張　微　趙廣永　張曉明　莫　放（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，動(dòng)物營養(yǎng)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100193）

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天然高褪黑素牛奶生產(chǎn)技術(shù)

張微趙廣永張曉明莫放
（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，動(dòng)物營養(yǎng)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100193）

摘要:褪黑素是松果體分泌的一種吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有改善人體睡眠質(zhì)量、增強(qiáng)免疫、抗衰老及抗腫瘤等十分廣泛的生理功能。普通牛奶中含有天然的褪黑素，但含量較低，通過光控技術(shù)專門生產(chǎn)的夜間牛奶天然褪黑素含量很高。因此，本文綜述了褪黑素的合成、生物學(xué)功能、對(duì)人體健康的作用及天然高褪黑素牛奶生產(chǎn)技術(shù)，為進(jìn)一步研究生產(chǎn)天然高褪黑素牛奶提供參考。

關(guān)鍵詞:褪黑素；牛奶；夜間奶；高褪黑素奶

褪黑激素（melatonin，MT）是由松果體合成和分泌的一種吲哚類激素，化學(xué)名稱為N-乙酰-5-甲氧基色胺，又名褪黑素、美拉酮寧、抑黑素、松果腺素，最早由美國皮膚病學(xué)家Lerner等于1958年從肉牛松果體提取物中分離出來。MT在生物鐘、免疫、消化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗氧化以及抗腫瘤方面具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)［1］。MT早已作為一種調(diào)節(jié)睡眠和治療抑郁癥的醫(yī)療藥品［2］，具有改善睡眠和調(diào)節(jié)情緒的功能，近年來研究還發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤［3］、增強(qiáng)免疫［4］和延緩衰老［5］的作用。因此，富含MT的保健食品在市場(chǎng)上廣受歡迎。目前世界范圍內(nèi)，美國和中國香港等少數(shù)國家和地區(qū)把人工合成的MT作為食品添加劑，加拿大、英國和法國等絕大多數(shù)國家和地區(qū)把人工合成的MT歸為藥物，不能作為食品添加劑。因此，研發(fā)富含天然MT的食品成為歐洲及國際上崇尚天然、追求安全人群的迫切需求。當(dāng)我國關(guān)于腦白金含人工合成的MT，可能導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂在主流媒體上報(bào)道后，人們更加關(guān)心人工合成的MT的安全性問題，而天然來源的MT安全性可靠，含低劑量天然來源的MT保健品會(huì)越來越受到人們的關(guān)注。牛奶是大眾消費(fèi)最多的乳制品，含有天然的MT，是外源性MT的良好補(bǔ)充來源，但其在普通市售牛奶中含量較低。本文就MT的合成、生物學(xué)功能、對(duì)人體健康的作用及天然高M(jìn)T牛奶生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行介紹，以期能為進(jìn)一步研究生產(chǎn)天然高M(jìn)T牛奶提供參考。

