伍建林
(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放射科,遼寧 大連 116001)
專家述評(píng) doi:10.11724/jdmu.2016.06.01
功能磁共振成像技術(shù)在創(chuàng)傷性腦損傷診斷中的應(yīng)用
伍建林
(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放射科,遼寧 大連 116001)
隨著社會(huì)現(xiàn)代化發(fā)展和自然災(zāi)害的增多,創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì),而CT和普通MRI檢查常表現(xiàn)為臨床癥狀重與影像學(xué)表現(xiàn)輕或陰性等非匹配現(xiàn)象,從而發(fā)生誤診和誤治等問(wèn)題。目前,彌散張量成像(DTI)、磁敏感加權(quán)成像(SWI)、靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)、氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)等功能磁共振成像(fMRI)技術(shù)已較成熟地應(yīng)用于大多數(shù)腦疾病診斷中,fMRI可更加敏感、早期和準(zhǔn)確地評(píng)估與診斷TBI,這將在臨床的精準(zhǔn)診斷、有效治療與改善預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用。
創(chuàng)傷性腦損傷;彌漫性軸索損傷;彌散張量成像;磁敏感加權(quán)成像;靜息態(tài);磁共振波譜
隨著自然災(zāi)害與人為事故的頻發(fā),每年大約100/10萬(wàn)人發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI),其中70%以上為輕度腦損傷(mild traumatic brain injury, mTBI)[1-2]。美國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)、腦損傷委員會(huì)和輕度腦外傷研究組制定mTBI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:腦外傷后短暫失去意識(shí)<30 min;暫時(shí)性神經(jīng)認(rèn)知功能缺損,對(duì)受傷前后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生事件的失憶和/或暫時(shí)性定向障礙<24 h;事故發(fā)生時(shí)精神狀態(tài)變化(眩暈感、無(wú)方向感、精神迷亂等);30 min后格拉斯格昏迷指數(shù)(glasgowcoma scale,GCS)為13~15分[1-3]。彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury, DAI)是TBI中特殊類型,死亡率和傷殘率更高,約半數(shù)TBI患者CT和常規(guī)MRI檢查表現(xiàn)正常,呈臨床癥狀重而影像表現(xiàn)輕或陰性的非匹配現(xiàn)象,常常存在假陰性,導(dǎo)致不能及時(shí)有效評(píng)估病情和給予及時(shí)治療,從而延誤治療最佳時(shí)機(jī),造成遠(yuǎn)期后遺癥[2-3]。近年來(lái),彌散張量成像(DTI)、磁敏感加權(quán)成像(SWI)、靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)、氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)等功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術(shù)在常規(guī)MR成像基礎(chǔ)上迅速發(fā)展并逐漸成熟,對(duì)TBI診斷表現(xiàn)出更高的敏感性和準(zhǔn)確性,且避免了CT射線輻射問(wèn)題,為臨床上早期和精準(zhǔn)診斷與治療該類患者提供了嶄新的理念和技術(shù)方法。
人腦遭受外傷后,剪切力作用于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微血管導(dǎo)致點(diǎn)狀出血,作用于軸索導(dǎo)致其腫脹、斷裂;傷后12 h至數(shù)天可見(jiàn)軸索回縮球形成;部分軸索腫脹可于傷后2~3周消失,最終形成Wallerian變性[4-6]。彌漫性TBI較局限性危害更大,其中最具代表性者為DAI,常累及胼胝體、腦干、皮層下白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)等長(zhǎng)纖維束豐富區(qū),發(fā)生率>40%~50%[4]。此外,原發(fā)性顱腦創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)至數(shù)周可出現(xiàn)繼發(fā)性損傷,包括腦水腫、缺血缺氧性腦損傷、腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常及腦組織代謝異常等。
