重癥中暑對(duì)大鼠心肌腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響

邱婷，鄭維紅，陸程翔

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、重癥醫(yī)學(xué)科2，福建 廈門 361004)

重癥中暑對(duì)大鼠心肌腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響

邱婷1，鄭維紅1，陸程翔2

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、重癥醫(yī)學(xué)科2，福建 廈門 361004)

目的 探討重癥中暑對(duì)大鼠心肌腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響。方法選用雄性Wistar大鼠24只，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)表法將大鼠分為正常對(duì)照組、熱打擊后2 h組、熱打擊后24 h組，每組8只。采用放射免疫法測(cè)定大鼠血漿和心肌腎素及血管緊張素Ⅱ活性，采用免疫組化法測(cè)定心肌血管緊張素Ⅱ-1、2型受體(AT1R、AT2R)蛋白表達(dá)水平。結(jié)果大鼠熱打擊后60 min左右肛溫達(dá)到42℃，77 min左右平均動(dòng)脈壓下降25 mmHg，此時(shí)即重癥中暑造模成功。熱打擊后2 h及24 h組大鼠血漿和心肌腎素-血管緊張素系統(tǒng)顯著激活[血漿RA：(2 237.0±173.2)、(1 498.0±172.3)vs(785.4±43.2)，P＜0.05；血漿AngⅡ：(143.4±19.8)、(76.8±21.6)vs(42.8±8.6)，P＜0.05；心肌RA：(10.63±0.59)、(8.49±0.92)vs(1.66±0.38)P＜0.05；心肌AngⅡ：(279.9±11.3)、（212.5±10.1)vs(39.6±6.3)P＜0.05]；熱打擊后24 h組大鼠血漿和心肌腎素-血管緊張素系統(tǒng)仍處于激活水平，但較熱打擊后2 h組明顯下降[血漿RA: (2237.0±173.2)vs(1498.0±172.3)，P＜0.05；血漿AngⅡ：(143.4±19.8)vs(76.8±21.6)，P＜0.05；心肌RA：(10.63±0.59) vs(8.49±0.92)，P＜0.05；心肌AngⅡ：(79.9±11.3)vs(212.5±10.1)，P＜0.05]。熱打擊后2 h及24 h組心肌AT1R蛋白表達(dá)明顯上調(diào)[(49.8±14.1)、(52.6±15.8)vs(13.0±5.0)，P＜0.05]；熱打擊對(duì)AT2R蛋白表達(dá)無(wú)影響[(14.1±6.2)、(16.8±7.3)vs (9.8±4.5)，P＞0.05]。結(jié)論重癥中暑早期能夠?qū)е麓笫笮募∧I素-血管緊張素系統(tǒng)顯著激活。