1　MT的體內(nèi)合成與人工合成過程

動(dòng)物機(jī)體中的MT主要是由松果體腺細(xì)胞合成的，其他部位如視網(wǎng)膜、副淚腺、唾液腺、腸的嗜鉻細(xì)胞及紅細(xì)胞等也可合成和分泌少量MT［6］。松果體細(xì)胞合成MT的過程如下：首先色氨酸在色氨酸羥化酶（TPH）的作用下轉(zhuǎn)變成5-羥色氨酸；然后5-羥色氨酸在5-羥色氨酸脫羧酶（5-HTPOC）催化下轉(zhuǎn)變成5-羥色胺；5-羥色胺在5-羥色胺-2-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）和羥基吲哚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（HMOT）的作用下，經(jīng)N-乙酰羥色胺轉(zhuǎn)變成N-乙酰-5-甲氧基色胺，合成的MT在吲哚胺羥化酶和甲酰胺化酶的催化下產(chǎn)生N-乙酰-5-甲氧基犬尿酰胺而失去活性［7］。MT的分泌受光周期的制約，呈晝夜節(jié)律性改變［8］，夜間MT量比白天多5～10倍，00：00—02：00時(shí)MT的合成達(dá)到最高峰，而后漸漸減少，在12：00時(shí)達(dá)最低點(diǎn)［9］。MT的生物合成還與年齡有關(guān)，剛出生的嬰兒可通過胎盤和哺乳獲得少量MT，3～5歲的幼兒夜間MT分泌量最高，青春期分泌量略有下降，老年后MT水平則更低，尤以夜間為甚［10］。從動(dòng)物（如牛）松果腺中提取天然MT，提取物中可能帶有各類病毒或存在能引起抗體反應(yīng)的蛋白質(zhì)，因此目前化學(xué)合成MT較多。利用化學(xué)合成方法制備MT的工藝較成熟，純度高，是MT的主要來源，但是合成激素不可能達(dá)到100%純度，存在化學(xué)合成步驟多、反應(yīng)條件不易控制、生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)原料和副產(chǎn)品對(duì)人體有害等缺點(diǎn)［11］。另外，化學(xué)合成MT雖與體內(nèi)分泌的MT在初級(jí)化學(xué)結(jié)構(gòu)上一致，但它們的生物特性或立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是否完全一致、制劑輔助成分的搭配是否合理、合成MT是否對(duì)體內(nèi)MT和其他類型激素的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響等問題尚不清楚，其安全性有待評(píng)價(jià)。與人工合成MT相比，通過食用含高M(jìn)T的食品補(bǔ)充外源性MT具有很高的安全性。

2　MT的生物學(xué)功能

MT可以提高機(jī)體的免疫功能，包括促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，提高抗體對(duì)抗原的敏感性，增加免疫因子數(shù)量，增強(qiáng)免疫因子的活性，促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性［12］，增加胸腺的重量［13］。MT能夠減少胃酸的分泌，提高血漿中胃泌素的水平，從而對(duì)胃黏膜起到保護(hù)作用［14］。研究表明，MT本身及其多級(jí)代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)大的抗氧化功能，可以同時(shí)清除氧族和氮族自由基及上調(diào)多種抗氧化酶活性，起到抗腫瘤和抗衰老作用［5］。此外，MT的晝夜分泌節(jié)律與情感狀態(tài)關(guān)系密切［15］。

MT可用于治療人體睡眠紊亂疾病。補(bǔ)充外源性MT，可使體內(nèi)MT水平維持在正常狀態(tài)，調(diào)整正常睡眠節(jié)律，提高睡眠質(zhì)量，治療睡眠紊亂疾?。?6-17］。外源性MT可減輕由酒精引起的胃黏膜損傷和胃黏膜血流減少，可減少胃潰瘍的發(fā)生率和嚴(yán)重性［18］。在治療精神分裂癥患者時(shí)輔助應(yīng)用MT可以改善睡眠、控制和改善情緒［19-20］。此外，MT還可以對(duì)抗精神病藥副作用所導(dǎo)致的體重增加和血糖失調(diào)［21-22］。盡管MT在腦功能保護(hù)方面顯示出良好前景，但還有許多問題有待解決，如給藥方式、最佳劑量等［23］。研究結(jié)果表明，MT可以改善腫瘤患者因化療或手術(shù)所致的血細(xì)胞減少，作為腫瘤的輔助治療［3］。補(bǔ)充外源性MT可以維持機(jī)體正常MT水平而起到延緩衰老的作用［24］。

