阮文靜，鐘民濤，黃　敏

(大連醫(yī)科大學(xué) 微生物學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

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磁性納米顆粒在腫瘤診療中的應(yīng)用進(jìn)展

阮文靜，鐘民濤，黃敏

(大連醫(yī)科大學(xué) 微生物學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

[摘要]納米藥物在治療腫瘤方面具有安全、有效、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，其中磁性納米顆粒用于腫瘤治療是目前研究的一大方向。磁性納米顆粒治療腫瘤主要包括磁熱療、磁靶向化療和轉(zhuǎn)基因治療等幾個(gè)方面的應(yīng)用。本文對(duì)其在腫瘤診斷及治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]腫瘤治療；納米技術(shù)；磁性納米顆粒；納米藥物

[引用本文]阮文靜，鐘民濤，黃敏.磁性納米顆粒在腫瘤診療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(2)：189-193.

惡性腫瘤是威脅人類(lèi)生命和健康安全的首要疾病[1-3]。目前，惡性腫瘤的治療方法主要包括手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療三大類(lèi)[4-5]。手術(shù)及放、化療均會(huì)對(duì)患者機(jī)體造成一定的損傷[6-10]，且很難徹底根治，此外，化療藥物還具有較強(qiáng)的毒副作用[7]，使其應(yīng)用受到極大的制約。因此，高效、低毒、特異性強(qiáng)的抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)成為腫瘤治療的首要任務(wù)，受到研究者們的普遍關(guān)注。

納米技術(shù)的興起及迅速發(fā)展為各類(lèi)重大疾病包括腫瘤的診斷和治療提供了新的方向[11]。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)的具有各種納米尺寸的生物材料已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。在藥物的研發(fā)上，納米技術(shù)的介入還能夠提高藥物的靶向性，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞和組織的毒害，避免耐藥性的產(chǎn)生[12]。采用納米技術(shù)研制的藥物稱(chēng)為納米藥物，其表面經(jīng)過(guò)生物或理化修飾后具有靶向性，成為靶向納米藥物[13]，抗腫瘤納米藥物的出現(xiàn)為腫瘤的治療提供了新的希望。目前已有的較為常見(jiàn)的納米藥物主要包括納米金、碳納米管、磁性納米顆粒、納米脂質(zhì)體、納米晶體等幾類(lèi)[14]。本文僅就磁性納米顆粒(magnetic nanoparticles，MNPs)的特點(diǎn)及其在腫瘤的診療方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

磁性納米顆粒是一種處于納米尺寸范圍的具有磁性核心的特殊材料，大小一般在1～100 nm[15]。最為常見(jiàn)的磁性核心是氧化鐵。磁性納米顆粒依據(jù)其組分和形態(tài)的不同可以分為磁流體、磁性脂質(zhì)體和超順磁性氧化鐵(SPIOs)等[16]。大小在納米量級(jí)，使磁性納米顆粒具有不同于常規(guī)材料的光、電、聲、熱、磁的特性[17]。磁性納米顆粒體積小，比表面積大，且表面可進(jìn)行化學(xué)修飾，同時(shí)磁性納米顆粒具有良好的生物相容性及優(yōu)良的磁學(xué)性能[18-20]。磁性納米顆粒這些獨(dú)特性質(zhì)使其在腫瘤的診療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，不僅能夠用于腫瘤的成像和藥物運(yùn)載[3]，且在腫瘤的治療過(guò)程中還有磁熱療、磁靶向化療和轉(zhuǎn)基因治療等多方面的應(yīng)用。