腦水腫是TBI后顱內(nèi)壓升高的主要原因之一,包括血管源性與細(xì)胞毒性水腫[7]。前者系創(chuàng)傷直接或間接引起血-腦脊液屏障受損,細(xì)胞外間隙蛋白質(zhì)聚集,滲透壓增加所致;后者多為創(chuàng)傷后缺血引起細(xì)胞膜離子泵功能喪失,鈣、鈉離子與水分子內(nèi)流,導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。正常狀態(tài)腦血流具有精確的自我調(diào)節(jié)功能,機(jī)械性損傷后可導(dǎo)致一系列病理生理學(xué)改變,如小動(dòng)脈平滑肌功能失衡、血管痙攣、細(xì)胞膜離子泵功能喪失、細(xì)胞腫脹、毛細(xì)血管通透性增高等,最終導(dǎo)致或加重腦組織缺血缺氧。這種損傷呈可逆性或不可逆性,其中可逆性損傷區(qū)域與缺血性腦卒中的“缺血半暗帶”相似,稱創(chuàng)傷性半暗帶(traumatic penumbra)[5]。這種腦組織血氧水平變化可影響神經(jīng)元活動(dòng)及神經(jīng)纖維信號(hào)傳導(dǎo),是引起腦組織功能網(wǎng)絡(luò)連接異常主要原因。創(chuàng)傷后繼發(fā)的顱內(nèi)壓升高、腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損、腦灌注壓下降等將導(dǎo)致腦組織氧含量下降,有氧代謝過(guò)程受到抑制,無(wú)氧酵解增加,局部二氧化碳蓄積,乳酸含量增加,局部組織代謝性酸中毒,加重腦水腫和顱內(nèi)壓進(jìn)一步升高[8]。此外,顱腦創(chuàng)傷還可直接或間接造成細(xì)胞膜合成或分解代謝異常,膽堿類(Cho)代謝物異常;線粒體功能障礙,N-乙酰天門冬氨酸(NAA)等氨基酸合成減少;滲透壓變化、反應(yīng)性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、膠質(zhì)增生等均可引起相應(yīng)的腦代謝狀況改變。
2.1 DTI的基本原理
彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)利用布朗運(yùn)動(dòng)的水分子三維空間彌散信息定量分析腦組織微結(jié)構(gòu)改變,尤對(duì)評(píng)價(jià)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)十分敏感,可通過(guò)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anistrophy,FA)、平均彌散率(mean diffusivity, MD)來(lái)反映組織微結(jié)構(gòu)損傷情況。其中,F(xiàn)A值反映水分子各向異性成分占整個(gè)彌散張量比例,取值范圍0~1,可用于評(píng)價(jià)軸索損傷程度、范圍及髓鞘完整性[9]。水分子在平行于腦白質(zhì)纖維軸索走行方向彌散最明顯,神經(jīng)纖維走行相對(duì)規(guī)則, FA值較高;當(dāng)神經(jīng)纖維完整性遭到破壞時(shí),F(xiàn)A值降低。MD值揭示組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)能力及幅度,主要反映水分子3個(gè)特征性彌散方向上運(yùn)動(dòng)的快慢,取其平均值,故與彌散方向無(wú)關(guān)。MD值高,表示組織內(nèi)所含自由水分子多、彌散運(yùn)動(dòng)強(qiáng);當(dāng)平行神經(jīng)纖維方向彌散受限時(shí), MD值減低;另外,水分子由細(xì)胞外間隙彌散至細(xì)胞內(nèi)致細(xì)胞毒性水腫、彌散受限也是導(dǎo)致MD值降低的原因[10-11]。
2.2 DTI對(duì)TBI診斷價(jià)值
DTI是早期、敏感和較準(zhǔn)確反映TBI腦微結(jié)構(gòu)(尤其腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu))病理生理學(xué)異常的理想方法。研究發(fā)現(xiàn),TBI后FA值及MD值呈動(dòng)態(tài)變化,F(xiàn)A值可更敏感反映腦軸索損傷程度與范圍,并與致傷程度、臨床表現(xiàn)及預(yù)后之間相關(guān),在傷后1~3個(gè)月仍能反映腦白質(zhì)纖維束損傷改變;MD值不及FA值敏感,但二者結(jié)合有助于細(xì)胞毒性與血管源性水腫鑒別。在TBI超急性期與急性期,腦微結(jié)構(gòu)損傷以細(xì)胞毒性水腫為主,表現(xiàn)為MD值降低和/或FA值升高[12];至慢性期,隨著細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞,細(xì)胞凋亡,血腦屏障破壞,則形成血管源性水腫,細(xì)胞外間隙擴(kuò)大,彌散受限狀態(tài)部分被抵消、減輕,故表現(xiàn)為MD值升高和/或FA值降低[10,13]。
Zhuo等[14]行大鼠mTBI模型研究,發(fā)現(xiàn)急性期測(cè)量腦區(qū)呈FA值升高、MD值減低表現(xiàn),其中雙側(cè)海馬及皮質(zhì)MD值和傷側(cè)海馬、皮質(zhì)、胼胝體及健側(cè)外囊FA值變化較顯著。筆者研究發(fā)現(xiàn)TBI患者腦白質(zhì)區(qū)MD值呈急性期減低,亞急性期及傷后5周~3個(gè)月逐漸升高趨勢(shì),但部分腦葉白質(zhì)和腦干區(qū)FA值在外傷早期出現(xiàn)減低,與神經(jīng)軸突受損、軸漿運(yùn)輸障礙,平行于神經(jīng)纖維走行水分子彌散受限有關(guān),而此時(shí)胼胝體及內(nèi)囊FA值高于傷前,可能與軸突細(xì)胞毒性水腫和神經(jīng)纖維走行差異性、組織微結(jié)構(gòu)異質(zhì)性有關(guān)[13]。另有研究顯示部分腦區(qū)損傷早期即表現(xiàn)為FA值增高,以腦灰質(zhì)區(qū)為著,系其神經(jīng)元細(xì)胞含量豐富,外傷后明顯腫脹所致[12-13]。Stemper等[15]建立腦外傷動(dòng)物模型還發(fā)現(xiàn)傷后可引起杏仁核、丘腦及部分大腦皮層FA值升高,其中杏仁核FA值變化與損傷力旋轉(zhuǎn)加速度大小呈正相關(guān)。
