肝硬化急性腎損傷早期診斷的研究進展

紀留娟 錢志平 王介非

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·綜 述·

肝硬化急性腎損傷早期診斷的研究進展

紀留娟 錢志平 王介非

急性腎功能衰竭(ARF)多發(fā)生于重癥患者，同時也是嚴重肝病尤其是終末期肝病較為常見的、病死率較高的并發(fā)癥。西班牙學者Arroyo[1]于1996年提出了肝硬化患者急性腎衰竭的傳統(tǒng)診斷標準，經(jīng)過近10年的臨床實踐，急性腎衰竭的概念和診斷標準不斷修改，直至2005年AKI網(wǎng)絡(luò)工作組(AKIN)提出急性腎損傷(AKI)的定義并沿用至今。AKI主要表現(xiàn)為腎功能的快速下降及代謝廢物的蓄積。研究表明住院肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷的概率約為20%[2]，多為腎前性腎損傷，其次為急性腎小管壞死、肝腎綜合征和腎后性損傷。AKI顯著增加肝硬化患者病死率，早期診斷并及時干預對降低病死率、改善預后極為重要。本文就肝硬化患者AKI診斷標準的演變及AKI新型標志物的應(yīng)用進展作如下綜述。

一、肝硬化AKI的臨床診斷

肝硬化患者腎功能衰竭的傳統(tǒng)診斷標準為：Scr急性升高，超過了基線值的50%，并且達到133 μmol/L。應(yīng)用固定的Scr臨界值作為診斷肝硬化失代償期患者腎功能衰竭的依據(jù)已經(jīng)引起爭議，因為Scr易受到年齡、性別、種族、肌群及營養(yǎng)等多種因素影響，肝硬化患者Scr的影響因素還包括：(1)肝硬化患者常存在肌肉萎縮，肌肉中的肌酸來源減少，導致Scr的生成減少；(2)腎小管分泌肌酐增加；(3)Scr檢測方法受膽紅素升高的影響；(4)肝硬化患者容量分布增加，可能稀釋Scr[3]。研究還發(fā)現(xiàn)直到GFR降至正常值50%以下時，Scr水平才開始上升，而此時腎臟已發(fā)生了器質(zhì)性損傷[3]。在肝硬化患者根據(jù)Scr值估算腎小球濾過率(GFR)，可能會造成GFR被高估，從而遺漏部分潛在的AKI患者。此外，這一固定界值未考慮到此前數(shù)天甚至數(shù)周的Scr動態(tài)變化，應(yīng)用單次Scr值不足以診斷AKI，因此Scr的動態(tài)變化成為肝硬化患者AKI診斷的關(guān)鍵。為了改變上述情況，在隨后的肝硬化臨床工作中引入了AKI的概念，并先后參照了RIFLE標準[4]、AKIN標準[5]、KDIGO標準[6]及ICA-AKI[7]標準。

(一)AKI診斷標準的演變以及在肝硬化患者中的應(yīng)用

自ARF的概念于1951年首次正式提出以來，一直缺乏統(tǒng)一的定義和診斷標準，導致其發(fā)病率、病死率等流行病學研究結(jié)果存在巨大差異，療效判定也無法達成共識，成為限制ARF診治及研究的障礙。2005年9月急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)工作組建議使用AKI來取代ARF的概念，并試圖建立統(tǒng)一的AKI診斷標準。

1. RIFLE標準 急性透析質(zhì)量倡議組織(the Acute Dialysis Quality Initiative Group, ADQI)于2004年首先提出了RIFLE分層診斷標準[4]:7 d內(nèi)Scr增加≥1.5倍基線值；或GFR下降>25%；或尿量持續(xù)6 h<0.5 mL/kg/h。該標準根據(jù)血肌酐(Scr)、腎小球濾過率(GFR)和尿量的變化將AKl分為危險、損傷、衰竭3個等級，同時將AKI患者腎功能的轉(zhuǎn)歸分為腎功能喪失和終末期腎病2個級別，將兩次血肌酐的時間窗定為7 d。RIFLE標準是第一個受到廣泛認同的AKI診斷和分期標準，有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷AKI，分級嚴重程度的升高對臨床判斷AKI的預后具有較好的預測價值，但仍存在如下缺陷：(1)診斷AKI的敏感性偏低；(2)該標準沒有納入接受RRT的人群；(3)多個流行病學調(diào)查證實以該標準診斷的AKI患者生存率降低；(4)根據(jù)MDRD公式計算得到的GFR估測值在急性、非穩(wěn)定狀態(tài)下對腎功能的評估價值有限，只能作為粗略的參考。

