史德龍，吳建峰 ，李國平，畢宏生

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·文獻(xiàn)綜述·

生長因子在近視發(fā)病及發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

史德龍1，吳建峰2，李國平1，畢宏生2

近視是患病率最高的眼科疾病之一，目前對(duì)其發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然有限。許多研究發(fā)現(xiàn)，生長因子與眼球發(fā)育和近視發(fā)病密切相關(guān)。一些具有生物學(xué)活性的生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)等分別具有影響鞏膜厚度變化和調(diào)控近視發(fā)生發(fā)展等功能，在近視發(fā)病過程中起著不可忽略的作用，本文將對(duì)此進(jìn)行綜述。

近視；生長因子；鞏膜；視網(wǎng)膜

引用：史德龍，吳建峰，李國平，等.生長因子在近視發(fā)病及發(fā)展中作用的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(7):1273-1275

0引言

生長因子是具有刺激細(xì)胞生長活性的細(xì)胞因子，是通過與特異的、高親和力的細(xì)胞膜受體結(jié)合來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與其他細(xì)胞功能的多效應(yīng)的多肽類物質(zhì)。許多臨床與實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，生長因子具有調(diào)控眼球生長、加快恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能等諸多功能。本文將就在近視發(fā)生發(fā)展以及鞏膜重塑當(dāng)中起重要作用的生長因子作一綜述。

1轉(zhuǎn)化生長因子

轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)是以多肽的形式存在的兩類生長因子，即TGF-α和TGF-β。TGF-α主要由表皮細(xì)胞、腦細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用是誘導(dǎo)發(fā)育上皮。TGF-β(TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3)是一種蛋白質(zhì)，具有許多功能，主要是影響多種細(xì)胞的生長、分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)劑。在近視發(fā)生發(fā)展過程當(dāng)中起主要作用的是TGF-β。目前，在人類的視網(wǎng)膜以及鞏膜當(dāng)中都檢測到了TGF-β三種亞型的存在，其中在視網(wǎng)膜的雙極細(xì)胞、無長突細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中以TGF-β1和TGF-β3為主，而TGF-β2主要分布在無長突細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中。在鞏膜組織當(dāng)中，三者的分布則比較平均[1]。

Hu等[2]發(fā)現(xiàn)TGF-β1能夠通過提高自身活性、打破基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的平衡來增加鞏膜厚度，最終防止膠原纖維的降解。Chen等[3]對(duì)兩周齡豚鼠進(jìn)行負(fù)透鏡誘導(dǎo)的過程中發(fā)現(xiàn)，鞏膜成纖維細(xì)胞中TGF-β2的活性在鞏膜后極部開始上升并表達(dá)強(qiáng)烈，其他部分表達(dá)較緩和。隨著誘導(dǎo)時(shí)間的延長，TGF-β2在鞏膜成纖維細(xì)胞中各部的表達(dá)趨于平穩(wěn)。相反，bFGF在鞏膜成纖維細(xì)胞各部的表達(dá)均有下降。這一發(fā)現(xiàn)提示TGF-β2在調(diào)控后極部鞏膜生長方面起著關(guān)鍵作用。左韜等[4]用不同濃度的TGF-β2對(duì)大鼠鞏膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，TGF-β2能夠明顯促進(jìn)細(xì)胞的增殖，使鞏膜變厚，并且呈量效關(guān)系；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，形覺剝奪能夠造成鞏膜組織中TGF-β mRNA及蛋白表達(dá)水平下降[5]。另有研究表明，高度近視患者玻璃體腔中TGF-β2含量顯著低于非高度近視患者；李雯琳等[6]發(fā)現(xiàn)近視患者血中TGF-β2的含量明顯高于正常人；Jia等[7]發(fā)現(xiàn)不同程度近視患者房水中TGF-β2的含量與眼軸長度呈明顯的正相關(guān)關(guān)系。從上述研究結(jié)果中我們發(fā)現(xiàn)TGF-β可能通過改變鞏膜成纖維細(xì)胞排列增殖而參與近視的發(fā)生和發(fā)展；其中， TGF-β2對(duì)鞏膜的影響作用可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于TGF-β1；近視的發(fā)生會(huì)直接或間接的促使TGF-β在鞏膜成纖維細(xì)胞中的表達(dá)上升；TGF-β家族可能通過改變鞏膜厚度來影響近視發(fā)展。鄒悅等[8]發(fā)現(xiàn)RPE細(xì)胞是眼內(nèi)近視信號(hào)因子TGF-β2的重要來源,胰島素可以通過促進(jìn)RPE細(xì)胞增殖并分泌TGF-β2進(jìn)行信號(hào)傳遞,促進(jìn)近視發(fā)生。上述研究為在臨床當(dāng)中探究近視發(fā)生發(fā)展的機(jī)制提供了重要的理論依據(jù)。