DTI不僅可定量和綜合評(píng)價(jià)TBI引起腦微結(jié)構(gòu)損傷所致的彌散受限情況,還可反映其腦血液動(dòng)力學(xué)變化及認(rèn)知功能損傷情況,以FA值更有價(jià)值。 Grossman等[16]研究發(fā)現(xiàn)丘腦及部分腦白質(zhì)區(qū)FA值變化與腦血流量(CBF)呈正相關(guān);MD值在亞急性期丘腦、內(nèi)囊、胼胝體、半卵圓中心等區(qū)域普遍減低,且與CBF呈負(fù)相關(guān)。Alhilali等[17]研究發(fā)現(xiàn)具有前庭癥狀mTBI患者認(rèn)知功能明顯下降,其右側(cè)丘腦前輻射FA值減低且與執(zhí)行速度下降相關(guān),小腦半球FA值減低且與損傷恢復(fù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。Bouix等[18]研究腦震蕩后遺癥患者發(fā)現(xiàn)殼核、眶額回、顳下回、杏仁核等腦區(qū)FA值與執(zhí)行速度測(cè)試之?dāng)?shù)字符號(hào)評(píng)分呈負(fù)相關(guān),有助于評(píng)估患者預(yù)后情況。
3.1 SWI的基本原理
磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)是高空間分辨力的三維梯度回波序列,利用不同組織之間的磁敏感度差異產(chǎn)生信號(hào)對(duì)比,對(duì)微磁性物質(zhì)的檢出具有高度敏感性[19]。SWI掃描可同時(shí)獲得幅度圖與相位圖,后者可清晰顯示與周圍磁敏感性不同組織或物質(zhì)所產(chǎn)生的信號(hào)對(duì)比,尤其對(duì)小靜脈顯示更具優(yōu)勢(shì), 原因是靜脈血內(nèi)含去氧血紅蛋白較多,呈順磁性,在長(zhǎng)回波時(shí)間(TE)條件下快速自旋失相位可導(dǎo)致局部影像信號(hào)缺失呈明顯低信號(hào),場(chǎng)強(qiáng)越高則顯示小靜脈越多、越清晰[20]。
SWI對(duì)血液代謝產(chǎn)物及微出血顯示也十分敏感,較梯度回波序列(GRE)敏感3~6倍,表現(xiàn)為點(diǎn)狀、斑片狀明顯低信號(hào)影像[21]。但須與SWI上同為低信號(hào)的鈣化鑒別,如在相位圖像上呈高信號(hào)則提示為鈣化灶,而微出血灶均呈低信號(hào)[22]。同時(shí),SWI可根據(jù)相位圖獲取磁敏感性物質(zhì)含量數(shù)據(jù)以推測(cè)腦靜脈血氧飽和度,有助于評(píng)估病情與相應(yīng)腦功能的變化;此外,SWI對(duì)血紅蛋白代謝產(chǎn)物及鐵質(zhì)沉積亦十分敏感[20],對(duì)診斷腦梗死后再灌注損傷、腦血管畸形、腦腫瘤等疾病亦顯示出較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[23]。
3.2 SWI對(duì)TBI診斷價(jià)值
在TBI患者中,即使是廣泛的腦微結(jié)構(gòu)損傷也可造成極為嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙,而合并出血的TBI較無(wú)明顯出血者預(yù)后不良[24],故明確有無(wú)出血及其數(shù)量和部位對(duì)制訂治療方案和判斷預(yù)后十分重要。DAI多以<5 mm微出血灶(micro-bleeding)為主,在CT和常規(guī)MRI檢查多為陰性,主要依賴長(zhǎng)時(shí)間昏迷、意識(shí)障礙等臨床癥狀診斷而延誤診治[25]。SWI技術(shù)使得DAI微出血灶的檢出能力明顯提高,表現(xiàn)為灰白質(zhì)交接區(qū)多發(fā)、微小點(diǎn)狀低信號(hào)灶,并可利用專用軟件進(jìn)行定量評(píng)估,更具臨床應(yīng)用價(jià)值。
研究表明,SWI在TBI后2.5~5.0 h即可發(fā)現(xiàn)出血灶,彌補(bǔ)了在超急性期CT檢查不敏感的缺陷[26]。對(duì)某些臨床診斷“腦震蕩”且長(zhǎng)期頭痛患者,應(yīng)行SWI檢查以檢測(cè)有無(wú)微小出血灶。有研究發(fā)現(xiàn)[27],入院時(shí)GCS評(píng)分低或昏迷時(shí)間長(zhǎng)的TBI患者出血灶數(shù)目和出血量明顯多于預(yù)后良好者。筆者研究[28]亦證實(shí),SWI顯示的出血灶面積、數(shù)目與臨床GCS評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)[29]。此外,SWI還有助于蛛網(wǎng)膜下腔出血顯示,尤其對(duì)CT呈等密度者更加敏感,表現(xiàn)為腦溝或腦池內(nèi)線條狀或三角形低信號(hào)影。