1腫瘤成像

目前臨床上所用的核磁共振成像造影劑對(duì)比度差、靶向性能弱且存在安全性問(wèn)題[21]。而磁性納米顆粒中的超順磁性氧化鐵因其良好的生物安全性、能顯著改善對(duì)比度、組織特異識(shí)別性能[21]及在外磁場(chǎng)的作用下，可有效避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的吞噬，而有望作為理想的實(shí)體瘤顯像劑[22]。同時(shí)，Jiang等[23]關(guān)于共軛轉(zhuǎn)鐵蛋白的超順磁性氧化鐵納米顆粒用于檢測(cè)腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)也證明，磁性氧化鐵納米顆粒能夠作為有潛力的靶向MRI造影劑。目前，磁性納米顆粒作為MRI的顯影劑在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)獲得廣泛應(yīng)用。Hu等[24]合成一種具有良好生物安全性的超小粒徑金-釓磁性納米簇，是MRI、CT等成像的理想材料。Khalkhali等[25]關(guān)于磁性納米顆粒攜帶葡聚糖用于腫瘤診斷和治療的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，磁性納米顆粒作為極有前景的納米系統(tǒng)可以作為MRI的造影劑。

2載藥系統(tǒng)

磁性納米顆粒粒徑范圍一般在1～100 nm之間，由于其體積小，而比表面積較大，因此可通過(guò)對(duì)其表面化學(xué)修飾(如PEG修飾)，使其作為藥物載體，將抗腫瘤藥物運(yùn)載到腫瘤部位，且磁性納米顆粒攜帶的抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，穩(wěn)定性增強(qiáng)，在血液中的循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，能夠?qū)崿F(xiàn)可控釋放[3]，而“高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)(enhanced permeadility and retention effect，EPR)使抗腫瘤藥物能夠聚集腫瘤部位，從而降低藥物劑量，提高藥物的靶向性，減少耐藥性的產(chǎn)生。對(duì)于一些難溶的抗腫瘤藥物如紫杉醇等，通過(guò)磁性納米顆粒的包封作用還能夠提高其溶解度[13]，從而使其更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。Barreto等[26]的研究表明磁性納米藥物運(yùn)載系統(tǒng)在腫瘤的治療中具有極大的應(yīng)用潛力。Khalkhali等[25]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅說(shuō)明磁性納米顆?？梢宰鳛镸RI的造影劑，同時(shí)也證明磁性納米顆粒作為抗腫瘤藥物的載體是非常有前景的。Gao等[27]也指出，磁性納米顆粒獨(dú)特的理化性質(zhì)及磁學(xué)特性，使其能夠作為藥物載體和MRI成像用于腫瘤的診治。

3磁熱療

腫瘤熱療是一種利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對(duì)熱的敏感性不同，采用不同方法使全身和(或)局部腫瘤組織達(dá)到有效的治療溫度范圍并持續(xù)一定時(shí)間，利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞的方法[28]。腫瘤磁熱療(magnetic hyperthermia)則是根據(jù)該原理，將磁性納米顆粒應(yīng)用于腫瘤治療。在外加交變磁場(chǎng)的作用下，使經(jīng)局部注射到腫瘤部位的磁性顆粒產(chǎn)生熱量，促使局部溫度升高到一定的程度(42～46 ℃)，從而殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損害[28-29]。通常認(rèn)為，該溫度范圍會(huì)使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的許多結(jié)構(gòu)和酶蛋白都發(fā)生改變，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，同時(shí)引起細(xì)胞凋亡[16]。Kawai等[30]將磁性陽(yáng)離子脂質(zhì)體注入裸鼠前列腺瘤體，在交變磁場(chǎng)中進(jìn)行的重復(fù)磁熱療實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示所有裸鼠的腫瘤都得到完全抑制。張亮等[31]的研究結(jié)果表明順磁性鐵納米粒能夠提高人淋巴細(xì)胞對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7的體外殺傷能力。Ito等[32]將磁性陽(yáng)離子脂質(zhì)體注射到MM46小鼠乳腺癌中，利用交變磁場(chǎng)使腫瘤表面溫度達(dá)到45 ℃，經(jīng)過(guò)幾次重復(fù)磁熱療，所有小鼠的腫瘤均完全退化。磁性納米顆粒在腫瘤磁熱療中還使磁熱療具有靶向性。Fan等[33]將葉酸包被于經(jīng)修飾的超順磁性氧化鐵納米顆粒(SPIO)的表面，結(jié)果表明具有葉酸受體的癌細(xì)胞株捕獲納米顆粒的能力大大提升。