MT作為一種催眠藥物，有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：小劑量（0.1～0.3 mg）MT就有較為理想的催眠效果［25］；生物半衰期短，口服幾小時(shí)后即降至正常人的生理水平；MT作為一種內(nèi)源性物質(zhì)，在體內(nèi)有其自身的代謝途徑，不會(huì)造成藥物及其代謝物在體內(nèi)蓄積，毒性極?。?6］。Valtonen等［27］研究每天進(jìn)餐時(shí)飲用0.5 L含MT為10～40 pg/ mL的夜間牛奶對(duì)福利院老年人睡眠和生理活動(dòng)的影響，探討低劑量MT（其劑量為不影響白天血液中MT的含量）對(duì)改善老人睡眠質(zhì)量和翌日白天活動(dòng)的效果，結(jié)果表明，即使是微量的MT也能通過提高老年人白天的活動(dòng)使他們受益。Barchas等［28］研究結(jié)果表明，MT可溶性劑量800 mg/ kg BW不引起小鼠死亡。3 000多例人體服用試驗(yàn)表明，每天服用多達(dá)幾克（為維持健康劑量的幾千倍），長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月，未見或者幾乎沒有毒性［29］。Miyamoto等［30］報(bào)道2例具有嚴(yán)重睡眠障礙的病人連續(xù)每天服用5 mg MT 2年，未發(fā)現(xiàn)任何副作用。Seabra等［31］采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，40名志愿者每天服用10 mg、連服28 d未觀察到有任何毒性作用。龔廣予［32］應(yīng)用強(qiáng)化MT超高溫牛奶（MT含量12 mg/ L）進(jìn)行老鼠急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果表明，試驗(yàn)沒有引起老鼠急性毒性和遺傳毒性等毒副作用。

3　MT的食物來源及含量

研究結(jié)果表明，MT普遍存在于與人類生活密切相關(guān)的植物中，包括糧食作物、蔬菜以及藥用植物，其中藥用植物MT含量很高，如黃岑中MT的含量達(dá)7.11×103ng/ g，然而在馬鈴薯和煙草葉中沒有檢測(cè)到MT的存在［33］。Eriksson等［34］研究了每日牛奶中MT含量變化，發(fā)現(xiàn)牛奶中MT夜間增加，并認(rèn)為乳中MT含量反映血液MT含量，但有短期延遲。牛奶中天然地含有一定量的MT，且夜間牛奶中MT含量較白天牛奶高，因此一些牛奶公司通過光控研發(fā)富含高天然MT的牛奶。1999年芬蘭英格曼乳業(yè)（Ingman Dairy）與庫奧皮奧大學(xué)（University of Kuopio）的Maija Valtonen教授合作成功研發(fā)出天然高M(jìn)T奶，實(shí)現(xiàn)了銷售的穩(wěn)健增長(zhǎng)和奶業(yè)的高附加值。隨后，日本、英國和愛爾蘭等國相繼有天然高M(jìn)T牛奶產(chǎn)品問世，價(jià)格是普通牛奶的2.5倍，頗受消費(fèi)者歡迎［35］。

4　天然高M(jìn)T牛奶的生產(chǎn)技術(shù)

4.1芬蘭

芬蘭于2000年6月29日申請(qǐng)，于2001年1 月11日公布了1種富含天然MT奶的生產(chǎn)方法的專利［36］。此方法中，奶牛1 d中處于暗周期和光周期的長(zhǎng)度基本不變，時(shí)間長(zhǎng)度分別為2～11 h和13～22 h。在這種光照制度下，暗周期的光照強(qiáng)度最大為40 lx，最優(yōu)光照強(qiáng)度為10 lx；光周期的光照強(qiáng)度大于150 lx，最優(yōu)光照強(qiáng)度大于250 lx。奶牛的擠奶晝夜節(jié)律要調(diào)整到在每天暗周期結(jié)束之前進(jìn)行擠奶，生產(chǎn)實(shí)踐中奶牛擠奶時(shí)間是在早晨，允許奶牛暴露在光源下，但暴露時(shí)間只有大約30 min，目的是為了防止在擠奶之前MT停止分泌。在擠奶過程中，奶牛眼睛接觸的最大光照強(qiáng)度為40 lx。奶牛舍中23：00至次日07：00的光照強(qiáng)度應(yīng)該保持在10 lx，早晨擠奶工作應(yīng)該在06：30之前完成，在其他時(shí)間里可以按照正常程序?qū)δ膛D奶得到普通牛奶。對(duì)光照制度進(jìn)行規(guī)范化，可以保證在不同季節(jié)都能得到MT含量在20 pg/ mL以上的高M(jìn)T奶。此方法得到的牛奶包含了較高含量的MT，其活性相對(duì)穩(wěn)定，烹調(diào)、冷凍或者巴氏殺菌不會(huì)使MT降解，因此牛奶可以用于制作諸如奶酪等乳制品。在牛場(chǎng)的實(shí)踐證明，在光照強(qiáng)度相同的條件下，使用此方法推薦的光照制度（光照/黑暗為17/7）與之前的光照制度（光照/黑暗為12/12）相比，奶中MT的含量由8.9 pg/ mL增加到56.4 pg/ mL。