SWI除對(duì)出血灶定位、定性檢查具有較為明顯優(yōu)勢(shì)外,目前已將其應(yīng)用于血氧含量及腦血流量(CBF)的定量監(jiān)測(cè);通過(guò)動(dòng)物創(chuàng)傷模型觀察發(fā)現(xiàn),SWI上所反映的腦血流量變化與動(dòng)脈自旋標(biāo)記法一致,同時(shí)SWI還能顯示腦深部靜脈結(jié)構(gòu)的改變,可用于定量分析血氧飽和度和腦血流量變化,并能顯示血管結(jié)構(gòu)改變[30]。
靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)采集腦組織活動(dòng)中血流變化產(chǎn)生的腦血氧水平依賴(blood-oxygen-level dependent,BOLD)信號(hào),通過(guò)神經(jīng)元功能活動(dòng)對(duì)局部血流和細(xì)胞耗氧量的影響產(chǎn)生信號(hào)對(duì)比,獲得腦組織實(shí)時(shí)功能成像。它基于人腦非任務(wù)狀態(tài)的認(rèn)知和行為功能連接狀態(tài),監(jiān)測(cè)不同功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活、連接、同步性等情況,以評(píng)價(jià)腦組織微結(jié)構(gòu)及功能損傷情況。其中,腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)是研究較為成熟且與腦靜息活動(dòng)及能量代謝密切相關(guān),對(duì)認(rèn)知功能、注意力調(diào)控、情感調(diào)節(jié)等至關(guān)重要的中線結(jié)構(gòu)[31]。
Valerie等[32]研究發(fā)現(xiàn),TBI可導(dǎo)致DMN功能連接障礙,患者出現(xiàn)行為異常、注意力下降等癥狀。有研究發(fā)現(xiàn),TBI患者額部、左頂部及顳下部默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)z值增高,提示剪切力致軸突不完全損傷,其間仍存在功能鏈接,但效率減低,發(fā)生細(xì)胞水平的功能代償[33]。而另一項(xiàng)研究運(yùn)用獨(dú)立成分分析法(ICA)將大腦劃分為視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言等12個(gè)執(zhí)行認(rèn)知功能相關(guān)靜息神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),證實(shí)mTBI也存在腦功能連接障礙[31];有證據(jù)表明,所謂“腦震蕩”的后遺癥狀與腦功能連接異常相關(guān),尤以前扣帶回較為顯著,說(shuō)明rs-fMRI將成為mTBI患者腦微結(jié)構(gòu)損傷與功能連接異常重要檢測(cè)手段。
功能連接可從整體上發(fā)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)連接異常,但不能揭示腦內(nèi)局部自發(fā)活動(dòng)引起的BOLD信號(hào)變化。臧玉峰設(shè)計(jì)低頻振幅(amplitude of low frequence fluctuation,ALFF)和局部一致性(regional homogeneity,ReHo)可短時(shí)間內(nèi)獲得靜息態(tài)腦自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng),分別反映其神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的水平及同步性[34-35]。其中,ALFF值增高提示腦區(qū)神經(jīng)元興奮性增強(qiáng),反之,提示神經(jīng)元受到抑制、活動(dòng)減弱。Sacco等[35]研究恢復(fù)訓(xùn)練期TBI患者,發(fā)現(xiàn)其理解力與執(zhí)行能力提高者雙側(cè)中央前回、右顳中上回、右扣帶回、左頂下小葉ALFF值增高、功能連接增強(qiáng)。基于體素的節(jié)點(diǎn)中心度(degree centrality,DC)可在體素水平探究人腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的信息溝通能力,反映其易損性,可獲得單個(gè)體素(節(jié)點(diǎn))在整個(gè)神經(jīng)連接中的功能聯(lián)系[36]。謝凱等[37]研究發(fā)現(xiàn),mTBI者右側(cè)額上回DC值增高,且與運(yùn)動(dòng)功能呈正相關(guān),與GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān),左側(cè)緣上回DC值減低,且與簡(jiǎn)易智力量表評(píng)分呈正相關(guān),提示DC值對(duì)于評(píng)估m(xù)TBI患者神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)損傷具有重要的臨床價(jià)值。
