梁彥　張沛欣　賈戰(zhàn)生　陳麗華　張穎

?

·綜述·

單核細胞介導的固有免疫在丙型肝炎感染中的作用

梁彥張沛欣賈戰(zhàn)生陳麗華張穎

全球目前有1.3～1.7億丙肝患者，每年以300～400萬的速度增長[1]，主要是由于輸注污染血液制品、毒品注射和不安全的治療感染和傳播病毒。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染人體后，首先經(jīng)歷一個急性感染過程，在急性感染的早期，HCV強烈復制，激活固有免疫反應，在肝臟誘導干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)的形成，誘導和激活I和III型干擾素(interferon，IFN)，限制病毒復制，但不能完全清除病毒。在急性感染晚期，HCV特異性T細胞招募至肝臟，通過細胞毒性和γ-IFN介導的非細胞毒性機制有效地抑制病毒復制，之后30%的患者自發(fā)完全清除了病毒，約70%的患者病毒持續(xù)感染發(fā)展為慢性，此期病毒難以自發(fā)清除[2]。病毒感染宿主后產(chǎn)生不同結果的機制目前尚不清楚，這與宿主免疫細胞與HCV相互作用有直接關系，通過理解免疫系統(tǒng)不同細胞和病毒之間相互作用可以將丙型肝炎潛在的治療目標確定為克服免疫失調和控制病毒感染。T淋巴細胞介導的適應性免疫在丙型肝炎研究多有報道，病毒感染后幾周甚至幾個月才能啟動，且會介導免疫損傷，以至難以清除病毒[3]。當HCV感染人體后，固有免疫反應依靠抗原和關鍵感知通路相互識別激活，誘導產(chǎn)生IFN、促炎因子和趨化因子以抑制病毒復制和傳播，固有免疫不僅為啟動適應性免疫贏得時間，而且在后者的激活發(fā)揮了重要的作用[4]。相對于適應性免疫而言，之前研究認為固有免疫是機體遇到外來抗原后首先迅速啟動的免疫反應[2]，最近越來越多的研究表明固有免疫在宿主和病毒相互作用的整個免疫時相亦發(fā)揮了重要的作用。單核細胞是固有免疫的代表性細胞，在抗擊外來抗原包括病毒入侵、復制等發(fā)揮著極其重要的作用。

一、單核細胞的分布、表型和功能

20世紀60年代由Van Furth等[5]第一次提出單核吞噬系統(tǒng)。單核細胞占白細胞總數(shù)10%左右，是固有免疫的代表性細胞，屬于單核吞噬細胞系統(tǒng)，其來源于骨髓前體細胞，繼而釋放入外周血，存活1～2 d，遷移到不同組織，分化成組織巨噬細胞和樹突狀細胞(Dentrici cell，DC)[6]。巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子和吞噬外來抗原，同時也通過刺激免疫細胞在免疫應答中發(fā)揮重要作用。多種研究認為單核細胞和巨噬細胞是一個譜系，被稱為單核吞噬細胞或單核/巨噬細胞系[7]。這些細胞不斷地被感染并且持續(xù)的復制病毒，并進一步傳播給其他細胞。單核細胞通常在維持內環(huán)境穩(wěn)定、免疫防御及組織損傷有重要的作用，其可作為抗原遞呈細胞激活T細胞反應，而且能夠分泌細胞因子促進T細胞分化[8]。人單核細胞具有代表性的表面標記是CD14和CD16，基于CD16表達可將單核細胞劃分為兩群：CD14+CD16+和CD14+CD16-。近年來大量數(shù)據(jù)在CD16基礎上根據(jù)CD14表達將CD14+CD16+單核細胞再細分為CD14++CD16+和CD14+CD16++[9]。CD14++CD16-細胞亞群也稱為經(jīng)典群(占單核細胞85%)，CD14++CD16+細胞亞群稱為中間群(占單核細胞5%)，CD14+CD16++細胞亞群稱為非經(jīng)典群(占單核細胞10%)[10]，三群之間是發(fā)展和衍生的關系，從經(jīng)典型到中間型，進一步到非經(jīng)典型，有時很難確定三群之間的界限。

