唐宇平，應(yīng)豪

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vaspin與妊娠期糖尿病的研究現(xiàn)狀

唐宇平，應(yīng)豪△

【摘要】妊娠期糖尿病是指在妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)不同程度的糖代謝異常的一種內(nèi)分泌疾病，其是嚴(yán)重威脅母兒健康的妊娠期常見并發(fā)癥，其發(fā)病機制復(fù)雜，近年研究表明脂肪細(xì)胞因子分泌異常導(dǎo)致胰島素抵抗增加可能是妊娠期糖尿病的發(fā)病機制之一。內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin）是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，具有增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗等作用，與2型糖尿病及妊娠期糖尿病的關(guān)系密切，可能在妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前已有部分關(guān)于vaspin與妊娠期糖尿病關(guān)系的研究，但結(jié)果差異較大。本文綜述vaspin在妊娠期的變化及其與妊娠期糖尿病的研究現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑；糖尿病，妊娠；胰島素抗藥性；脂肪因子類；脂肪組織

作者單位：200040上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院產(chǎn)科

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：25-28）

近年隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，肥胖的發(fā)病率呈上升趨勢[1]，因此，脂肪組織的功能受到越來越多的重視。研究表明脂肪組織不僅是一個能量儲存器官，也是一個重要的內(nèi)分泌器官，可分泌大量的生物活性物質(zhì)，也可分泌大量細(xì)胞因子。主要包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)臟脂肪素和網(wǎng)膜素等。內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin）是近年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，由于在多種疾病的發(fā)病機制中具有重要作用而逐漸成為研究熱點。妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期常見并發(fā)癥，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率逐年升高[2]，我國GDM發(fā)生率達(dá)到14.7%[3]，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在GDM的發(fā)病中起重要作用，vaspin作為新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，具有胰島素增敏作用，可能在GDM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就vaspin與GDM關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　vaspin概述

vaspin是日本學(xué)者Hida等[4]發(fā)現(xiàn)的一種在肥胖Otsuka Long Evans Tokushima Fatty（OLETF）大鼠（由日本大冢制藥株式會社德島研究所研究培養(yǎng)的一種具有腹型肥胖、IR、高血壓、血脂紊亂等特征的2型糖尿病模型大鼠）內(nèi)臟脂肪中上調(diào)，而在不肥胖的LETO（Long-Evans Tokushima Otsuka）大鼠中下調(diào)的一種因子。其蛋白結(jié)構(gòu)與絲氨酸蛋白酶抑制劑（serpin）家族相似，是由9個α螺旋、3個β折疊以及1個反應(yīng)中心環(huán)組成的蛋白，其反應(yīng)中心環(huán)位于364～379位氨基酸殘基處，與α1-抗胰蛋白酶有40.5%的同源性[5]。

有研究表明，vaspin在人類脂肪組織、胃、肝、胰、皮膚及db/db和C57BL/6小鼠的下丘腦中均有表達(dá)[6]。雖然在消瘦[體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25 kg/mm2]人群中的皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪均未檢測到vaspin mRNA的表達(dá)，但在超重及肥胖患者的內(nèi)臟脂肪組織中可檢測到其表達(dá)[7]。同時，2009年Caminos等[8]首次報道vaspin在人類胎盤中表達(dá)，在孕早期細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞及合體滋養(yǎng)層細(xì)胞均檢測到vaspin的表達(dá)，而在孕晚期，僅合體滋養(yǎng)層細(xì)胞檢測到vaspin的表達(dá)。

2　vaspin的生物學(xué)作用

2.1增加胰島素敏感性Hida等[5]最早于糖尿病大鼠中發(fā)現(xiàn)了vaspin，并進(jìn)行了一系列動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠給予重組vaspin處理后，其糖耐量、胰島素敏感性明顯提高，干擾了IR候選基因的表達(dá)，顯著降低食物攝入量[9]，證明vaspin具有增加胰島素敏感性和改善IR的作用。Nakatsuka等[10]發(fā)現(xiàn)vaspin轉(zhuǎn)基因大鼠對營養(yǎng)性肥胖、糖耐量受損及脂肪肝有預(yù)防作用，而vaspin基因敲除鼠由于上調(diào)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記物而易發(fā)生糖耐量受損。

2.2調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能vaspin在血管內(nèi)皮細(xì)胞中通過激活腺苷酸活化蛋白激酶來抑制脂肪因子誘導(dǎo)的核因子κB（NF-κB）的激活和黏附分子的表達(dá)，其是通過一種劑量依賴的方式來抑制NF-κB及其下游分子的表達(dá)，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞[11]。也有研究表明，vaspin是一種內(nèi)皮細(xì)胞表面葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）/電壓依賴性陰離子通道復(fù)合物的新型配體，其通過與該復(fù)合物結(jié)合在糖尿病中發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、阻止細(xì)胞凋亡及保護(hù)血管損傷的作用[12]。同時，vaspin還可通過抑制還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶起源的活性氧的生成阻止胱天蛋白酶3（caspase-3）活性，進(jìn)而抑制了丙酮醛造成的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[13]。

