趙慶波， 吳洪軍， 遲鐵漢， 龐立健

(1.遼寧省彰武縣中醫(yī)醫(yī)院， 遼 寧 彰武 123200

2.內(nèi)蒙古寧城縣蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院， 內(nèi)蒙古 寧城 024200

3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 遼 寧 沈陽 110032)

特發(fā)性肺纖維化中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

趙慶波1， 吳洪軍2， 遲鐵漢1， 龐立健3

(1.遼寧省彰武縣中醫(yī)醫(yī)院， 遼 寧 彰武 123200

2.內(nèi)蒙古寧城縣蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院， 內(nèi)蒙古 寧城 024200

3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 遼 寧 沈陽 110032)

IPF； 發(fā)病機(jī)制； 中 醫(yī)； 西 醫(yī)； 研究進(jìn)展

1　中醫(yī)對IPF發(fā)生發(fā)展的病機(jī)認(rèn)識

對IPF中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識，各家不盡相同，但總以氣血津液辨證理論為切入點(diǎn)，并以本虛標(biāo)實(shí)立論，但本虛、標(biāo)實(shí)具體所指及其病機(jī)闡釋角度有異。目前專家學(xué)者多將氣血津液辨證與臟腑辨證相結(jié)合，認(rèn)為IPF以肺脾腎之氣陰虧虛為本、痰瘀夾邪(寒、熱、濕、毒等)為標(biāo)。近來，在絡(luò)病理論指導(dǎo)下，一批學(xué)者又將肺絡(luò)病變考慮進(jìn)去，認(rèn)為該病病位著于肺絡(luò)，以絡(luò)虛不榮為本、痰瘀夾邪阻絡(luò)為標(biāo)。病位而言，單純“肺臟論”兼顧到“肺絡(luò)論”、“脾腎論”；病性而言，從“本虛標(biāo)實(shí)”概言細(xì)化到氣虛、陰虛、陽虛、絡(luò)虛、痰、熱、瘀、毒等具體病機(jī)；論治而言，從單一病機(jī)詮釋到復(fù)合病機(jī)或分期論治的角度探索。

1.1肺脾腎虧虛為本，痰濁、瘀血、毒邪為標(biāo):IPF發(fā)展過程中，氣津不足，肺朝百脈失宜，致氣虛血瘀，或痰阻血行，致痰凝血瘀；或痰阻氣機(jī)，致氣滯血瘀。痰瘀互結(jié)，則必發(fā)熱，變生諸證，醞生毒邪，變生諸證，以致痰、瘀、熱、毒蓄積，加重IPF病情發(fā)展。如曹世宏[1]認(rèn)為，先天不足，稟賦薄弱，后天失調(diào)、肺脾腎虛及痰凝血瘀是本病發(fā)病的關(guān)鍵。荊陽等[2]認(rèn)為毒邪貫穿肺間質(zhì)纖維化疾病的整個病理過程，并是本病遷延不愈，變證叢生的主要因素。崔紅生[3]認(rèn)為該病當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí)，以肺腎氣虛或肺腎陰虛為本，以痰濁、瘀血、熱毒等邪實(shí)內(nèi)阻為標(biāo)。劉建秋[4]認(rèn)為本病的病機(jī)在于氣虛血瘀、痰熱互結(jié)、痹阻脈絡(luò)，屬本虛標(biāo)實(shí)證，肺腎氣陰兩虛為本，外邪、瘀血、痰濁、熱毒為標(biāo)。

1.2絡(luò)虛不榮為本、痰瘀夾邪阻絡(luò)為標(biāo):外邪侵襲肺絡(luò)，以致肺絡(luò)失調(diào)；或內(nèi)傷情志、先天稟賦薄弱、肺病虛損，以致肺絡(luò)失榮，絡(luò)中氣血不足，肺朝百脈失宜，肺主宣降失司，絡(luò)脈失養(yǎng)，病從熱者化熱生痰，病從寒者聚濕生痰，漸致痰阻肺絡(luò)，變生瘀血，痰瘀互結(jié)，絡(luò)脈阻滯；或因肺絡(luò)病窮及腎，以致肺腎絡(luò)脈虧虛，肺絡(luò)痹阻；或因毒邪入絡(luò)，肺絡(luò)中血行遲滯，以上種種，終致肺虛絡(luò)痹，肺虛絡(luò)瘀，肺腎陰虛，痰瘀伏絡(luò)，毒損肺絡(luò)等肺絡(luò)受損之證，而虛、痰、瘀、毒阻塞肺絡(luò)貫穿IPF病程始終。如陳氏[5]認(rèn)為肺氣虛弱，絡(luò)氣不足，易致肺絡(luò)瘀阻、絀急，痰瘀交互，阻滯肺絡(luò)是肺纖維化的基本病機(jī)。崔紅生等[6]認(rèn)為虛、痰、瘀、毒阻絡(luò)是特發(fā)性肺纖維化發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)特點(diǎn)，提出“毒損肺絡(luò)”理論。呂曉東等[7]提出IPF急性發(fā)作期病機(jī)總以“肺熱絡(luò)瘀”為主，慢性期總以“肺虛絡(luò)虛”為主。