目前,氫質(zhì)子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopic,1H-MRS)是最理想的在活體組織中進(jìn)行細(xì)胞水平代謝物檢測(cè)的無(wú)創(chuàng)性方法,可早期、敏感定量檢測(cè)大多數(shù)腦部代謝物變化情況。TBI者M(jìn)RS可出現(xiàn)多種代謝物異常變化,主要表現(xiàn)為受損腦區(qū)NAA下降、Cho升高,與出血、水腫等導(dǎo)致神經(jīng)元及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能受損有關(guān)。有研究聯(lián)合SWI與MRS技術(shù)探究TBI腦代謝變化,發(fā)現(xiàn)TBI者SWI正常表現(xiàn)區(qū)域與出血灶區(qū)域NAA/Cr比值明顯降低,而Cho/Cr比值升高[38]。此外,TBI亦可引起其他代謝物水平變化。Harris等[39]研究TBI的反應(yīng)性炎癥及星形細(xì)胞增生對(duì)預(yù)后影響,發(fā)現(xiàn)TBI者星形細(xì)胞肌醇(mIns)代謝水平增高,系星形細(xì)胞水腫后自身體積調(diào)節(jié)致肌醇外溢所致,可反映細(xì)胞凋亡;谷胱甘肽(GSH)水平下降,系損傷早期活性氧水平升高消耗抗氧化物儲(chǔ)備所致,且與腦組織損傷嚴(yán)重程度相關(guān)。
綜上所述,無(wú)論是單模態(tài)還是多模態(tài)fMRI技術(shù)均可對(duì)TBI患者的腦結(jié)構(gòu)與腦功能損傷提供更有價(jià)值的生物學(xué)信息,尤其對(duì)mTBI患者的早期、量化評(píng)估及精準(zhǔn)診斷更具有臨床實(shí)用價(jià)值,有望成為該類疾病綜合診斷及預(yù)后判定的重要方法和檢查策略,應(yīng)積極開展和不斷加強(qiáng)多模態(tài)fMRI新技術(shù)在TBI患者臨床診治的廣泛應(yīng)用。
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Application of functional magnetic resonance imaging technology in diagnosis of traumatic brain injury
WU Jian-lin
(DepartmentofRadiology,AffiliatedZhongshanHospitalofDalianUniversity,Dalian116001,China)
With the development of social modernization and the increase of natural disasters, the incidence of traumatic brain injury (TBI) shows a trend of rising year by year. However, CT or conventional MRI often demonstrates mild or negative imaging findings, which are mismatched with the severe clinical symptoms and result in false diagnosis and improper treatment. Diffusion tensor imaging(DTI), susceptibility-weighted imaging(SWI), resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI),1H magnetic resonance spectroscopic(1H-MRS), and other functional magnetic resonance imaging (fMRI) new techniques have been successfully applied in most brain diseases. fMRI can evaluate and diagnose TBI earlier with higher sensitivity and accuracy and would play an important role in accurate clinical diagnosis, effective treatment and prognosis improvement.
traumatic brain injury(TBI);diffuse axonal injury(DAI);diffusion tensor imaging(DTI);susceptibility-weighted imaging(SWI); resting-state; magnetic resonance spectroscopic(MRS)
國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30870699);遼寧省高等學(xué)校優(yōu)秀人才支持計(jì)劃項(xiàng)目(2009R16);大連市科技局項(xiàng)目(2010E15SF166)
伍建林(1962-),遼寧大連人,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:腦功能與腦疾病的功能磁共振成像研究。E-mail:cjr.wujianlin@vip.163.com
R737.33
A
1671-7295(2016)06-0521-05
伍建林.功能磁共振成像技術(shù)在創(chuàng)傷性腦損傷診斷中的應(yīng)用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,38(6):521-525.
2016-06-08;
2016-10-10)