2. AKIN標準 鑒于以上不足之處，AKI網(wǎng)絡(luò)工作組(AKIN)于2005年在RIFLE基礎(chǔ)上提出了AKIN標準[5]，該標準于2007年發(fā)表在Critical care 雜志上，有作者稱之為改良RIFLE標準：48 h內(nèi)突發(fā)的腎功能下降，Scr絕對值增加不少于26.5 μmol/L (0.3 mg/dL)，或增加至1.5倍基線值以上，或尿量降至0.5 mL/kg/h以下至少6 h。該標準添加了血Scr增加≥26.5 μmol/L，并將時間窗界定為2 d。AKIN標準改進之處：(1)摒棄了RIFLE中的GFR標準，因為在急性狀態(tài)下評估的GFR值不可靠，可能會導致錯誤的分期；(2)當Scr增加≥26.5 μmol/L即可診斷為AKI,此種情況可能被RIFLE漏診，從而提高了AKI診斷敏感性；(3)分別采用1、2、3期替代R、I、F的分級，去除了L和E兩個級別，因為其屬預后判斷，與AKI的嚴重性無關(guān)；(4)將接受RRT的患者納入AKI3期；(5)AKI診斷時間窗改為48 h，便于早期干預。然而由于界定了48h的時間窗，AKIN標準可能會漏診Scr上升速度緩慢的患者，Englberger等[8]研究表明AKIN標準有較高的敏感性甚至過于敏感，相比較RIFLE標準更加穩(wěn)定。

3. KDIGO標準 研究結(jié)果顯示，對于同一患者群體分別應(yīng)用RIFLE與AKIN兩種標準診斷AKI,兩種標準未顯示出明顯的差異，均具有較高的漏診率[9, 10]。因此，改善全球腎臟病預后組織(kidney disease： improving global outcome,KDIGO)于2012年融合AKIN標準和RIFLE標準的各自優(yōu)點發(fā)布了KDIGO標準[6]：48 h內(nèi)Scr升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)；或7 d內(nèi)Scr升高至≥1.5倍基線值；或尿量持續(xù)6 h<0.5 mL/kg/h。該標準分為診斷標準和分級標準，要求先診斷，后分級，雖協(xié)調(diào)了RIFLE和AKIN診斷標準，降低了AKI的早期漏診率，但仍以Scr和尿量作為主要標準。將尿量減少作為診斷肝硬化AKI的標準頗有爭議，尿量的敏感性和特異性與利尿劑的應(yīng)用、容量狀態(tài)及是否存在尿路梗阻等因素密切相關(guān)，如肝硬化腹水患者由于使用利尿劑，腎功能損傷嚴重，此時GFR已經(jīng)明顯下降，但尿量卻仍正常，甚至增多。因此，在臨床實踐中尿量的收集經(jīng)常是不準確的。目前，這3個標準在腎病科及ICU患者中廣泛應(yīng)用，并被證實與病死率密切相關(guān)，然而并非針對肝硬化這一特殊人群。

4. ICA肝硬化AKI診斷標準 基于上述原因，國際腹水俱樂部(ICA)于2015年提出了最新的肝硬化AKI概念、診斷及分期[7]：肝硬化患者48 h內(nèi)Scr絕對值升高≥26.5 μmol/L (0.3 mg/dL)；或在前7 d內(nèi)出現(xiàn)Scr升高較已有的或推斷的基線值≥50%?？煞譃?期：1 期為Scr升高絕對值≥26.5 μmol/L (0.3 mg/dL)或升高至1.5～2倍基線值；2 期為Scr升高至2～3倍基線值；3 期為Scr升高至基線值3倍以上，或在Scr≥353.6 μmol/L的基礎(chǔ)上急劇升高≥26.5 μmol/L，或開始腎臟替代治療。最新的ICA-AKI標準較原有的KDIGO標準主要有如下不同：(1)去除了尿量這一指標，許多肝硬化患者尿量減少但仍維持正常的腎功能，其并不適用于肝硬化患者；(2)不再使用MDRD公式計算肌酐的基線水平，將Scr基線值明確定義為入院前3個月內(nèi)可獲得的Scr值，若近3個月有1個以上的Scr值，采用接近住院時間的Scr值；若無之前的Scr值，入院時的Scr值可當作基線值。ICA-AKI標準是否更適合臨床應(yīng)用，尚需進一步臨床研究。