2.3vaspin與炎癥因子的關(guān)系Hida等[5]研究表明，給予重組vaspin的肥胖小鼠，其炎性和致糖尿病性因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)顯著減少，而抗炎和糖尿病保護(hù)性因子脂聯(lián)素的表達(dá)顯著增加，推測vaspin可能具有調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)間平衡和抑制由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)的作用，具體機制及作用途徑尚不明確，需進(jìn)一步研究。

2.4vaspin有抗骨質(zhì)疏松作用研究表明，vaspin可抑制人類成骨細(xì)胞的凋亡，其可上調(diào)凋亡抑制劑B淋巴細(xì)胞瘤2蛋白（Bcl-2），也可激動細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑，從而下調(diào)凋亡激動劑Bax，發(fā)揮其抗骨質(zhì)疏松作用[14]。也有研究表明，vaspin可以抑制破骨細(xì)胞生成，其是通過抑制2種破骨細(xì)胞前體細(xì)胞（RAW264.7細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞）的核因子激活T細(xì)胞c1的表達(dá)而發(fā)揮作用的[15]。

3　vaspin與妊娠

妊娠期在胎盤產(chǎn)生的多種激素的參與下，孕婦體內(nèi)各器官和各系統(tǒng)均發(fā)生了變化。其中，性激素、胎盤功能及甲狀腺功能的變化可能會對vaspin的表達(dá)產(chǎn)生影響[16]。

González等[16]在對影響SD大鼠vaspin表達(dá)因素的研究中發(fā)現(xiàn)，vaspin在妊娠期與非妊娠期大鼠的白色脂肪組織中的表達(dá)無差異，但是生長激素和甲狀腺激素降低會抑制vaspin表達(dá)，提示孕期甲狀腺激素的變化可能會對vaspin的表達(dá)產(chǎn)生影響。此后，Giomisi等[17]在對106例妊娠24～30周的婦女與106例年齡相匹配的健康非妊娠婦女的對比研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女血清vaspin水平更低，但未發(fā)現(xiàn)vaspin與BMI、血清胰島素、定量胰島素敏感性指標(biāo)（QUICKI）相關(guān)，提示vaspin在妊娠期不能作為IR的標(biāo)記。與此相反，Jia等[18]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女（24～28周）較非妊娠婦女血清vaspin水平高，這可能與孕周、不同的種族以及抽血時間等因素有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

同時，隨著妊娠進(jìn)展，vaspin也發(fā)生著變化。有研究表明，妊娠早期vaspin在胎盤中的表達(dá)水平最低，而在妊娠晚期達(dá)到最高水平[8]。但是，Gkiomisi等[19]比較妊娠中期、晚期及產(chǎn)后vaspin水平時發(fā)現(xiàn)，人血清vaspin水平自妊娠中期到產(chǎn)后（40±10）d逐漸下降?？梢?，在妊娠期vaspin水平發(fā)生著變化，但具體如何變化有待進(jìn)一步明確。

4　vaspin與GDM

GDM是嚴(yán)重危害母兒健康的妊娠期合并癥，其不僅會增加流產(chǎn)、巨大兒、肩難產(chǎn)、新生兒黃疸、新生兒低血糖及剖宮產(chǎn)的發(fā)生率[20]，也會增加母體及胎兒發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險[21]。GDM的確切病因尚不清楚，其發(fā)生是遺傳學(xué)因素和社會環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，經(jīng)典觀點認(rèn)為隨著孕周的增加，胎盤泌乳素、糖皮質(zhì)激素和孕酮等拮抗胰島素的激素分泌增加，使母體外周組織對胰島素的敏感性逐漸降低，若此時母體自身胰島素分泌量不足，無法代償上述激素導(dǎo)致的IR，就可能導(dǎo)致GDM的發(fā)生。

近年研究發(fā)現(xiàn)各種炎性因子及脂肪細(xì)胞因子在GDM的發(fā)生中具有重要作用，如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、TNF、脂聯(lián)素及瘦素等[22]。已有研究證實血清vaspin水平與代謝綜合征密切相關(guān)，在肥胖及2型糖尿病的成人[23-24]和兒童[25-26]中都發(fā)現(xiàn)vaspin水平與肥胖程度及IR呈正相關(guān)。Kl?ting等[7]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪vaspin mRNA表達(dá)與BMI及體脂百分比呈正相關(guān)，而與口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中的2 h血糖呈負(fù)相關(guān)；同時皮下脂肪vaspin mRNA與腰臀比、空腹血漿胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，提示人類脂肪中vaspin mRNA表達(dá)可能是肥胖、IR及2型糖尿病的一種補償機制。因此，vaspin可能在GDM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