Cros J等[11]第一次報道使用基因表達聚類技術分析單核細胞亞群，認為經(jīng)典型單核細胞和中間型單核細胞基因表達關系最為密切。另有兩獨立樣本研究則認為中間群和非經(jīng)典群基因表達最為密切，在三群中兩者之間基因數(shù)量差異最小[12]。三個亞群功能部分重疊，但大量研究發(fā)現(xiàn)，它們具有各自獨立的功能，產(chǎn)生不同的細胞因子，但關于哪一群是產(chǎn)生細胞因子的主要亞群還尚無定論，可能與分離純化單核細胞的方法不同有關。Rossol M等[13]認為中間型單核細胞經(jīng)TLR配體刺激后主要產(chǎn)生TNF-ɑ和IL-1β。而Wong KL[14]等則認為非經(jīng)典型單核細胞經(jīng)同樣刺激后主要產(chǎn)生TNF-ɑ和IL-1β。Belge KU等[15]采用全血胞內染色方法也顯示非經(jīng)典型單核細胞是產(chǎn)生TNF-ɑ的主要細胞群。通過流式細胞技術檢測中間型亞群高表達MHC-II抗原遞呈基因CD74和HLA-DO，具有抗原遞呈能力，參與T細胞相互作用[14]。Zawada AM等[16]報道中間型單核細胞另一個突出的特征是高表達促血管生成基因相關的表面分子，如促血管生成內皮糖蛋白(ENG)、TEK酪氨酸激酶(CD202b)及KDR，提示其具有強烈的促血管生成作用,有文獻在中間型單核細胞發(fā)現(xiàn)Tie-2高表達，高表達此分子的單核細胞將來可能作為預測和診斷肝癌的生物標記[17]。大量文獻報道了非經(jīng)典單核細胞的“巡邏”行為，文章認為多種疾病中“巡邏”的非經(jīng)典單核細胞發(fā)揮其獨特的功能從血管移除受損的細胞，在受損的組織和組織修復和炎癥恢復相關[18]。同時，Wong KL等[15]也觀察到CD16+單核細胞似乎通過伸出片狀偽足的方式在爬行。而在單核細胞亞群占大多數(shù)的經(jīng)典群單核細胞，和其他兩群不同，有文獻顯示其具有高級吞噬功能[15]，單核細胞吞噬抗原可能是通過這群細胞發(fā)揮吞噬作用的。

二、單核細胞在丙型肝炎感染中的作用

1. HCV和單核細胞在固有免疫中相互作用HCV病毒是9.6 kb的正鏈RNA病毒，直徑約50～80 nm，復制形成包含新合成RNA基因組的小包膜病毒顆粒，然后翻譯成為結構蛋白core蛋白、E1蛋白和E2蛋白以及非結構蛋白NS1～NS5。在丙型肝炎中，固有免疫不僅在其HCV感染急性期發(fā)揮了至關重要的作用，最近的研究表明在慢性丙型肝炎中HCV通過與固有免疫細胞如NK細胞，單核細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞等相互作用導致細胞失能，進而成功地干擾了固有免疫與適應性免疫反應的相互協(xié)作影響了病毒的清除[19]。其次，在發(fā)展為慢性感染的相當一部分患者中，HCV誘導肝內IFN介導的固有免疫反應，即內源性IFN系統(tǒng)，但這個IFN系統(tǒng)不僅不能清除病毒感染，而且也抑制機體對IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療的反應[20]，一個肝活檢的研究表明治療前激活的肝內內源性IFN系統(tǒng)在PegIFN-α治療后ISGs的表達并未增加；相反，治療前肝內活檢未檢測到激活的內源性IFN系統(tǒng)，在PegIFN-α注射后4 h ISGs增加明顯，后者對治療反應良好。固有免疫感知病毒產(chǎn)生IFN以及其他抗病毒基因和炎癥介質,目前已知機體內存在兩個重要的通路感知病毒基因并且誘導產(chǎn)生I和III型IFNs[21]。第一條是Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)依賴通路識別HCV抗原相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)；第二條是胞內通路，病毒復制的中間體雙鏈RNA結合到RIG-1樣受體(RIG-I-like receptors，RLRs)如維甲酸誘導基因-1(retinoic acid inducible gene-1，RIG-1))和黑色素瘤分化相關抗原-5(melanoma differentiation antigen 5，MDA-5)。上述兩種通路激活關鍵轉錄因子NF-kB和干擾素調節(jié)因子3(interferon regulatory factor，IRF3),誘導I和III型IFN生成，IFNs與相應的IFN受體結合后，激活胞內Jak-STAT通路，誘導干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)的生成，在感染細胞內發(fā)揮抗病毒作用，防止周圍未感染細胞免受感染，以及激活固有免疫細胞監(jiān)視、清除HCV[4]。除了IFN系統(tǒng)以外，在病毒感染早期還有一個固有免疫抗病毒系統(tǒng)是炎癥體相關的細胞因子IL-18和IL-1β的產(chǎn)生[22]。IFN的產(chǎn)生需要病毒感染細胞，而炎癥體的激活則依賴非病毒感染方式。單核細胞，是固有免疫主要成員細胞之一，通過TLRs識別HCV PAMP，產(chǎn)生促炎和抗炎因子、趨化因子、共刺激分子等，分化為m-DC和巨噬細胞，以及作為抗原遞呈細胞觸發(fā)T細胞特異性免疫反應[23]。流式技術分離單核細胞發(fā)現(xiàn)其含有HCVcore蛋白，原位雜交技術也在單核細胞中發(fā)現(xiàn)HCV負鏈，證明HCV可以感染單核細胞,有文獻報道通過將單核細胞分群發(fā)現(xiàn)只在CD14++CD16+和CD14+CD16++單核細胞存在HCV[23],這可能與CD16+單核細胞高表達HCV入胞受體CD81有關[15]，這個研究結果和HCV感染者CD16+單核細胞增加的數(shù)據(jù)是一致的[24]，說明HCV感染人體后主要影響CD16+單核細胞。有研究報道HCV感染單核細胞不能產(chǎn)生IFN，而是通過TLR-7激活MyD88適配器蛋白依賴網(wǎng)格蛋白介導對病毒的內吞作用誘導炎癥體的形成，產(chǎn)生IL-18和IL-1β，IL-18促進固有免疫抗病毒反應，IL-1β具有促進炎癥和直接抗病毒作用，調節(jié)適應性免疫反應[22]。