(二)肝腎綜合征(HRS)的臨床診斷與分型

HRS是AKI的一種特殊類型，腎功能具有潛在可逆性，對擴容治療無反應(yīng)。Arroyo等[1]于1996年提出了HRS的概念和診斷標準。包括主要標準：(1)進行性肝功能衰竭伴門靜脈高壓；(2)Scr>1.5 mg/dL或Ccr<40 mL/min；(3)無休克、進行性細菌感染，無胃腸道或經(jīng)腎體液丟失，近期未使用腎毒性藥物；(4)停用利尿劑并用1.5 L等滲鹽溶液擴容后，腎功能無持續(xù)性改善(Scr下降至1.5 mg/dL以下或Ccr≥40 mL/min)；(5)尿蛋白﹤500 mg/d，影像學、超聲檢查無尿路梗阻和腎實質(zhì)性病變；次要標準：(1)尿量<500 mL/d；(2)尿鈉<10 mmol/L；(3)尿滲透壓>血漿滲透壓；(4)尿紅細胞<50/HP；(5)血鈉濃度<130 mmol/L。此后隨著對HRS發(fā)病機制的研究加深，其診斷標準不斷修改。2007年ICA重新修訂的診斷標準[11]相對簡化為：(1)肝硬化合并腹水；(2)Scr>133 μmol/L(1.5 mg/dL)；(3)停用利尿劑并使用白蛋白擴容至少2 d后Scr不能降至133 μmol/L以下，白蛋白推薦劑量為1 g(kg·d)，最大劑量可達100 g/d；(4)無休克史；(5)近期未使用腎毒性藥物；(6)不存在腎實質(zhì)病變?nèi)绲鞍啄?500 mg/d、鏡下血尿(尿紅細胞>50/HP)和(或)超聲檢查發(fā)現(xiàn)腎臟異常。與1996年的HRS標準相比差別在于：(1)摒棄了肌酐清除率作為診斷標準，肌酐清除率比肌酐水平計算困難，并且在評價腎功能上也沒有明顯優(yōu)勢；(2)合并細菌感染的腎衰竭患者(除外感染性休克)也可診斷為HRS，不需要等待細菌感染得到控制后才開始治療HRS；(3)使用人血白蛋白而非生理鹽水擴容，因為白蛋白比等滲鹽水擴容作用更強、更持久；(4)次要標準被全部去除，因?qū)＜艺J為其敏感性、特異性較差且與腎功能相關(guān)性差。但仍存在缺點：(1)沒有考慮Scr的動態(tài)變化；(2)該診斷標準要求Scr水平>1.5 mg/dL，然而當Scr≤1.5 mg/dL時，GFR也可顯著下降。

2015年,ICA制定的肝硬化HRS-AKI診斷標準[7]已被肝、腎病學專家廣為采用，該標準：(1)明確肝硬化合并腹水的診斷；(2)根據(jù)ICA-AKI標準確診AKI；(3)停止利尿劑以及應(yīng)用白蛋白擴容[1 g(kg·d)]至少2 d后無應(yīng)答；(4)無休克史；(5)近期無未使用腎毒性藥物(非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類藥物、碘造影劑等)；(6)無器質(zhì)性腎損傷的體征(無蛋白尿、無血尿、腎臟超聲檢查正常)。該標準去除Scr>1.5 mg/dL這一固定臨界值，而其余的所有標準維持不變。其優(yōu)點在于能夠?qū)型HRS患者更早地治療，患者能有一個比現(xiàn)行方法更好的轉(zhuǎn)歸。

