王晶　李捍衛(wèi)　孟憲梅　任麗梅　武金寶　周怡

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免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)性藥物性肝損傷1例

王晶李捍衛(wèi)孟憲梅任麗梅武金寶周怡

患者，女，46歲，主訴：反復(fù)乏力納差2年余。診療經(jīng)過(guò)：患者于2012年7月，因乳腺增生，口服中藥9 d后，感乏力，納差，食欲下降，就診我院化驗(yàn)肝功能提示：TBil 29.3 μmol/L，DBil 15.0 μmol/L，ALT 1280 U/L，AST 462.5 U/L，GGT 115.4 U/L，ALP 167 U/L，IgG 15.36 g/L，IgA 4.01 g/L，IgM 165 g/L，自身免疫肝炎抗體：抗核抗體著絲點(diǎn)型(1∶80)陽(yáng)性，余陰性，診斷為藥物性肝炎，并給予保肝降酶治療，2012年8月肝功能恢復(fù)至正常，2012年9月，患者口服保健品后，感乏力，化驗(yàn)肝功能：TBil 21.3 μmol/L，DBil 14.4 μmol/L，ALT 1248.8 U/L，AST 864.6 U/L，GGT 101.1 U/L，ALP 148 U/L，IgG 13.35 g/L，IgA 1.30 g/L，IgM 1.0 g/L，自身免疫肝炎抗體：抗核抗體：著絲點(diǎn)型(1∶40)陽(yáng)性，余陰性。再次保肝降酶治療后，肝功恢復(fù)。2012年11月，患者自覺(jué)周身不適，就診于解放軍第302醫(yī)院，化驗(yàn)肝功：ALT 90 U/L，AST 62 U/L，GGT 59 U/L，ALP 78 U/L，余正常。自身免疫肝炎抗體：抗核抗體：著絲點(diǎn)型(1∶320)，抗線粒體抗體：++，抗重組M2融合蛋白抗體：+++，免疫球蛋白正常，腹部CT提示：肝右葉下段鈣化灶、脾大，行肝穿提示：肝細(xì)胞較彌漫水樣變性，少數(shù)肝細(xì)胞脂肪樣變性，散在點(diǎn)灶狀壞死，凋亡小體易見(jiàn)，肝竇內(nèi)混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，易見(jiàn)吞噬色素顆粒的庫(kù)普弗細(xì)胞，匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織輕度增生，大量混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，較易見(jiàn)吞噬細(xì)胞色素顆粒的吞噬細(xì)胞，輕度界面炎，考慮為亞急性或慢性藥物或環(huán)境類藥物性肝損傷，G2S1，予保肝治療，病情好轉(zhuǎn)，出院。2013年2月，2013年9月，2014年4月，出現(xiàn)3次病情反復(fù)，復(fù)查肝功能均異常予保肝治療，肝功正常，2015年1月，患者再次感乏力，就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院，化驗(yàn)肝功能：TBil 168.2 μmol/L，DBil 103.9 μmol/L，ALT 213.9 U/L，AST 482.8 U/L，GGT 457.2 U/L，ALP 319 U/L，自身免疫肝炎抗體：抗核抗體：著絲點(diǎn)型(1∶320),抗線粒體抗體：1∶320，IgG 17.7 g/L，IgA 2.67 g/L，IgM 1.52 g/L。并行肝穿病理提示：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，小葉有點(diǎn)灶狀壞死，局部竇內(nèi)細(xì)胞增多，僅可見(jiàn)3個(gè)匯管區(qū)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，界面炎不明顯，小膽管有變性壞死，其中一匯管區(qū)小膽管消失，考慮輕度慢性肝炎，G1S1，可能為藥物性肝損傷?；颊叻磸?fù)檢查：抗HAV IgM、HEV IgM、HBsAg、抗-HCV、EB-IgM、CMV-IgM均陰性。

討論美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)在2014年6月制定并發(fā)表了全球首個(gè)藥物性肝損傷診斷和治療指南[1]，新版指南指出，導(dǎo)致 DILI 的常見(jiàn)原因有處方和非處方藥物、草藥和食品添加劑,并將藥物性肝損傷(DILI)分為兩型: 固有性 DILI(intrinsic drug-induced liver injury) 和特異質(zhì)性 DILI。在人或動(dòng)物模型中使用足夠高劑量的藥物可導(dǎo)致肝損傷，并有劑量依賴性，為固有性 DILI的特點(diǎn)。特異質(zhì)性 DILI分為兩種亞型：過(guò)敏性和非過(guò)敏性。過(guò)敏性 DILI發(fā)病過(guò)程是獲得性免疫系統(tǒng)參與的，具有典型特征是潛伏期短、再次接觸時(shí)快速?gòu)?fù)發(fā)。非過(guò)敏性 DILI是直接由藥物的生化損傷肝臟造成的，獲得性免疫不參與其致病過(guò)程[2]。本病例患者有口服中草藥首次產(chǎn)生藥物性肝損害，后再次服用保健品快速?gòu)?fù)發(fā)，考慮患者為特異質(zhì)型DILI，且患者發(fā)病時(shí)免疫球蛋白明顯高于正常，考慮患者發(fā)病過(guò)程為獲得性免疫參與，故診斷為特異質(zhì)過(guò)敏性DILI。