2. 單核細胞介導的固有免疫逃逸單核細胞除了發(fā)揮抵抗HCV感染的作用外，病毒也可能主動干擾單核細胞的功能來逃避宿主免疫[25]。大部分新發(fā)的HCV感染轉為慢性，同時部分慢性丙型肝炎患者對干擾素聯(lián)合利巴韋林治療效果反應不良。這些現(xiàn)象均說明了HCV不僅成功地建立多種機制逃避宿主免疫反應和IFN相關抗病毒反應，而且也積極地對抗這種宿主固有免疫反應，繼而建立持續(xù)的感染。在丙型肝炎患者外周血，HCV病毒顆粒與脂蛋白形成異構顆粒使HCV免受宿主固有免疫的識別；在患者肝細胞中，HCV在小囊泡中進行復制，這種微環(huán)境可能使HCV免受胞內核酸酶和蛋白酶的攻擊，以及胞內RLRs的感知[26]。HCV基因編碼的NS3/4A蛋白酶切割HCV蛋白前體使之成為成熟的病毒[27]，使HCV得以順利復制。有文獻報道HCV core蛋白上調Jak-STAT通路的負調控分子細胞因子信號抑制物-3(Suppressor of cytokine signaling-3，SCOS-3)的表達；還與STAT1的SH-2結構相互作用，導致磷酸化STAT-1減少，干擾ISGs的生成[28]；此外，文獻報道HCV蛋白還可以通過與干擾素刺激基因編碼的抗病毒蛋白相互作用抑制機體發(fā)揮抗病毒作用[29]。以上均導致HCV對IFN信號通路的耐受。HCV結構蛋白E2以及非結構蛋白NS5A與抗病毒蛋白IFN誘導的雙鏈RNA激活蛋白激酶R(protein kinase R，PKR)結合，使HCV復制過程中關鍵因子eIF2a不能磷酸化，進而使抗病毒蛋白不能發(fā)揮抗病毒作用[14]。關于HCV干擾逃避固有免疫的研究很多，但關于單核細胞介導固有免疫逃逸的文獻卻很有限。HCV感染者分泌大量炎癥因子，單核細胞功能異常，可能導致DC細胞數(shù)量下降、抗原遞呈能力失調、成熟障礙，繼而病毒特異性T細胞活性、增殖、免疫反應衰減、失活，導致宿主免疫對HCV產(chǎn)生耐受。有一個研究報道了HCV干擾單核細胞的自噬過程進而抑制單核細胞分化為DC,后者對于啟動強烈的T細胞免疫反應是非常重要的[30]。還有一體外究報道HCVcore和NS3重組蛋白同樣也抑制單核細胞分化為DC[31]。另有研究證實HCV通過病毒蛋白改變了慢性丙型肝炎患者單核細胞TLR反應，導致了免疫耐受，繼而逃避宿主免疫[25]。