二、肝硬化AKI相關(guān)的生物學標志物

這些診斷標準對肝硬化AKI患者的早期診斷價值和實用性仍不明確，且不能完全排除腎實質(zhì)性損傷的可能[12]。腎前性氮質(zhì)血癥、急性腎小管壞死和HRS是肝硬化患者AKI最常見的類型，由于其治療原則不同，故準確區(qū)分肝硬化患者AKI臨床類型極為重要。因此，尋找并鑒定能早期識別肝硬化AKI并為其預后提供信息的新型標志物成為當下的研究熱點，我們也應(yīng)重視新的生物標志物在肝硬化患者并發(fā)不同類型AKI的鑒別診斷中的潛在作用。

(一)胱抑素C(Cys-C) Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，體內(nèi)有核細胞均能穩(wěn)定地產(chǎn)生，可從腎小球自由濾過，由近曲小管細胞幾乎完全重吸收并迅速分解代謝，所以尿中不易測得。腎臟是其唯一的排泄器官，其排泄只受腎小球濾過率的影響，不受年齡、性別、種族、肌群和營養(yǎng)等因素的影響，被認為是評估腎小球濾過率的理想指標[13]。研究表明，Cys-C在腎功能受損的早期(SCr仍處于正常值)即可出現(xiàn)升高，與GFR有很好的相關(guān)性，主要反映腎小管的損傷[14]。但Ye等[13]研究顯示，Cys-C與SCr相結(jié)合的公式計算的GFR比單獨運用Cys-C或SCr更敏感。然而甲狀腺功能異常、使用免疫抑制劑、全身炎癥反應(yīng)及C反應(yīng)蛋白升高等均可影響血清Cys-C水平。

(二)中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL) 人NGAL又被稱為脂質(zhì)運載蛋白2或噬鐵蛋白，是載脂蛋白超家族成員,1993年由Kjeldsen等[15]從被激活的中性粒細胞上清液中分離出來的小分子物質(zhì)。生理條件下低表達于人的腎、肺、胃和結(jié)腸等器官，但當腎缺血或腎毒性損害時NGAL在早期即被誘導顯著高表達于受損腎小管上皮細胞，促進上皮細胞修復、再生，其含量也會隨著AKI的修復而降低。動物實驗結(jié)果顯示，在缺血和急性損傷時NGAL基因表達增加，從而出現(xiàn)NGAL生成增加并被大量釋放[16]。Krawczeski等[17]在排除潛在慢性腎臟疾病和其他主要并發(fā)癥后，檢測了220 名兒童尿液中4種不同的急性腎臟損傷生物標志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些標志物及其組合在預測價值上存在時間的不同，而尿NGAL是唯一在術(shù)后2h就具有預測價值的生物標志物，且預測價值較好(曲線下面積>0.9)。前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，小兒心臟病患者在接受體外循環(huán)下心臟矯正手術(shù)后，尿中的NGAL可在血清肌酐出現(xiàn)變化前1～3 d就有改變[16]。Treeprasertsuk等[18]也發(fā)現(xiàn)NGAL能在早期預測AKI，AKI時其上升比血清肌酐上升早24～48 h。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿及尿中的NGAL可獨立預測HRS患者的死亡率[19, 20]。Fagundes等[21]發(fā)現(xiàn)NGAL有助于肝硬化伴急性腎衰竭的病因鑒別，但其價值仍然有限。Verna等[22]研究發(fā)現(xiàn)，尿NGAL在正常對照組及腎前性氮質(zhì)血癥組均值為20 μg/L，慢性腎臟病組均值為50μg/L，HRS組均值為105 μg/L，而急性腎損傷組均值為325 μg/L。無論動物實驗或臨床研究均提示NGAL水平可能會成為早期診斷AKI的一個有效指標。目前NGAL的檢測已有商業(yè)試劑盒手段，但尚未以NGAL作為首要生物標志物來早期診斷AKI。