4磁靶向化療

化療是腫瘤治療的一種重要方法。但化療藥物不具有特異靶向作用，因此在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞和組織造成嚴(yán)重傷害，產(chǎn)生明顯的毒副作用，且容易引起腫瘤的耐藥性，從而使化療方法在治療腫瘤時(shí)受到極大的限制。而磁性納米顆粒大小一般不超過(guò)100 nm，將裝載抗腫瘤藥物的磁性納米顆粒注入生物體后，不會(huì)形成血栓或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞吞噬[14]，通過(guò)外加磁場(chǎng)作用可使藥物在腫瘤部位富集，能夠提高抗腫瘤藥物的靶向性，同時(shí)可根據(jù)藥物的敏感性不同，利用腫瘤部位特有的微環(huán)境進(jìn)行藥物的可控釋放，有效控制了抗腫瘤藥物在體內(nèi)的分布，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的局部治療。靶向性和可控釋放不僅可以減少藥物的劑量，且能有效避免耐藥性的產(chǎn)生。Zhu等[34]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用紫杉醇磁性脂質(zhì)體加磁場(chǎng)方式給藥可以使紫杉醇有效聚集到靶部位，并且可以有效提高組織內(nèi)化療藥物濃度，較之普通脂質(zhì)體藥物具有更好的藥物療效。Maeng等[35]針對(duì)肝細(xì)胞癌設(shè)計(jì)的一種以SPIO納米顆粒作為核心，表面以聚環(huán)氧乙烷、偏苯三酸酐酰氯、葉酸修飾，并載有阿霉素的新型多功能磁性納米顆粒YCC-DOX，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)可作為良好的抗肝癌藥物。董云肖等[36]介紹了磁性納米Fe3O4顆粒的表面改性及其在腫瘤治療中的應(yīng)用，同樣表明磁性納米Fe3O4顆粒作為抗腫瘤藥物載體具有良好的分散性和腫瘤靶向性。

5基因靶向治療

目前，基因治療是腫瘤治療的新方法之一，同時(shí)也是腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。腫瘤的基因療法，即通過(guò)一定的基因載體，將外源性基因?qū)肽[瘤細(xì)胞并表達(dá)、抑制甚至殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的[37]?；蛑委煹年P(guān)鍵是載體，目前基因治療多采用病毒作為載體，如重組腺病毒。雖然病毒作為基因載體有轉(zhuǎn)染效率高、基因持續(xù)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，但也存在免疫原性通常較強(qiáng)，有一定危險(xiǎn)性；攜帶DNA量少(一般不超過(guò)5 kb)；腺病毒具有廣泛的宿主范圍同時(shí)也導(dǎo)致缺乏組織或細(xì)胞特異性等多方面的不足[29]。磁性納米顆粒作為非病毒性基因載體，不僅沒(méi)有以上缺點(diǎn)，還可在外磁場(chǎng)指引下靶向轉(zhuǎn)染特定組織器官或細(xì)胞(磁轉(zhuǎn)染，magnetofection)，減少轉(zhuǎn)染時(shí)間，提高轉(zhuǎn)染率[38]。Kamei等[39]設(shè)計(jì)含金和氧化鐵的新型磁性納米顆粒(Gold-MAN)并將其同腺病毒基因載體特異結(jié)合，外加磁場(chǎng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果該復(fù)合物顯示出良好的生物相容性，不僅跨膜能力增強(qiáng)，外源基因的表達(dá)效率也增強(qiáng)。Kamau等[40]把聚乙烯亞胺包裹的超順磁性納米顆粒與含綠色熒光蛋白基因的質(zhì)粒和DNA片段連接，體外轉(zhuǎn)染人宮頸癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；外加磁場(chǎng)作用，結(jié)果轉(zhuǎn)染時(shí)間變短，且其轉(zhuǎn)染率比無(wú)磁場(chǎng)組高40倍。這些研究結(jié)果為磁性納米顆粒在腫瘤的轉(zhuǎn)基因治療方面的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