4.2英國

英國于2002年3月5日申請(qǐng)，于2003年10 月8日公布了1種提高牛奶中天然MT含量方法的專利［37］。此專利方法要求控制光照強(qiáng)度和光照時(shí)間，將光照分為暗周期和光周期，同時(shí)需要增加動(dòng)物的干物質(zhì)采食量。最優(yōu)的暗周期時(shí)間為8～10 h，光周期為14～16 h。暗周期的光強(qiáng)度不應(yīng)超過50 lx，光周期的平均光強(qiáng)度應(yīng)至少有1 000 lx。在自然光照不能滿足專利方法所要求的光照條件時(shí)，需要限制自然光源的使用或者補(bǔ)充人工光源。暗周期的時(shí)間范圍（可以運(yùn)行在任何階段，但首選是盡可能多地與自然的日節(jié)律一致）21：00至次日05：00，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)最符合日節(jié)律和日常擠奶時(shí)間。24 h內(nèi)至少進(jìn)行2次擠奶，其中1次擠奶在暗周期結(jié)束前進(jìn)行，暗周期和其他時(shí)間內(nèi)的牛奶分開收集和加工。如果只進(jìn)行1次非黑暗擠奶，可以在大約19：00進(jìn)行擠奶，黑暗擠奶在大約05：00進(jìn)行；若24 h內(nèi)3次擠奶，擠奶時(shí)間分別為05：00、13：00和21：00。應(yīng)用此專利提供的方法生產(chǎn)的牛奶中MT的含量為15～30 pg/ mL。

4.3德國

德國于2006年11月30日申請(qǐng)，于2009年12月31日公布了1種天然高M(jìn)T奶或奶制品的生產(chǎn)方法［38］。該方法將哺乳動(dòng)物的日循環(huán)分為光周期和暗周期，分別使用第1和第2光照制度，產(chǎn)奶動(dòng)物在暗周期至少要進(jìn)行1次擠奶以獲取高含量MT的奶。在光周期執(zhí)行第1光照制度，含有一定比例的藍(lán)光。在暗周期執(zhí)行第2光照制度時(shí)，至少要應(yīng)用1種光源，其發(fā)出的波長(zhǎng)在500 nm以上，不使用波長(zhǎng)在500 nm以下的光源，使用的光源要求可以發(fā)出黃光、橙光、紅光或者這些顏色的混合光，其中紅色光源是最佳選擇。根據(jù)此專利的要求，全光譜燈（375～725 nm）是首選，這和陽光最相似（290～770 nm）。由于延長(zhǎng)光周期可以顯著增加哺乳動(dòng)物的產(chǎn)奶量，因此可以通過人工光源如全光譜燈的光照，根據(jù)要求延長(zhǎng)或縮短白天的時(shí)間。用于暗周期的理想光源的發(fā)光顏色有紅色、琥珀色（最高約612 nm）、橙色（最高約605 nm）或黃色（最高約585 nm），理想光源為紅色發(fā)光二極管（LED）燈，其在夜間階段照射至少1 h。在實(shí)際使用過程中，最好是至少2 h，6 h以上的使用效果更好。暗周期收集的牛奶最好在2 h以內(nèi)迅速冷卻到10℃以下，如3或8℃。通過縮短暗周期的時(shí)間，并使擠奶在暗周期結(jié)束前完成，可以得到具有較高M(jìn)T含量的牛奶。例如，延長(zhǎng)光周期達(dá)16 h（優(yōu)選大于18 h），能夠在暗周期獲得MT增加的高峰。正常牛奶中含有MT 1.5～3 pg/ mL，根據(jù)此專利的方法，生產(chǎn)的牛奶通常含有至少2倍，甚至高達(dá)10倍以上的MT。用該牛奶加工制作的奶粉中，群體平均的MT含量大于200 pg/ g，動(dòng)物個(gè)體能達(dá)到500 pg/ g以上。