2成纖維細(xì)胞生長因子

成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)也是一種多肽，主要由下丘腦和垂體分泌，分為酸性和堿性兩種類型，主要功能是促進(jìn)成纖維細(xì)胞中胚層細(xì)胞的生長以及有絲分裂，并且可以刺激血管形成，在肢體組織創(chuàng)傷愈合以及表皮修復(fù)中起著重要作用。由于堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)對(duì)肝素有很高的親和力，故又命名為肝素結(jié)合生長因子。b-FGF能夠促進(jìn)有絲分裂，存在于基底膜和血管的內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì),在鞏膜、視網(wǎng)膜以及脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞當(dāng)中都檢測到了b-FGF在mRNA和蛋白水平的表達(dá)，因而b-FGF被認(rèn)為可能是調(diào)控近視的重要因素之一。Rohrer等[9]發(fā)現(xiàn)bFGF和TGF-β在調(diào)控眼球生長發(fā)育過程中的作用是相反的， 即TGF-β是一種能夠促進(jìn)近視發(fā)生發(fā)展的生長因子，而bFGF能夠抑制TGF-β的表達(dá)。左韜等[4]發(fā)現(xiàn)b-FGF的表達(dá)水平隨大鼠眼瞼縫合時(shí)間的延長而遞減。Ritchey等[10]使用不同劑量的IGF-1和FGF-2混合物對(duì)雞的眼部進(jìn)行玻璃體腔注射，發(fā)現(xiàn)鞏膜、玻璃體以及前后房深度都發(fā)生了顯著變化(鞏膜成纖維細(xì)胞增殖、晶狀體厚度增加及前房深度下降)，提示成纖維細(xì)胞生長因子與鞏膜重塑及近視發(fā)展相關(guān)聯(lián)。李雯林等[6]發(fā)現(xiàn)近視患者血液中b-FGF含量明顯低于正常人。楊先等[11]通過對(duì)FGF10基因rs399501位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF10基因rs399501位點(diǎn)基因型GG、等位基因G與中國漢族人群高度近視高度相關(guān)， FGF10基因可能參與了高度近視發(fā)生發(fā)展。綜上所述， FGF可能具有抑制鞏膜過度生長進(jìn)而抑制近視發(fā)展的作用，它的作用與TGF相反，其作用機(jī)制可能通過特異的影響鞏膜組織中相關(guān)受體的活性實(shí)現(xiàn)的。

3表皮生長因子

表皮生長因子(epidermal growth factor ，EGF)是一種多功能的生長因子，由53個(gè)氨基酸氨殘基組成，具有強(qiáng)烈的促分裂作用，并能夠作用于體內(nèi)外多種組織細(xì)胞。EGF能夠結(jié)合應(yīng)答細(xì)胞表面的特異受體并使之激活，被激活的受體能夠結(jié)合具有不同信號(hào)序列的蛋白，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而在翻譯水平上對(duì)蛋白質(zhì)的合成起調(diào)節(jié)作用。此外，EGF還可以使細(xì)胞內(nèi)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性提高，也可以加強(qiáng)一些與增殖有關(guān)的基因表達(dá)，如fos、myc等。