3. HCV導致單核細胞功能失調有文獻報道在病毒刺激下，單核細胞產(chǎn)生炎癥因子和免疫調節(jié)因子如IL-10、IL-12、TNF-a影響Th1/Th2分化，這些因子的異常表達可能會損害抗原遞呈細胞啟動T細胞的能力，導致不能產(chǎn)生足夠的免疫反應對抗HCV[24]。雖然固有免疫是疾病感染早期啟動并首先發(fā)揮作用的，但由于急性丙型病毒性肝炎(Acute hepatitis C,AHC)大部分是少癥狀甚至是無癥狀的，目前單核細胞在AHC的研究非常少。在AHC感染中，暴露在病毒核酸和蛋白的單核細胞激活，HCV病毒蛋白NS3,NS2,NS4A,NS5A和單核細胞相互作用干擾TLR信號通路,TLR耐受性缺失，病毒蛋白持續(xù)刺激導致細胞因子不斷產(chǎn)生，啟動炎癥反應，HCV得以持續(xù)復制發(fā)展為慢性[32]。盡管多個研究認為固有免疫反應在HCV感染急性期發(fā)揮了至關重要的抑制病毒復制的作用[2][4][21]，但在慢性丙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis C,CHC)的研究中通過固有免疫細胞相關分子的變化也證實了固有免疫反應不僅在AHC，在CHC中也發(fā)揮了重要的作用。在HCV感染中，單核細胞遷移至感染部位，產(chǎn)生促炎因子，運載微生物抗原到局部淋巴結并遞呈抗原給T細胞，因此單核細胞介導的固有免疫反應具有清除病原體的作用。另外，單核細胞還可能分化為抗炎巨噬細胞，抑制T細胞增殖以及其介導的細胞因子的產(chǎn)生，表明單核細胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了重要的作用[33]。HCV感染后表現(xiàn)為持續(xù)病毒血癥，免疫細胞功能受損。單核細胞功能異?？赡軐е翫C數(shù)量降低、成熟障礙及抗原遞呈能力失調，最終HCV特異性T淋巴細胞衰竭或失能，造成了病毒的持續(xù)感染[34]。文獻報道CHC患者單核細胞亞群分布發(fā)生變化，數(shù)據(jù)顯示經(jīng)典型單核細胞比例下降，而中間型單核細胞和非經(jīng)典型單核細胞比例升高[15]，但另一文獻則顯示不同的結果，與健康對照組相比，CHC患者經(jīng)典型單核細胞和中間型單核細胞比例降低，非經(jīng)典單核細胞比例增高，且中間型單核細胞比例與HCV病毒載量負相關，表明當HCV感染人體后，單核細胞數(shù)量受到損害，中間型單核細胞在抗病毒免疫反應中發(fā)揮了重要的作用，抗病毒治療后HCV RNA陰性組中間型單核細胞數(shù)量恢復，而其他兩亞群比例并未恢復正常，說明中間型單核細胞對治療的反應是疾病恢復或惡化的關鍵[35]。另有文獻在中間型單核細胞發(fā)現(xiàn)HCV和HIV的共同感染，認為中間型單核細胞能夠支持兩種病毒的復制并認為中間型單核細胞是病毒貯備和傳播的[36]。