4.4中國

我國于2010年4月22日申請(qǐng)，于2012年1 月18日公布了1種獲得高M(jìn)T含量的原料乳的方法［39］，此專利解決了現(xiàn)有的提高原料乳中MT含量的方法中存在的原料乳中乳糖含量低的問題，利用此專利方法生產(chǎn)的原料乳中MT和乳糖的含量均較高。此專利獲得高M(jìn)T乳的方法如下：泌乳期的奶牛飼養(yǎng)根據(jù)光照強(qiáng)度分為光照期、黑暗期和采奶期。光照期03：00—15：00，光照強(qiáng)度為540～600 lx；黑暗期15：00至次日02：30，黑暗期每隔1～2 h波長(zhǎng)為420～480 nm的藍(lán)綠光光照15～30 min、藍(lán)綠光光照強(qiáng)度為240～300 lx，黑暗期藍(lán)綠光光照之外剩余時(shí)間光照強(qiáng)度控制為20～40 lx；采奶期02：30—03：00，采奶期用波長(zhǎng)為420～480 nm、光照強(qiáng)度為240～300 lx的藍(lán)綠光進(jìn)行照明。此專利方法中，黑暗期對(duì)MT的分泌起積極的促進(jìn)作用；同時(shí)，藍(lán)綠光采用間歇式光照，反復(fù)刺激視網(wǎng)膜上的可感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，然后將光刺激傳導(dǎo)給下丘腦，再傳導(dǎo)給松果體，進(jìn)一步加快了分泌MT的速度；采奶期使用藍(lán)綠光在保證采奶工作順利進(jìn)行的同時(shí)，不影響松果體分泌MT。使用此專利方法生產(chǎn)的原料乳中MT的含量為50～71 pg/ mL，得到了高M(jìn)T含量的原料乳。此專利方法中給動(dòng)物喂食含有紅豆、酵母和小米的飼料，紅豆和小米進(jìn)入瘤胃中并被瘤胃中的微生物所分解，而酵母菌提高了瘤胃內(nèi)羧甲基纖維素酶、水楊苷酶和木聚糖酶的活性，進(jìn)一步提高了瘤胃的消化分解能力，加快了紅豆和小米的分解，促進(jìn)了丙酸的生成，從而加快了乳糖的合成，此專利原料乳中的乳糖含量為44～56 mg/ mL。

5　我國開發(fā)天然高M(jìn)T牛奶的前景

以前人們非常關(guān)注功能性食品在抗膽固醇、糖尿病和骨質(zhì)疏松等疾病方面的作用，往往忽視了食品本身在改善睡眠等機(jī)體亞健康，即那些降低生活質(zhì)量、但并不危及生命的疾病方面的功能。隨著生活水平的提高，以及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到亞健康疾病的潛在危害，更關(guān)心亞健康疾病的改善或治療問題，伴隨而來的就是功能性食品中功能物質(zhì)的來源問題。消費(fèi)者愿意購買天然高M(jìn)T奶及奶制品——溢價(jià)價(jià)格很高的功能性食品，這就是一個(gè)很好的例子。