閆峰等[12]發(fā)現(xiàn)EGF是促進(jìn)人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增生和移行的重要因素之一； Barathi等[13]則發(fā)現(xiàn)EGF可以促進(jìn)鞏膜成纖維細(xì)胞的增殖和分化；Zhang 等[14]發(fā)現(xiàn)EGF可以通過改變STAT3的活性來影響近視的發(fā)展，也可通過肝細(xì)胞生長因子及其受體c-Met共同調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的增殖與損傷修復(fù)[15]。鄭瑾等[16]發(fā)現(xiàn)EGF對(duì)大鼠鞏膜成纖維細(xì)胞有明顯的促增殖作用，呈劑量相關(guān)性。綜上，研究已證明EGF是視網(wǎng)膜-鞏膜信號(hào)通路當(dāng)中調(diào)控鞏膜重塑的重要影響因子，它通過影響通路中相關(guān)因子的活性促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和鞏膜細(xì)胞的增殖。

4胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor， IGF)是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子。主要作用是促進(jìn)細(xì)胞的分化、增殖和個(gè)體的生長發(fā)育。IGFs家族的組成主要是兩種低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、兩類特異性受體及六種結(jié)合蛋白。IGFs的生物學(xué)功能并不只局限于刺激有絲分裂，還能夠加強(qiáng)分化功能的表達(dá)。而在不同的組織，不同的生長發(fā)育期，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的功能和表達(dá)水平都是有差異的。

Penha等[17]在對(duì)小雞的透鏡誘導(dǎo)中發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜以及脈絡(luò)膜含有最易被發(fā)現(xiàn)的胰島素受體轉(zhuǎn)錄物，脈絡(luò)膜和鞏膜組織中的胰島素受體以及生長因子濃度均有提高。田軍等[18]發(fā)現(xiàn)形覺剝奪使豚鼠遮蓋眼后極部鞏膜IGF-Ⅰ/IGF-ⅡmRNA表達(dá)升高， IGFs參與了豚鼠形覺剝奪性近視形成中鞏膜重塑的過程。 鄧志宏等〔19〕通過研究表明透鏡誘導(dǎo)可以使小雞眼軸變長，屈光度增加，而與此同時(shí)，后極部鞏膜IGF-IR mRNA的表達(dá)水平逐漸升高。但在臨床研究當(dāng)中，Miyake等[20]在對(duì)1339例日本高度近視患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)無法證明IGF-1與高度近視有顯著關(guān)系。Zhuang等[21]對(duì)822例不同近視程度的中國患者運(yùn)用氣相色譜儀進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，IGF-1能夠在一定程度上調(diào)控近視的發(fā)生發(fā)展，但效果并不顯著。Tang等[22]發(fā)現(xiàn)反義寡核苷酸的注入能夠促進(jìn)豚鼠視網(wǎng)膜IGF-2濃度的提升，并且隨劑量的增加而變化，這一發(fā)現(xiàn)可能用于日后的近視治療。呂秀芳等[23]發(fā)現(xiàn)近視兒童眼軸長度與血清IGF-1、IGFbp-3濃度呈正相關(guān); 血清 IGF-1濃度與 IGFbp-3濃度呈正相關(guān)。總之，雖然在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)IGF對(duì)鞏膜重塑有促進(jìn)作用，但在臨床研究中還沒有發(fā)現(xiàn)兩者存在確切關(guān)系。

5神經(jīng)生長因子

神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是一類神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，主要作用是調(diào)控中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)，包含α、β、γ三個(gè)亞單位，活性區(qū)是β亞單位，是由兩個(gè)118個(gè)氨基酸組成的單鏈通過非共價(jià)鍵結(jié)合而成的二聚體。NGF通過自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)素受體TrkANGFR和p75NTR(p75 pan-neurotrophin receptor)的表達(dá)，調(diào)控成纖維細(xì)胞、炎癥及免疫等細(xì)胞活性以及凋亡，參與組織創(chuàng)傷-修復(fù)和組織重塑的病理生理過程。王應(yīng)飛等[24]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子廣泛存在于人和動(dòng)物體內(nèi)，感覺神經(jīng)元的存活和神經(jīng)纖維生長均依賴于NGF 的營養(yǎng)，還有在個(gè)體發(fā)育期間增加分支及保護(hù)分化后神經(jīng)元的特殊功能，能夠增加感覺神經(jīng)肽基因的表達(dá)，抑制豚鼠形覺剝奪性近視視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡。左韜等[4]通過研究發(fā)現(xiàn)NGF能夠促進(jìn)大鼠鞏膜成纖維細(xì)胞的增殖，并呈量效關(guān)系，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入在G2、M期，進(jìn)而影響鞏膜重塑和調(diào)控近視的發(fā)生發(fā)展。