HCV侵入機體后單核細胞不僅表現(xiàn)為數(shù)量以及亞群分布改變，而且也發(fā)現(xiàn)了單核細胞功能受損。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者單核細胞的功能受損，表現(xiàn)為促炎因子IL-12分泌減少，負性調控分子T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule 3,Tim-3)、程序性細胞死亡受體-1(programmed cell Death-1,PD-1)等高表達[37][38][39]。在這些研究中與健康對照組相比，CHC患者單核細胞負性調控分子Tim-3、PD-1高表達，這是由于HCVcore蛋白與單核細胞gC1qR相互作用增加PD-1和Tim-3表達，而這些分子抑制Jak-STAT磷酸化，單核細胞功能受損，IL-12表達減少，后者是聯(lián)系固有免疫和適應性免疫的關鍵細胞因子,適應性免疫反應病毒特異性T淋巴細胞失活，不能清除病毒；阻斷Tim-3后負性調控分子PD-1、SCOS-1表達降低，反之阻斷PD-1或沉默SOCS-1也能降低Tim-3的表達，促進STAT-1磷酸化，使IL-12表達增加，經(jīng)過抗病毒治療后HCV RNA陰性的患者單核細胞IL-12表達明顯增高，負性調節(jié)分子PD-1明顯降低,這些均表明經(jīng)過抗病毒治療后單核細胞功能可能部分得到恢復。近年來HCV單核細胞micro RNA在丙肝固有免疫的負性調節(jié)作用也逐漸成為熱點，miRNA是一個新被發(fā)現(xiàn)的高保守非編碼小分子單鏈RNA，參與細胞的分化、增殖、凋亡、免疫反應。miR-146ɑ是被研究的第一個免疫相關的miRNA，和病毒清除密切相關。有文獻報道慢性丙型病毒性肝炎患者外周血單核細胞miR-146ɑ上調，經(jīng)抗病毒治療后miR-146ɑ降低，體外研究發(fā)現(xiàn)HCVcore蛋白刺激THP-1細胞系miR-146ɑ表達上調，沉默TLR-2和MyD88后miR-146ɑ明顯受抑，這一現(xiàn)象說明了在HCVcore蛋白刺激下TLR-2/MyD88信號通路可能參與了單核細胞miR-146ɑ表達，后者抑制IFN產(chǎn)生，負性調節(jié)固有免疫反應[40]。在HCV感染中HCV通過TLR-2觸發(fā)單核細胞激活，產(chǎn)生IL-10，TNF-ɑ，誘導m-DC的凋亡，這個瀑布效應所產(chǎn)生的結果降低了循環(huán)p-DC的比例,抑制了病毒的清除[41]。有研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝纖維化疾病中循環(huán)單核細胞增加,尤其是非經(jīng)典單核細胞增加，有研究證實其具有促炎和促纖維化作用，相比經(jīng)典型亞群，高表達CXCR3、HLA-DR、FcrRII、CD25[11][42]。在肝硬化中單核細胞“免疫麻痹”，單核細胞功能損害包括趨化性改變、超氧化物產(chǎn)生，吞噬能力，殺傷能力，以及溶酶體酶產(chǎn)量下降，許多研究報道了在肝臟炎癥和肝纖維化，單核細胞參與了肝硬化相關免疫失調。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者單核細胞HLA-DR表達降低，TNF-α減少，說明了肝硬化患者單核細胞的抗原遞呈能力下降[43]。慢性丙型病毒性肝炎是導致肝癌的其中一個重要病因，關于慢性丙型病毒性肝炎進展至肝癌單核細胞介導的固有免疫反應目前尚未見報道。有一個研究比較了丙型肝炎合并肝癌患者和慢性丙型肝炎患者，肝癌患者組單核細胞表面Tie-2表達增高，作者認為其可以作為肝癌的標記，但是仍然需要大量的研究去論證它[17]。還另有研究報道外周血單核細胞絕對數(shù)可能和腫瘤進展相關，研究認為術前外周血單核細胞數(shù)目和肝癌術后預后負相關，是肝癌手術切除后一個獨立的預后危險因素[44]。

病毒感染人體后宿主固有免疫對于感知病毒和隨后的病毒清除是關鍵的，但HCV感染機體后固有免疫細胞失能，并且HCV發(fā)展多種機制逃避宿主免疫反應導致慢性感染。單核細胞在HCV感染人體后其數(shù)量及亞群比例發(fā)生變化，功能受損，進而使T淋巴細胞失能，抗病毒治療后單核細胞的功能缺陷部分得到恢復，當慢性丙型病毒性肝炎進展至肝硬化甚至肝癌，單核細胞的研究非常有限，目前仍需進一步探索，為丙型肝炎治療開拓新的突破點。

[1]Glower E,Estes C,Blach S,et al.Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection.J Hepatol,2014,61:S45-S57.

