韓勖，陳明

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京　210009)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腎透明細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

韓勖1，陳明2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京210009)

[摘要]長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200 nt，因缺乏有意義的開放閱讀框而不能編碼蛋白質(zhì)的RNA分子。腎透明細(xì)胞癌是腎癌中最常見的病理類型。最近的研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA的表達(dá)在腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。作者就長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腎透明細(xì)胞癌相關(guān)的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]長(zhǎng)鏈非編碼RNA； 腎透明細(xì)胞癌； 綜述

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，簡(jiǎn)稱腎癌，其中最常見的病理類型是腎透明細(xì)胞癌(renal clear cell carcinoma，RCCC)，約占腎癌總數(shù)的75%[1]。RCCC對(duì)傳統(tǒng)放化療不敏感，而靶向治療費(fèi)用高昂，因此目前首選治療方法仍是手術(shù)切除[2]。腹腔鏡腎癌根治術(shù)已經(jīng)被越來越多的患者及醫(yī)療工作者接受[3]。然而RCCC早期往往缺乏特異性臨床表現(xiàn)，有近1/3患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，這些患者錯(cuò)過了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。據(jù)推測(cè)，他們的中位生存期僅為13個(gè)月[5]。因此，尋找一種能早期診斷RCCC的生物學(xué)標(biāo)記物顯得尤為重要。

1長(zhǎng)鏈非編碼RNA概述

人類基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄后能夠穩(wěn)定存在的信使RNA(messenger RNA， mRNA)不超過總數(shù)的2%，此外還有大約7%的非轉(zhuǎn)錄區(qū)，剩余近91%的基因組序列都被轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA(noncoding RNA， ncRNA)[6]。依據(jù)ncRNA分子大小不同，又分為長(zhǎng)鏈ncRNA(long non- coding RNA， lncRNA， 堿基數(shù)>200)和小分子ncRNA(small non- coding RNA， sncRNA， 堿基數(shù)≤200)。

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200 nt的ncRNA分子，多數(shù)位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，通常由RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ)轉(zhuǎn)錄生成。lncRNA具有特定的二級(jí)空間結(jié)構(gòu)，但因缺乏有意義的開放閱讀框(open reading frame，ORF)而不能編碼蛋白質(zhì)。Ponting等[7]依據(jù)lncRNA編碼序列與周圍蛋白質(zhì)編碼基因的相對(duì)位置，將lncRNA劃分為正義lncRNA(sense lncRNA)、反義lncRNA(anti- sense lncRNA)、雙向lncRNA(bidirectional lncRNA)、內(nèi)含子lncRNA(intronic lncRNA)和基因間lncRNA(intergenic lncRNA)5種類型。

Caley等[8]最初認(rèn)為，lncRNA是基因組的“轉(zhuǎn)錄噪音”，不具備生物學(xué)功能。但最新的研究[9- 10]顯示，lncRNA可作為亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組織構(gòu)架提供多個(gè)位點(diǎn)與調(diào)控分子相結(jié)合，從表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控3個(gè)層次參與調(diào)控基因表達(dá)。此外，Mercer等[11]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA參與基因組印記現(xiàn)象、X染色體沉默、染色質(zhì)修飾、細(xì)胞核- 細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)榷喾N生物學(xué)效應(yīng)。因此，lncRNA的異常表達(dá)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

2RCCC中致癌性lncRNA

2.1HOTAIR

HOTAIR位于人染色體12q13.13的HOXC11與HOXC12基因之間，由Rinn等[12]首次發(fā)現(xiàn)并命名。最近，He等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR全長(zhǎng)約2 158 nt，共包含6個(gè)外顯子(5個(gè)短外顯子及1個(gè)長(zhǎng)外顯子)。Wu等[14]通過qRT- PCR分析發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞株A- 498和OS- RC- 2中HOTAIR高表達(dá)。他們通過染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)(ChIP)和RNA結(jié)合蛋白質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn) (RIP)發(fā)現(xiàn)，利用siRNA下調(diào)HOTAIR表達(dá)能夠阻礙HOTAIR與相應(yīng)位點(diǎn)EZp和pK27me3結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力明顯降低，細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。

Chiyomaru等[15]報(bào)道，HOTAIR與miR- 141之間存在復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系。在細(xì)胞株786- O和ACHN中，miR- 141通過Ago2(argounaute2)通路特異性抑制HOTAIR表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡增多。HOTAIR已被證明能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而miR- 141可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。LncRNA與miRNA之間的相互作用或?qū)⒊蔀槟[瘤分子生物學(xué)研究的新熱點(diǎn)。