6肝細(xì)胞生長因子

肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)是重要的抗纖維化因子，能刺激多種上皮和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂、運(yùn)動(dòng)，在組織器官損傷修復(fù)、形態(tài)發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。Li等[25]發(fā)現(xiàn)透鏡誘導(dǎo)后豚鼠鞏膜后極部HGF以及MMP-2濃度顯著提高，并且伴隨鞏膜變薄以及眼軸的變長，表明HGF可能通過調(diào)控MMP-2的濃度來促進(jìn)近視的發(fā)生發(fā)展。仝春梅[26]發(fā)現(xiàn)透鏡誘導(dǎo)豚鼠實(shí)驗(yàn)性近視眼視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中HGF無論在轉(zhuǎn)錄水平還是在蛋白表達(dá)上都有顯著增高，HGF可能通過這種間接的方式參與實(shí)驗(yàn)性近視眼的形成。

7其他生長因子

除上述主要的生長因子以外，還有一些生長因子可能參與了近視的發(fā)生發(fā)展。Namba等[27]通過PCR實(shí)驗(yàn)證實(shí)血小板衍生因子(PGDF)可以直接或間接增加角膜和鞏膜基質(zhì)，從而對(duì)近視的發(fā)生產(chǎn)生影響；白細(xì)胞介素(IL)，集落刺激因子(CSF)等生長因子也都可以部分影響或誘導(dǎo)近視的發(fā)生，而這些二級(jí)生長因子是通過什么樣的機(jī)制來調(diào)控近視的發(fā)生發(fā)展，還有待進(jìn)一步探索和發(fā)現(xiàn)。

8小結(jié)

對(duì)生長因子的研究有助于加深對(duì)近視發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)，進(jìn)而可能有助于指導(dǎo)近視的干預(yù)和治療。上述的幾種生長因子在近視形成中具有重要作用，但生長因子與近視的發(fā)生發(fā)展的確切關(guān)系仍未完全闡明，如生長因子在細(xì)胞信號(hào)通路中發(fā)揮作用的機(jī)制等問題還有待深入研究。此外，生長因子在近視治療中也具有一定的應(yīng)用前景，如何利用其防治近視也將是今后研究的重點(diǎn)方向之一。

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Research progress of growth factors in the pathogenesis and developments of myopia

De-Long Shi1, Jian-Feng Wu2, Guo-Ping Li1, Hong-Sheng Bi2

s:National Natural Science Foundation of China (No.81303031，81173440); National Sci-Tech Support Plan Project(No.2015BAI04B04); Scientific Special Expenditure Project for Health Industry(No.201302015); Science and Technology Development Project of Shandong Province (No.2014GGH219004)

Hong-Sheng Bi. Shierming Eye Hospital, Jinan 250002, Shandong Province, China.hongshengbi@126.com

2016-02-16Accepted：2016-06-03

?Myopia is one of the most popular eye diseases all over the world. The development of the current understanding of its mechanism is still limited. Many studies indicated that the growth factors closely related to eye development and myopia. Some growth factors with biological activity, such as transforming growth factor (TGF), fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor (EGF), have an impact on scleral thickness variation, the regulation of the development of myopia and so on, which plays a non-negligible role in the pathogenesis of myopia. In this paper, the function of various growth factors in myopia will be reviewed.

myopia; growth factor; sclera; retina

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81303031，81173440)；國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(No.2015BAI04B04)；衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)(No.201302015)；山東省科技發(fā)展計(jì)劃(No.2014GGH219004)

1(250014)中國山東省濟(jì)南市，山東中醫(yī)藥大學(xué)；2(250002)中國山東省濟(jì)南市，山東省施爾明眼科醫(yī)院

史德龍，在讀碩士研究生，研究方向：屈光不正及白內(nèi)障。

畢宏生，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，教授，研究方向：屈光不正及白內(nèi)障.hongshengbi@126.com

2016-02-16

2016-06-03

1Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China;2Shierming Eye Hospital, Jinan 250002, Shandong Province, China

Shi DL, Wu JF, Li GP,etal. Research progress of growth factors in the pathogenesis and developments of myopia.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1273-1275

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.16