1.3其它:此外，肺燥陰傷和肺氣虛冷、宗氣虛衰、毒邪致絡(luò)病、肺絡(luò)痹阻、邪實(shí)痰瘀致病上盛下虛:也是近幾年中醫(yī)從病因病機(jī)角度入手重點(diǎn)研究的發(fā)病機(jī)制。如王玉光等[8]認(rèn)為IPF發(fā)病的始動和中心環(huán)節(jié)為胸中大氣或宗氣虛衰。即宗氣推動肺的呼吸功能，并上走于息道、喉嚨和鼻，宗氣的盛衰決定肺的呼吸功能以及語言、聲音、呼吸的強(qiáng)弱。蔡代仲等[9]提出上盛下虛是主要病機(jī)，因痹而痿為其病理機(jī)制。

2　西醫(yī)對IPF發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識

近年來，西醫(yī)對于IPF發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識不斷深入，提出IPF是多種病理機(jī)制共同作用的結(jié)果，但仍沒有明確的證據(jù)顯示其某一確切病機(jī)，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)顯示其發(fā)病機(jī)制與肺泡上皮損傷與修復(fù)、上皮－間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子及端?？s短等多種機(jī)制相關(guān)，以下逐一論述。

2.1肺泡上皮損傷與修復(fù):肺泡上皮損傷與修復(fù)是IPF發(fā)展過程中的首要病理改變。2001年Selman M等[10]提出不正常損傷修復(fù)假說，指出IPF是肺泡上皮損傷和不正常損傷修復(fù)導(dǎo)致的結(jié)果。損傷與修復(fù)的主要部位為分布廣泛的成纖維細(xì)胞灶。當(dāng)粉塵等損傷因素作用于肺泡時，肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cell，AEC)與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，基底膜完整性受到破壞，Ⅱ型AEC與內(nèi)皮細(xì)胞不成比例增殖，肺泡結(jié)構(gòu)異常重建，血管異常修復(fù)，肺泡－毛細(xì)血管屏障因基底膜破壞，進(jìn)而再上皮化與再內(nèi)皮化過程失敗，肺泡坍塌，纖維凝塊形成，纖維母細(xì)胞增殖和向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，同時受損的肺上皮層失去抑制成纖維細(xì)胞的增殖和基質(zhì)的沉積的能力，大量細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積，發(fā)展為IPF。損傷過程中，出現(xiàn)細(xì)胞增生，并合成分泌大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，加重肺損傷。一方面可級聯(lián)放大炎癥反應(yīng)，加重肺損傷，引起IPF，另一方面，構(gòu)成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞因子平衡破壞，導(dǎo)致IPF。在損傷過程中，細(xì)胞異常增生、分化、凋亡也可引起或加重纖維化。

2.2上皮－間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT):上皮－間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(ectomesenchymal cells epithelial－transformation，EMT)是IPF發(fā)展過程中的主要病變過程。EMT指具有極性已經(jīng)完全分化的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換為間質(zhì)細(xì)胞表型，成為具有活動能力的成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的過程。De Maio等[11]利用經(jīng)博萊霉素給藥造模后小鼠表達(dá)綠熒光蛋白的AEC，共聚焦顯微鏡顯示出現(xiàn)GFP與I型膠原，波形蛋白和平滑肌肌動蛋白(α－SMA)等間充質(zhì)標(biāo)記物。而Degryse等[12]使用SP－C啟動子表達(dá)Cre重組酶，經(jīng)博萊霉素給藥后，標(biāo)記肺AEC和β－半乳糖苷酶，共聚焦顯微鏡下觀察到:缺失TGF－β的肺泡上皮細(xì)胞受體導(dǎo)致較少的成纖維細(xì)胞表達(dá)β－半乳糖苷酶和成纖維細(xì)胞特異性蛋白。以上均提示博萊霉素致纖維化模型中存在EMT。