2.2MALAT- 1

MALAT- 1位于人染色體11q13，全長(zhǎng)約8 kb，由Ji等[16]首次報(bào)道。近期研究[17- 18]發(fā)現(xiàn)，MALAT- 1轉(zhuǎn)錄本有兩個(gè)獨(dú)立結(jié)構(gòu)域與相應(yīng)蛋白質(zhì)結(jié)合，指導(dǎo)其定位于核散斑(nuclear speckle)，一旦定位失常，MALAT- 1將游離到細(xì)胞質(zhì)中失去功能。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)，在RCCC組織和細(xì)胞中MALAT- 1表達(dá)水平明顯高于癌旁組織和正常腎細(xì)胞株HK- 2。不僅如此，MALAT- 1表達(dá)高低與腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者性別、年齡、組織學(xué)分級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)。

Hirata等[20]報(bào)道，通過EZp通路miR- 205能夠特異性抑制MALAT- 1表達(dá)，從而使鈣黏連蛋白(E- cadherin)表達(dá)增加，β- 連環(huán)蛋白(β- catenin)表達(dá)減少。由此推測(cè)，RCCC中高表達(dá)MALAT- 1可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.3H19

H19位于人染色體11p15.5，全長(zhǎng)約2.3 kb，由Bartolomei等[21]首次報(bào)道。H19的第1個(gè)外顯子長(zhǎng)度約1.3 kb，能夠編碼1個(gè)微小RNA(miR- 675)，因此有學(xué)者認(rèn)為H19的功能即為miR- 675的前體[22]。然而，H19自身能與胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF2)構(gòu)成一對(duì)印記基因。H19與IGF2的表達(dá)受其上游的甲基化分化區(qū)域(DMR)調(diào)控。DMR基因的CpG甲基化異常將導(dǎo)致H19表達(dá)異常，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[23]。因此，也有學(xué)者認(rèn)為H19與miR- 675的生物學(xué)效應(yīng)并不完全吻合。Wang等[24]報(bào)道，在RCCC組織和細(xì)胞中H19高表達(dá)。通過功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低H19表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞活性。Kaplan- Meier生存分析顯示，高表達(dá)H19的患者臨床分期更晚，總體生存期更短，預(yù)后更差。

2.4SPYR4- IT1

SPRY4- IT1位于人染色體5q31.3，全長(zhǎng)約687 nt，由Khaitan等[25]首次報(bào)道。SPRY4- IT1是抑癌基因SPRY4的內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，卻表現(xiàn)為促癌性。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SPRY4- IT1表達(dá)水平與組織學(xué)分級(jí)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與患者性別、年齡、腫瘤大小無關(guān)。786- O細(xì)胞中干擾SPRY4- IT1表達(dá)，可以明顯減慢細(xì)胞生長(zhǎng)、阻滯細(xì)胞周期并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.5RCCRT1

RCCRT1是Song等[27]新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)lncRNA。通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，在高分級(jí)(Fuhrman分級(jí)Ⅲ～Ⅳ)RCCC組織中RCCRT1表達(dá)水平明顯高于低分級(jí)(Fuhrman分級(jí)Ⅰ～Ⅱ)組織，這說明RCCRT1表達(dá)水平與RCCC病理分級(jí)有關(guān)。進(jìn)一步研究顯示，RCCRT1在RCCC中發(fā)揮著促癌基因的作用，下調(diào)其表達(dá)能夠有效抑制ACHN和A- 498細(xì)胞增殖，降低侵襲能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。但是，RCCRT1確切的生物學(xué)特性及其與RCCC發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系有待后續(xù)研究。

3RCCC中抑癌性lncRNA

3.1GAS5

GAS5位于人染色體1q25.1，全長(zhǎng)約4 983 nt，由Schneider等[28]最先報(bào)道。GAS5是人T淋巴細(xì)胞和非轉(zhuǎn)型淋巴細(xì)胞中重要的引起生長(zhǎng)停滯的表達(dá)克隆，它通過核仁(小核仁RNA)編碼內(nèi)含子或通過基因本身異常折疊來介導(dǎo)抑制糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮作用[29]。Qiao等[30]通過qRT- PCR分析發(fā)現(xiàn)，在RCCC組織和細(xì)胞株A- 498中GAS5低表達(dá)。高表達(dá)GAS5后A- 498細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞周期受到阻滯，凋亡數(shù)量明顯增多。不僅如此，A- 498細(xì)胞遷移和侵襲能力較HK- 2細(xì)胞明顯降低。因此，Qiao等認(rèn)為高表達(dá)GAS5可以有效治療RCCC。

