b與較差的預后相關，而對這四個miRNA的整體分析有助于判斷TNBC患者的總體生存率。此外， Cascione等研究發(fā)現(xiàn)對miR-125b、mir-655、mir-421及miR-16、mir-374a、mir-374b、miR-497這七個miRNA的整體分析有助于判斷TNBC患者的遠期無病生存率[38]。目前的數(shù)據(jù)仍是有限的，這些miRNA完全用于TNBC預后分析仍需更多實驗支持。

miR-210在TNBC中相比于ER陽性乳腺癌存在過表達，其被確認為一種獨立的預后因素。miR-210在TNBC中表達水平的下調通常預示著較好的無病生存率，以及在無淋巴結轉移的患者術后較低的復發(fā)率[39]。張楠等對MDA-MB-231細胞轉染miR-210 inhibitor后觀察到細胞的增殖、侵襲及遷移能力出現(xiàn)了明顯的抑制，這不但說明miR-210與TNBC關系密切，而且顯示了miR-210作為一個新靶點的可能性[40]。此外，于金玲等發(fā)現(xiàn)miR-182在TNBC中表達上調，并且其上調程度與淋巴結轉移狀況及臨床分期正相關，miR-182可以作為TNBC一種獨立的預后因素[41]。最后，miR-34b是受p53調控的miR-34家族一員，與TNBC患者的無病生存率和總體生存率均呈負相關[42,43]。對miRNA與TNBC預后關系的深入研究，有助于臨床選擇最佳的治療方案。

TNBC作為預后極差的乳腺癌亞型之一，目前仍缺乏有效的治療靶點。隨著miRNA在TNBC中研究的深入，不僅有助于我們對TNBC進一步認識及分型，其更重要的價值是作為一種更加穩(wěn)定、高效的腫瘤標志物用于患者的預后判斷及指導臨床治療。我們需要尋找TNBC中更多差異表達的miRNA，并將它們聯(lián)合起來在整體上加以分析及討論，才會給患者帶來更多獲益。目前的研究認為，miRNA對于TNBC的臨床治療具有一定的前景，如在TNBC中過表達抑癌作用的miRNA，或是調低表達致癌作用的miRNA，進而更加精準、有效的控制腫瘤進程或是直接殺滅腫瘤細胞。然而，miRNA對人體作用廣泛，以miRNA為靶點的藥物在應用于臨床時有可能會在藥物穩(wěn)定性及安全性方面遇到一些問題。所以，有關miRNA在TNBC等腫瘤患者應用中的探索仍需要進行更多相關實驗，以將miRNA在TNBC中的研究向臨床方向做更多靠攏，最終為乳腺癌尤其是TNBC患者帶來更多的希望。盡管到目前為止的研究數(shù)據(jù)幾乎都是臨床前證據(jù)，但是我們仍相信miRNA在未來的腫瘤治療中有著極為廣泛的應用空間。

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(2016-06-14 收稿)(張愛國 編輯)

鄭 健(1987-)，男，碩士。研究方向：乳腺癌基礎與臨床。

張雪鵬。

R 737.9

A

2095-2694(2016)06-499-06