[2]Dustin LB. Innate and adaptive immune responses in chronic HCV infection.Curr Drug Targets,2015,25:Epub ahead of print.

[3]Robert Thimme1,Marco Binder,Ralf Bartenschlager, et al.Failure of innate and adaptive immune responses in controlling hepatitis C virus infection.FEMS Microbiol Rev,2012,36:663-683.

[4]Kui Li,Stanley M. Lemon.Innate Immune Responses in Hepatitis C Virus Infection.Semin Immunopathol,2013,35:53-72.

[5]Mitchell AJ, Roediger B, Weninger W.Monocyte homeostasis and the plasticity of inflammatory monocytes.Cell Immunol,2014,291:22-31.

[6]Haniffa M, Bigley V, Collin M.Human mononuclear phagocyte system reunited.Semin Cell Dev Biol,2015,41:59-69.

[7]Ziegler-Heitbrock L, Ancuta P, Crowe S,et al.Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood.Blood,2010,116:e74-e80.

[8]Lauvau G, Chorro L, Spaulding E, et al. Inflammatory monocyte effector mechanisms.Cell Immunol,2014,291:32-40.

[9]Ziegler-Heitbrock L.Blood Monocytes and Their Subsets: Established Features and Open Questions.Front Immunol,2015,6:423.

[10]Mandl M,Schmitz S,Weber C,et al.Characterization of the CD14++CD16+monocyte population in human bone marrow.PLoS One,2014,9:e112140.

[11]Cros J,Cagnard N,Woollard K,et al.Human CD14dim monocytes patrol and sense nucleic acids and viruses via TLR7 and TLR8 receptors.Immunity,2010,33:375-386.

[12]Wong KL,Tai JJ,Wong WC,et al.Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and nonclassical human monocyte subsets. Blood,2011,118:e16-e31.

[13]Rossol M, Kraus S, Pierer M,et al.The CD14(bright) CD16+monocyte subset is expanded in rheumatoid arthritis and promotes expansion of the Th17 cell population.Arthritis Rheum,2012,64:671-677.

[14]Garaigorta U, Chisari FV. Hepatitis C virus blocks interferon effector function by inducing protein kinase R phosphorylation. Cell Host Microbe,2009,6:513-522.

[15]Wong KL, Yeap WH, Tai JJ, et al. The three human monocyte subsets：implications for health and disease. Immunol Res,2012,53:41-57.

[16]Zawada AM, Rogacev KS, Rotter B, et al.SuperSAGE evidence for CD14++CD16+monocytes as a third monocyte subset.Blood,2011,118:e50-e61.

[17]Dapas B, Grassi M, Grassi G.Can TIE-2 expressing monocytes represent a novel marker for hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Surg Nutr,2014,3:175-178.

[18]Thomas G,Tacke R,Hedrick CC.Nonclassical patrolling monocyte function in the vasculature.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2015,35:1306-1316.

[19]Saha B, Szabo G.Innate immune cell networking in hepatitis C virus infection.J Leukoc Biol,2014,96:757-766.

[20]Markus H. Heim. Innate immunity and HCV.J Hepatol,2013,58:564-574.

[21]Markus H. Heim，Robert Thimme. Innate immune rsponse and adaptive response in HCV.J Hepatol,2014,61,S14-S25.

[22]Chattergoon MA, Latanich R, Quinn J,et al.HIV and HCV activate the inflammasome in monocytes and macrophages via endosomal Toll-like receptors without induction of type 1 interferon.PLoS Pathog,2014,10:e1004082.

[23]Revie D, Salahuddin SZ.Role of macrophages and monocytes in hepatitis C virus infections.World J Gastroenterol,2014,20:2777-2784.

[24]Movita D, van de Garde MD, Biesta P.Inflammatory monocytes recruited to the liver within 24 hours after virus-induced inflammation resemble kupffer cells but are functionally distinct. J Virol, 2015, 89: 4809-4817.

[25]Boltjes A, Movita D, Boonstra A.The role of Kupffer cells in hepatitis B and hepatitis C virus infections.J Hepatol,2014,61:660-671.

[26]Syed GH, Amako Y, Siddiqui A. Hepatitis C virus hijacks host lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab,2010,21:33-40.