Stepan等[27]首次發(fā)現(xiàn)了妊娠中期GDM患者（40例）和正常孕婦（80例）的血清vaspin水平并沒有明顯差別，且血清vaspin水平與膽固醇、三酰甘油、C反應(yīng)蛋白及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等無關(guān)。此后，Gkiomisi等[19]比較了44例GDM（20例控制飲食，24例使用胰島素）與44例年齡匹配的正常孕婦vaspin的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)GDM孕婦與正常孕婦無論在妊娠中期、晚期還是產(chǎn)后其血清vaspin水平均無明顯差異，并且vaspin水平與GDM的疾病程度無關(guān)，同時使用胰島素治療并不影響vaspin水平且不能作為單獨預(yù)測IR的指標(biāo)，提示vaspin可能與GDM的發(fā)生無關(guān)。然而，來自中國的一項研究表明，孕24～28周GDM孕婦血清vaspin水平高于正常妊娠孕婦，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同時GDM孕婦血清vaspin水平與血清瘦素、HOMA-IR及三酰甘油水平呈正相關(guān)，提示vaspin在GDM的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用[18]。為此，Mm等[28]進(jìn)一步對37例GDM孕婦及36例正常孕婦的血清及皮下脂肪vaspin水平的研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦血清及皮下脂肪vaspin水平均高于正常孕婦，并且vaspin水平與新生兒體質(zhì)量呈正相關(guān)，但vaspin水平與血清胰島素及HOMAIR無關(guān)，說明vaspin可能參與GDM的發(fā)病，但其并不能反映GDM孕婦IR的嚴(yán)重程度。同時該研究還發(fā)現(xiàn)了vaspin水平在BMI正常（BMI＜25 kg/m2）和BMI升高（BMI≥25 kg/m2）孕婦中的表達(dá)存在差異。

目前已證實vaspin在大鼠及人類胎盤中均有表達(dá)[8]，并且可能通過胎盤在胎兒及母體間轉(zhuǎn)運[29]，但是GDM孕婦胎盤vaspin的表達(dá)情況尚不明確。為此Huo等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦（30例）與正常孕婦（27例）胎盤vaspin mRNA及蛋白的表達(dá)無差異，這可能與該研究未考慮BMI對vaspin水平的影響有關(guān)，但GDM孕婦的血清vaspin水平較正常孕婦低。

綜上，目前對vaspin與GDM關(guān)系的研究有限，且存在較大差異，可能與孕婦種族、年齡、孕周、試劑種類及GDM的嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，vaspin在GDM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮何種作用，如何發(fā)生作用等仍需進(jìn)一步研究。

5　結(jié)語

vaspin作為新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，具有增加胰島素敏感性、改善IR、影響炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能及抗骨質(zhì)疏松等作用，其表達(dá)于人類脂肪、胃、肝、胰、皮膚及胎盤等組織，同時隨著妊娠期進(jìn)展其表達(dá)水平發(fā)生著動態(tài)變化。近年越來越多的研究提示vaspin在2型糖尿病及GDM的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但目前對vaspin與GDM關(guān)系的研究集中在母體血清vaspin水平的變化，并且研究結(jié)果存在較大差異，而對其與母兒關(guān)系密切的組織如臍血、皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪以及胎盤等表達(dá)情況的研究則相對較少，因此目前對vaspin在GDM發(fā)生、發(fā)展中具體機制的了解非常有限。相信隨著研究的深入，vaspin在GDM發(fā)生、發(fā)展中的作用及機制將逐步得到闡明，而這也可能為GDM的預(yù)防、治療及監(jiān)測提供新的思路。

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[本文編輯秦娟]

The Research Status of Vaspin and Gestational Diabetes Mellitus

TANG Yu-ping，YING Hao.Department of Obstetrics，Shanghai First Maternity and Infant Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200040，China Corresponding author：YING Hao，E-mail：stephenying2011@126.com

【Abstract】Gestational diabetes mellitus（GDM）is defined as an endocrine metabolic disease with glycometabolism disorder in varied degrees which firstly occur or is identified during pregnancy.It is a serious but common threat to the health of mother and fetal.Recent research shows that increased insulin resistance（IR）caused by abnormal adipose cytokines secretion might be one of the pathogenesis of GDM.Vaspin（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor）,as a newly discovered adipose cytokines with insulin-sensitizing and improving insulin resistance effects,probably plays an important role in the development of type 2 diabetes and GDM.Recently,there are some researches between vaspin and GDM,but the results are different.This review is aimed to summarize the change of vaspin during pregnancy and the relationship between vaspin and GDM.

【Keywords】Vaspin；Diabetes，gestational；Insulin resistance；Adipokines；Adipose tissue

基金項目：上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生與計劃生育委員會重點學(xué)科群項目（PW Zxq2014-02）；上海市科委醫(yī)學(xué)重點項目（13411950700）

通信作者：應(yīng)豪，E-mail：stephenying2011@126.com

收稿日期：（2015-07-03）