我國屬睡眠障礙或失眠癥高發(fā)國家。有調(diào)查研究顯示：我國3～13歲兒童睡眠障礙（睡眠不安、睡眠節(jié)律紊亂、睡眠異態(tài)）的發(fā)生率為41%，15～19歲睡眠障礙發(fā)生率為18.2%，18～60歲發(fā)病率是15.8%；總體上，隨著年齡增長(zhǎng)，人類1 d睡眠總時(shí)間呈遞減趨勢(shì)，老年人失眠發(fā)病率高達(dá)67.2%［40］。食用MT補(bǔ)充劑早已成為失眠癥人群，特別是大部分老年人群的選擇，有些人已經(jīng)開始使用天然MT。隨著我國奶業(yè)的發(fā)展，喝奶已經(jīng)成為我國民眾的日常習(xí)慣，如果開發(fā)推廣天然高M(jìn)T牛奶及奶制品，市場(chǎng)前景廣闊。

雖然我國奶業(yè)發(fā)展迅速，但奶業(yè)效益卻起起伏伏，屢次出現(xiàn)質(zhì)量安全事件。在這種情況下，打擊了國內(nèi)民眾對(duì)我國奶產(chǎn)品的信心，奶牛養(yǎng)殖戶和奶制品生產(chǎn)企業(yè)需要承擔(dān)很大的經(jīng)濟(jì)損失，造成我國奶業(yè)的非良性發(fā)展。通過天然高M(jìn)T牛奶及奶產(chǎn)品的開發(fā)，特別是天然高M(jìn)T有機(jī)奶及奶產(chǎn)品的開發(fā)，增強(qiáng)消費(fèi)者的信心，促進(jìn)國內(nèi)民眾對(duì)奶產(chǎn)品的購買力，穩(wěn)定或提高奶牛養(yǎng)殖及奶產(chǎn)品加工效益，促進(jìn)我國奶業(yè)的健康發(fā)展。此外，因?yàn)樘烊桓進(jìn)T牛奶及奶制品的保健功能，在功能性食品領(lǐng)域也許會(huì)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

6　小　結(jié)

牛奶作為大眾消費(fèi)最多的乳制品，是補(bǔ)充外源性MT的良好來源，通過光控技術(shù)手段提高牛奶中天然MT的含量，生產(chǎn)高M(jìn)T牛奶，可能具有廣闊的市場(chǎng)前景。

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Author，ZHANG Wei，associate professor，E-mail：wzhang@cau.edu.cn

（責(zé)任編輯王智航）

Technology for Production of Cow’s Milk Rich in Naturally Expressed Melatonin

ZHANG Wei ZHAO Guangyong ZHANG Xiaoming MO Fang
（State Key Laboratory of Animal Nutrition，College of Animal Science and Technology，China Agricultural University，Beijing 100193，China）

Abstract：Melatonin is an indolamine neuroendocrine hormone secreted by pineal gland and has a variety of physiological functions，such as improving the human sleeping quality，strengthening the immunity，anti-aging and antineoplastic. Ordinary milk contains low content of naturally expressed melatonin，but the milk produced in nighttime by light control technology has a higher content of naturally expressed melatonin. This article summarized the melatonin synthetic process，biological functions，effects on human health，and production technology of high content of naturally expressed melatonin milk to provide references to further development of the technology for enhancing melatonin content in cow’s milk.［Chinese Journal of Animal Nutrition，2016，28 （3）：635-640］

Key words：melatonin；milk；nighttime milk；melatonin rich milk

作者簡(jiǎn)介:張 微（1975—），女，黑龍江大慶人，副教授，博士，從事反芻動(dòng)物營養(yǎng)研究。E-mail：wzhang@cau.edu.cn

基金項(xiàng)目:948項(xiàng)目（2015-Z30）

收稿日期:2015-10-09

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.03.001

中圖分類號(hào):S816.7;S823

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):1006-267X（2016）03-0635-06