[27]Morikawa K, Lange CM, Gouttenoire J,et al. Nonstructural protein 3-4A: the Swiss army knife of hepatitis C virus.J Viral Hepat,2011,18:305-315.

[28]Yang DR,Zhu HZ.Hepatitis C virus and antiviral innate immunity: who wins at tug-of-war .World J Gastroenterol,2015,21:3786-3800.

[29]Stacy M. Horner,Michael Gale Jr.Regulation of hepatic innate immunity by hepatitis C virus.Nat Med,2013,19:879-888.

[30]Granato M,Lacconi V,Peddis M.Hepatitis C virus present in the sera of infected patients interferes with the autophagic process of monocytes impairing their in-vitro differentiation into dendritic cells.Biochim Biophys Acta,2014,1843:1348-1355.

[31]Tu Z,Hamalainen-Laanaya HK, Nishitani C. HCV core and NS3 proteins manipulate human blood-derived dendritic cell development and promoteTh 17 differentiation.Int Immunol,2012,24:97-106.

[32]Osburn WO,Levine JS,Chattergoon MA.Anti-inflammatory cytokines, pro-fibrogenic chemokines and persistence of acute HCV infection.J Viral Hepat,2013,20:404-413

[33]Movita D, van de Garde MD, Biesta P.Inflammatory Monocytes Recruited to the Liver within 24 Hours after Virus-Induced Inflammation Resemble Kupffer Cells but Are Functionally Distinct.J Virol,2015,89:4809-4817.

[34]Saito K,Ait-Goughoulte M,Truscott SM,et al.Hepatitis C virus inhibits cell surface expression of HLA-DR, prevents dendritic cell maturation, and induces interleukin-10 production.J Virol,2008, 82:3320-3328.

[35]Jiajia Zheng,Hua Liang,Chunhui Xu.An unbalanced PD-L1/CD86 ratio in CD14++CD16+monocytes is correlated with HCV viremia during chronic HCV infection.Cellular Molecular Immunology,2014, 11: 294-304.

[36]Coquillard G, Patterson BK. Determination of hepatitis C virus infected,monocyte lineage reservoirs in individuals with or without HIV coinfection.J Infect Dis,2009,200:947-954.

[37]Ma CJ,Ni L, Zhang Y,et al.PD-1 negatively regulates interleukin-12 expression by limiting STAT-1 phosphorylation in monocytes/macrophages during chronic hepatitis C virus infection.Immunology,2011,132:421-431.

[38]Zhang Y,Ma CJ,Wang JM,et al.Tim-3 negatively regulates IL-12 expression by monocytes in HCV infection. PLoS ONE,2011,6:e19664.

[39]Zhang Y,Ma CJ, Ni L,et al.Cross-talk between programmed death-1 and suppressor of cytokine signaling-1 in inhibition of IL-12 production by monocytes/macrophages in hepatitis C virus infection. J Immunol,2011,186:3093-3103.

[40]Zhang WJ,Wang H,Tong QX,et al.Involvement of TLR2-MyD88 in abnormal expression of miR-146a in peripheral blood monocytes of patients with chronic hepatitis C. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,35:219-224.

[41]Hartigan-O'Connor DJ,Lin D,Ryan JC,et al.Monocyte activation by interferon-ɑ is associated with failure to achieve a sustained virologic response after treatment for hepatitis C virus infection.J Infect Dis,2014,209:1602-1612.

[42]Tacke F.Functional role of intrahepatic monocyte subsets for the progression of liver inflammation andliver fibrosis in vivo.Fibrogenesis Tissue Repair,2012,5:S27.

[43]Peter J,Frey O,Stallmach A,et al.Attenuated antigen-specific T cell responses in cirrhosis are accompanied by elevated serum interleukin-10 levels and down-regulation of HLA-DR on monocytes.BMC Gastroenterol,2013,13:37.

[44]Shen SL,Fu SJ,Huang XQ.Elevated preoperative blood monocyte count predicts poor prognosis forhepatocellular carcinoma after curative resection.BMC Cancer,2014,14:744.

(本文編輯：張苗)

國家自然科學基金面上項目(81270499)

710038陜西西安第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科(梁彥，張沛欣，賈戰(zhàn)生，張穎)；第四軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學部免疫學教研室(陳麗華)

張穎，Email：zyfmmu@hotmail.com

2016-04-17)