(三)腎損傷分子-1(KIM-1) KIM-1是Ichimura等[23]于1998年在缺血再灌注損傷大鼠腎細胞中首先發(fā)現(xiàn)的一種跨膜管狀蛋白，由腎近曲小管上皮細胞合成和分泌，在正常腎臟中不能檢測到，而當腎臟缺血或毒性損傷后，近端腎小管上皮細胞KIM-1 mRNA 迅速強烈表達且與腎損傷的嚴重程度密切相關(guān)，尿中持續(xù)高表達KIM-1提示預后差[24]。Nan等[25]發(fā)現(xiàn)順鉑誘導腎損傷的小鼠血液和尿液中KIM-1的升高均早于肌酐和腎組織病理改變。吳等[26]也證實檢測外周血KIM-1水平能夠比較靈敏地反應(yīng)HRS患者的早期腎損害，對其早期診斷及預后預測有重要的臨床價值。Van等[27]對102例不同病因的AKI患者的病理組織進行了KIM-1蛋白染色，發(fā)現(xiàn)其陽性結(jié)果與腎小管間質(zhì)纖維化、炎癥及腎功能狀態(tài)密切相關(guān)。KIM-1特異性較高，不能在正常腎組織檢測到，且僅表達在受損傷的近端小管，極少受到慢性腎臟病的影響，在尿液中比較穩(wěn)定。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已將KIM-1批準為臨床前研究中檢測急性腎損傷的生物標志物，并用于臨床前藥物開發(fā)[28]。

(四)白介-18(IL-18) IL-18是一種由單核巨噬細胞產(chǎn)生的在多臟器的炎癥及缺血性損傷中起介導作用的促炎癥細胞因子，正常情況下以一種非活性狀態(tài)存在。發(fā)生AKI后，IL-18在近端腎小管上皮細胞內(nèi)的表達上調(diào)，因此可作為AKI的早期診斷指標而被檢測出[29]。動物實驗提示缺血再灌注腎損傷及順鉑誘導的腎損害都能導致其在腎組織中的水平迅速升高。Parikh等[30]發(fā)現(xiàn)AKI組的尿在術(shù)后4～6 h便可檢測到，在12 h達到高峰超過基線值25倍，然而Scr在術(shù)后48～72 h才開始升高。研究發(fā)現(xiàn)AKI患者的IL-18水平明顯高于HRS、腎前性氮質(zhì)血癥及慢性腎功能不全患者，可將IL-18作為鑒別AKI病因的指標。但其本質(zhì)是一種炎性因子，在存在諸如內(nèi)毒素血癥、自身免疫性疾病等時，其含量也可升高，降低了它的腎臟敏感性和特異性，但是IL-18仍然有可能成為診斷AKI的候選生物標志物。

(五)其他 檢測腎功能的指標還包括：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、單核細胞趨化蛋白-1( MCP-1)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、β-2微球蛋白(β2M)、微量白蛋白尿及磷脂酶A2(PLA2)等在AKI患者中也有所升高，但其在肝硬化患者中的應(yīng)用還有待進一步研究。初步研究表明，這些生物標志物各有利弊，多個標志物聯(lián)合可提高診斷效能。目前仍需加強大樣本、多中心的臨床研究，以尋求針對肝硬化患者AKI早期診斷的特異性生物標志物。

三、總結(jié)

肝硬化AKI總體治療效果較差，早期診治尤為重要。AKI概念和診斷標準雖幾經(jīng)更新，但當前AKI診斷核心仍然依賴于血清肌酐水平、尿量等不太敏感和可靠的指標，要想更好地對AKI進行定義和分期、實現(xiàn)早期診斷，研發(fā)更好的腎臟損傷標志物是今后的研究方向。利用最合適的指標對早期AKI進行科學評估可以指導臨床治療干預。越來越多的臨床研究證明，單用一種指標來預測AKI具有一定的局限性，多個生物標志物聯(lián)合應(yīng)用以及最佳組合的尋求，將是AKI研究的重點。臨床實踐中仍需不斷完善AKI分期標準，結(jié)合血、尿生物學標志物篩查，爭取早期診治。

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(本文編輯：張苗)

國家十二五科技重大專項(2012ZX10005)

200083 上海 復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心重癥肝病&ICU科

王介非，Email: wangjiefei@shaphc.org

2016-07-14)