3.2MEG3

MEG3位于人染色體14q32.3，全長(zhǎng)約1 600 nt，由Miyoshi等[31]最先報(bào)道。成熟的MEG3由10個(gè)外顯子組成，且只在母源性基因上表達(dá)[32]。Wang等[33]發(fā)現(xiàn)，MEG3通過激活線粒體通路誘使RCCC細(xì)胞凋亡。轉(zhuǎn)染質(zhì)粒過表達(dá)MEG3后，786- O細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增多。不僅如此，Bcl- 2和半胱天冬酶- 9表達(dá)相應(yīng)減少，細(xì)胞色素c表達(dá)卻相應(yīng)增加。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，p53可直接抑制Bcl- 2 mRNA表達(dá)[34]。Bcl- 2通過調(diào)節(jié)線粒體膜滲透性來防止細(xì)胞色素c被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而調(diào)控細(xì)胞死亡。因此，Wang等推測(cè)MEG3或是通過p53途徑發(fā)揮抑癌作用。

3.3NBAT- 1

NBAT- 1位于人染色體6p22，最初研究[35]認(rèn)為其與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Xue等[36]通過Kaplan- Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)NBAT- 1往往提示預(yù)后不佳。患者總體生存期與組織學(xué)分級(jí)、腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。利用siRNA敲低NBAT- 1表達(dá)后，MTT實(shí)驗(yàn)顯示細(xì)胞增殖活性明顯提高，流式細(xì)胞儀顯示細(xì)胞凋亡明顯減少，Transwell實(shí)驗(yàn)顯示細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯增強(qiáng)。但是，NBAT- 1確切的生物學(xué)特性還不十分清楚。據(jù)推測(cè)，EZp可能是NBAT- 1潛在的作用靶點(diǎn)[37]。干擾EZp表達(dá)后鈣黏連蛋白(E- cadherin)表達(dá)增加，VEGF表達(dá)減少。

3.4CADM1- AS1

CADM1- AS1是Yao等[38]于2014年新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)lncRNA，它是抑癌基因CADM1的外顯子轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，其表達(dá)水平與CADM1 mRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)，兩者在RCCC組織中均低表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)CADM1- AS1表達(dá)水平與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，可用于預(yù)測(cè)腫瘤患者總體生存期。在786- O細(xì)胞中轉(zhuǎn)染siRNA后腫瘤細(xì)胞活性明顯提高。相反地，在ACHN細(xì)胞中轉(zhuǎn)染pcDNA- CADM1- AS1后腫瘤細(xì)胞增殖和遷移受到抑制，細(xì)胞凋亡明顯增多。因此，Yao等認(rèn)為CADM1- AS1通過“CADM1- AS1/CADM1 mRNA基因?qū)Α北磉_(dá)模式發(fā)揮抑癌作用。

4總結(jié)與展望

近年來，隨著越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)和研究，lncRNA參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)的作用機(jī)制逐漸明確。lncRNA既有類癌基因作用，也有類抑癌基因作用，其與RCCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。然而，龐大的lncRNA家族及其所包含的深?yuàn)W的生物學(xué)效應(yīng)，仍有很多未被預(yù)見的作用機(jī)制有待我們進(jìn)一步揭示。

總之，我們對(duì)lncRNA研究的終極目標(biāo)是為RCCC的早期診斷以及預(yù)后評(píng)估提供新的生物學(xué)標(biāo)記物，為RCCC的藥物治療提供新的突破口。

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[收稿日期]2015- 12- 17[修回日期] 2016- 02- 06

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370849,81300472)

[作者簡(jiǎn)介]韓勖(1991-)，男，江蘇南京人，在讀碩士研究生。E- mail:hanxuseu@163.com

[通信作者]陳明E- mail:mingchenseu@126.com

[中圖分類號(hào)]R737.11

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)03- 0427- 04

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．030

[引文格式] 韓勖, 陳明.長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腎透明細(xì)胞癌的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):427- 430.

·綜述·