經(jīng)研究證實(shí)在TGF－β1等細(xì)胞因子作用下，AEC可失去極性，基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，細(xì)胞支架重排，使AEC移行至間質(zhì)并完全轉(zhuǎn)變成間質(zhì)細(xì)胞表型即成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，發(fā)展為IPF。Hidenori[13]猜測EMT可能是損傷的應(yīng)答的一部分，導(dǎo)致AEC表達(dá)間充質(zhì)標(biāo)志物過度釋放，參與異常的上皮－間充質(zhì)相互轉(zhuǎn)化，促進(jìn)纖維的微環(huán)境因素形成，從而引起IPF。

2.3成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞增生活化:成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞增生活化是IPF發(fā)展過程中最主要的形態(tài)特征改變。諸多研究指出成纖維細(xì)胞灶主要是由成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞組成，是損傷與修復(fù)的主要部位。當(dāng)發(fā)生IPF時，成纖維細(xì)胞在趨化因子的作用下，可增殖產(chǎn)生纖維連接蛋白和膠原等大量的細(xì)胞外基質(zhì)以及新的結(jié)締組織。與此同時，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為表達(dá)α－SMA的肌成纖維細(xì)胞，能夠合成分泌膠原及包括致纖維化細(xì)胞因子TGF－β在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，且其分泌ECM的能力增強(qiáng)，是造成ECM過度沉積的主要細(xì)胞。在IPF情況下，肌成纖維細(xì)胞凋亡受到抑制，其持續(xù)存在，成纖維細(xì)胞灶形成，纖維活性增高，ECM生成增多，導(dǎo)致ECM過度沉積和肺泡結(jié)構(gòu)破壞及功能喪失，最終引起IPF及肺功能降低。

2.4氧化應(yīng)激反應(yīng):氧化應(yīng)激反應(yīng)是IPF發(fā)展過程中產(chǎn)生致病產(chǎn)物的重要環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接損傷肺組織，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性物質(zhì)如ROS (Reactive oxygen species)，超出了機(jī)體自身的清除能力，發(fā)生氧化/抗氧化失衡。當(dāng)發(fā)生IPF時，ROS持續(xù)高濃度存在，可引起脂質(zhì)雙層的穩(wěn)定性下降，DNA單鏈破環(huán)與斷裂，多肽破裂成碎片，導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞損傷壞死，還可通過直接激活死亡受體途徑或啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡等多條途徑誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡。ROS還可調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白磷酸酶受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)炎性因子IL－4、IL－6等表達(dá)增強(qiáng)，產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)，加劇細(xì)胞損傷與凋亡，導(dǎo)致IPF發(fā)生。

2.5細(xì)胞因子失衡:細(xì)胞因子失衡是IPF發(fā)展過程中的關(guān)鍵致病網(wǎng)絡(luò)途徑，以TGF－β1、腫瘤壞死因子－α (TNF－α)、炎性細(xì)胞因子IL－4等因子較多。此外，其他的白介素家族(ILs)及CTGF、PDGF等細(xì)胞因子參與IPF發(fā)生、發(fā)展，且各類細(xì)胞因子間可相互作用，構(gòu)成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同其他介質(zhì)發(fā)揮作用。其中TGF－β1被認(rèn)為是纖維化發(fā)展過程中細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)樞紐，通過促進(jìn)ECM沉積及成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)EMT的發(fā)生以及協(xié)同其他細(xì)胞因子如結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板源生長因子(PDGF)等參與肺纖維化的形成。張素霞等[14]曾使用IPF患者病理材料，采用組織芯片和免疫組化技術(shù)，研究結(jié)果證實(shí)TGF－β1可通過相互交叉作用誘導(dǎo)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，從而引起纖維化。TNF－α是一種主要由巨噬細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞毒細(xì)胞因子，可聚集炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥，產(chǎn)生超氧化物，釋放溶酶體酶，對其周圍細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增多，纖維性增強(qiáng)。

2.6端粒受損:端粒受損是是IPF發(fā)展過程中的共同致病特征。當(dāng)端粒隨著細(xì)胞分裂變短，達(dá)到臨界值時，可通過激活p53基因依賴的檢驗(yàn)點(diǎn)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡或復(fù)制性衰老，并由此致使IPF發(fā)生。

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1006－6233(2016)11－1910－03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.11.068

國家自然基金青年基金項(xiàng)目，(NO:81403290)

龐立健，Email:hahaya123＠126.com