免疫因素如何導(dǎo)致 DILI 發(fā)病的證據(jù)較少。有學(xué)者認(rèn)為，藥物在肝臟中，經(jīng)過(guò)CYPs 酶催化的羥化過(guò)程形成活性代謝產(chǎn)物，部分活性代謝產(chǎn)物結(jié)合于CYP s的活性中心，其他的活性代謝產(chǎn)物離開(kāi)活性中心，共價(jià)結(jié)合于肝臟其他活性蛋白。在易感人群中，免疫系統(tǒng)把藥物形成的加合物識(shí)別為“異己”，且這一過(guò)程沒(méi)有受到抑制時(shí)，免疫攻擊表達(dá)“異己”抗原的細(xì)胞，故DILI 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的，這一學(xué)說(shuō)恰恰解釋了特異質(zhì)性藥物性肝損傷的發(fā)生和嚴(yán)重程度與藥物的劑量無(wú)關(guān)。形成特異抗原的免疫反應(yīng)需要一段時(shí)間，故從開(kāi)始用藥與疾病的發(fā)病之間具有數(shù)周至數(shù)月的延遲期。停止用藥后，免疫反應(yīng)失去了靶向目標(biāo)，肝臟炎癥可逐漸恢復(fù)。再次用藥因免疫記憶存在導(dǎo)致肝損傷復(fù)發(fā)，且潛伏期縮短，肝臟的炎癥較前加重[3]。Han 等[2]提出，DILI發(fā)病時(shí)，免疫過(guò)程是線粒體在藥物誘導(dǎo)下發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并促使大量炎癥因子的釋放，進(jìn)一步調(diào)控T細(xì)胞活化。并指出，當(dāng)肝細(xì)胞首次暴露于同一藥物時(shí)，藥物或其代謝產(chǎn)物通過(guò)線粒體應(yīng)激激活細(xì)胞的適應(yīng)性信號(hào)通路，幫助肝細(xì)胞應(yīng)對(duì)持續(xù)性的藥物作用。大部分患者中，肝細(xì)胞受到了適應(yīng)性信號(hào)通路活化保護(hù)，適應(yīng)藥物的影響，不發(fā)生肝損傷。受到遺傳或環(huán)境因素的影響部分患者的適應(yīng)性通路不堪重負(fù)，持續(xù)攝入的藥物可能導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫的敏感性增加。因此，藥物作為半抗原被加工、遞呈給抗原、遞呈細(xì)胞的人類白細(xì)胞抗原(HLA) 分子，導(dǎo)致CD8+細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致表達(dá)半抗原的肝細(xì)胞凋亡。

臨床上，如何鑒別藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎(druginduced autoimmune hepatitis，DI-AIH) 、免疫介導(dǎo)的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IM-DILI)和AIH合并 DILI特別困難。存在自身免疫反應(yīng)的疾病不一定都是自身免疫性疾病。自身免疫反應(yīng)和自身免疫性疾病關(guān)系不是十分明確。有學(xué)者將自身免疫性肝炎(AIH)和藥物性肝損傷的關(guān)系分為 3 類：免疫介導(dǎo)的DILI(伴自身免疫現(xiàn)象的 DILI)指由藥物所引發(fā)的肝損傷，并具有AIH 特征，自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白高、肝組織界面炎明顯為其主要臨床表現(xiàn)；第二類是藥物介導(dǎo)的 AIH：患者在發(fā)病前沒(méi)有或僅有輕度的AIH，在使用可疑的藥物后，誘導(dǎo)出現(xiàn)或加重 AIH；第三類是合并 DILI的AIH：已診斷為AIH患者，同時(shí)并發(fā)DILI，鑒別診斷需要靠肝組織活檢[4]。藥物是AIH比較的常見(jiàn)觸發(fā)因素之一，藥物也是IM-DILI與DI-AIH發(fā)病病因，臨床上需謹(jǐn)慎鑒別，如在女性患者DILI的血清中檢測(cè)出抗核抗體(ANA)，應(yīng)進(jìn)行肝活檢區(qū)分是AIH還是DILI。本例患者既為女性患者，有服藥史，有自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白高、故不能排除AIH，或DI-AIH，故行肝組織活檢，第一次提示輕度肝組織界面炎，第二次提示界面炎不明顯，小膽管有變性壞死，考慮患者藥物性肝損傷可能大，故考慮患者目前診斷為免疫介導(dǎo)的DILI(伴自身免疫現(xiàn)象的 DILI)，但仍需要長(zhǎng)期隨訪。

藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎、免疫介導(dǎo)的DILI和 AIH合并DILI，均有免疫因素參與疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其病理生理機(jī)制可能存在共性，但目前對(duì)此研究較少，尚無(wú)實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明免疫反應(yīng)所致肝損傷機(jī)制，仍需繼續(xù)探索。

[1]Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology． ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury． Am J Gastroenterol，2014，109: 950-966.

[2]Han D，Dara L，Win S，et al． Regulation of drug-induced liver injury by signal transduction pathways: critical role of mitochondria． Trends Pharmacol Sci，2013，34: 243-253.

[3]周璐，王邦茂.藥物性肝損傷的免疫學(xué)研究進(jìn)展. 胃腸病學(xué)， 2014，19：641-643.

[4]Weiler-Normann C，Schramm C. Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis. J Hepatol，2011，55 ：747-749.

(本文編輯：茹素娟)

014030包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)蒙古消化病研究所(王晶，孟憲梅，任麗梅，武金寶，周怡)；解放軍第三○二醫(yī)院肝硬化診療中心(李捍衛(wèi))

任麗梅，Email：wangjinghappy2004@126.com

2016-03-09)