此外，磁性納米顆粒還可用于腫瘤的光療，Choi等[41]關(guān)于磁性納米顆粒Fe3O4@HP在腫瘤光療中的應(yīng)用的研究結(jié)果表明，磁性納米顆粒不僅具有較好的生物相容性，還有顯著的抗腫瘤效果。范鈺等[42]用欖香烯超順磁性隱形納米脂質(zhì)體處理人喉癌Hep-2細(xì)胞，結(jié)果證明欖香烯超順磁性隱形納米脂質(zhì)體可抑制人喉癌細(xì)胞克隆形成和侵襲，再次證明磁性納米顆粒在腫瘤的診斷和治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

6結(jié)論

綜上可知，磁性納米顆粒獨(dú)特的理化特性和光學(xué)性質(zhì)，使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。在抗腫瘤方面，磁性納米顆?？梢杂米鏊幬锏妮d體，進(jìn)行腫瘤的靶向治療及基因治療。磁性納米顆粒作為載藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)化療藥物相比，具有靶向性、緩釋性、水溶性及血腦屏障穿透性等優(yōu)點(diǎn)，且磁性納米顆粒能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)藥物分子的緩釋?zhuān)岣咚幬锏纳锢枚?，減低藥物的劑量，降低毒副作用，減小藥物的耐藥性。在科技的不斷推動(dòng)下，人們對(duì)腫瘤的診斷和治療有越來(lái)越高的要求和期望，作為具有極大應(yīng)用前景的納米材料，磁性納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面的應(yīng)用也將會(huì)越來(lái)越廣泛，尤其是在腫瘤的診斷和治療方面。但是，目前磁性納米顆粒作為一種納米材料尚存在一定的缺點(diǎn)。磁性納米顆粒如Fe3O4等，其顆粒尺寸的可控性對(duì)于其在靶向性準(zhǔn)確定位及與藥物載體結(jié)合后的穩(wěn)定性有很大影響。而且，現(xiàn)階段關(guān)于磁性納米顆粒在抗腫瘤方面的研究大多只限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，真正用于臨床方面的仍然很少。而對(duì)于磁性納米顆粒的毒性目前仍然沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，磁性納米顆粒在生物體內(nèi)的滯留和分布情況、代謝情況如何，是否會(huì)有累積效應(yīng)，是否會(huì)影響生物體正常生理狀況都值得進(jìn)行觀察和研究。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)納米技術(shù)研究的不斷深入，可以預(yù)見(jiàn)磁性納米顆粒的這些相應(yīng)問(wèn)題終將會(huì)得到解決，磁性納米顆粒的應(yīng)用范圍也將更為廣泛，在腫瘤的診斷和治療以及其他重大疾病的治療中將會(huì)發(fā)揮更大的作用。

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Application and achievements of magnetic nanoparticles in cancer diagnosis and therapeutics

RUAN Wen-jing, ZHONG Min-tao, HUANG Min

(DepartmentofMicrobiology，DalianMedicalUniversity，Dalian116044，China)

[Abstract]Nanomedicine have showed many advantages in cancer therapy such as safety, efficacy and specificity. However, magnetic nanoparticles used for cancer therapeutics is an important research field of nanotechnology. Magnetic nanoparticles mainly include magnetic hyperthermia, magnetic targeted chemotherapy and gene therapy in cancer therapy. This review will introduce its application and achievements in cancer therapeutics.

[Key words]cancer therapeutics; nanotechnology; magnetic nanoparticles; nanomedicine

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目(81301955)

作者簡(jiǎn)介：阮文靜(1989-)，女，河南駐馬店人，碩士研究生。E-mail：r1417820309@163.com 通信作者：黃 敏，教授。E-mail：huangminchao@163.com

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.02.21

[中圖分類(lèi)號(hào)]R730.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號(hào)：1671-7295(2016)02-0189-05

(收稿日期：2015-10-05；修回日期：2016-03-16)