Wistar大鼠；中暑；心肌；腎素-血管緊張素

大量的基礎(chǔ)研究表明，在心肌組織中存在包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等成分在內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)。在各種因素的作用下，可以在局部合成血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)，并發(fā)揮多種生理學(xué)效應(yīng)。已有研究證明，在包括顱腦外傷、心肌梗塞、燒傷應(yīng)激等多種動(dòng)物模型中血漿血管緊張素Ⅱ水平顯著升高，局部心肌組織中腎素、血管素Ⅱ及血管緊張素Ⅱ-1型受體(AngiotensinⅡtype 1 receptor，ATlR)表達(dá)升高。一定范圍內(nèi)的RAS激活對(duì)機(jī)體有積極的適應(yīng)意義，而持久的激素水平增高則是有害的。目前對(duì)于重癥中暑后心肌局部RAS變化的研究少見(jiàn)報(bào)道。本研究建立大鼠熱打擊模型，觀察大鼠在熱打擊后血漿及心肌局部RAS的改變，為臨床對(duì)于重癥中暑的防治提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物模型制備及大鼠分組 由于雌激素對(duì)熱打擊具有保護(hù)效應(yīng)[1]，本實(shí)驗(yàn)均采用成年雄性大鼠。熱打擊模型的建立方法：腹腔注射3%戊巴比妥鈉(1 mL/kg)麻醉，分離左側(cè)股動(dòng)、靜脈，股動(dòng)脈置入24 G套管針連接壓力轉(zhuǎn)換器，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓及脈搏。大鼠放入人工熱氣候模擬艙，艙內(nèi)干球溫度(36.5±0.5)℃，濕度(60±5)%，每15 min用肛溫表測(cè)大鼠肛溫并記錄存活時(shí)間。取肛溫達(dá)到42.0℃，并且平均動(dòng)脈壓(MAP)從峰值下降25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)即為重癥中暑模型[2-3]。實(shí)驗(yàn)選用健康雄性Wistar大鼠24只，體質(zhì)量200～250 g。按隨機(jī)數(shù)表法將大鼠分為正常對(duì)照組、熱打擊后2 h組(于熱打擊模型建立后常溫復(fù)溫2 h)、熱打擊后24 h組(于熱打擊模型建立后常溫復(fù)溫24 h)。每組各8只。對(duì)照組大鼠置于常溫(25.0±0.5)℃，濕度(35±5)%的環(huán)境中。

1.2 血漿及心肌腎素(RA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平測(cè)定 大鼠腹主動(dòng)脈取血3 mL迅速注入含酶抑制(EDTA)的抗凝管中，迅速分離血漿，低溫冰箱保存。動(dòng)物處死后取100 mg左心室心肌組織加入上述酶抑制劑溶液勻漿，離心，取上清液低溫保存。血漿及心肌組織均采用競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析法測(cè)定RA、AngⅡ水平。計(jì)算按操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 心肌血管緊張素Ⅱ-1、2型受體(AngiotensinⅡtype 1、2 receptor，AT1R、AT2R)蛋白表達(dá)水平測(cè)定 動(dòng)物處死后快速取少量心尖部心肌，置于10%甲醛溶液固定24 h。梯度酒精脫水、二甲苯透明、浸蠟包埋切片。Leica RM2016切片機(jī)。常規(guī)脫蠟，梯度酒精至水，行免疫組化染色。依次滴加一抗(抗體稀釋度均為1:50，試劑購(gòu)自Santa Cruz公司)、二抗及DAB顯色系統(tǒng)。封片鏡檢。采用上海求為生物科技有限公司MIQAS醫(yī)學(xué)圖象定量分析系統(tǒng)進(jìn)行圖像分析。每個(gè)標(biāo)本取三個(gè)視野。計(jì)算平均每個(gè)視野中陽(yáng)性表達(dá)面積占整個(gè)視野面積的比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 熱打擊大鼠中心體溫及血壓變化 大鼠熱打擊后肛溫逐漸上升，在約60 min達(dá)到42℃。大鼠熱打擊后MAP呈小幅度逐漸上升，45～70 min MAP迅速升高至160 mmHg左右，此后MAP呈下降趨勢(shì)。在約77 min降低25 mmHg左右，此時(shí)即為重癥中暑造模發(fā)生時(shí)間。

2.2 各組血漿和心肌RA、AngII水平比較 三組間血漿和心肌RA、AngⅡ差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。多重比較顯示：與對(duì)照組比較，熱打擊后2 h組大鼠血漿和心肌RA、AngⅡ顯著升高(P＜0.05)，熱打擊后24 h組大鼠血漿和心肌RA、AngII亦有明顯升高(P＜0.05)。與熱打擊后2 h組比較，熱打擊后24 h組大鼠血漿和心肌RA、AngⅡ明顯降低(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 各組心肌AT1R、AT2R蛋白表達(dá)水平 三組間心肌AT1R差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。多重比較顯示：與對(duì)照組比較，熱打擊后2 h組大鼠心肌AT1R表達(dá)顯著上調(diào)(P＜0.05)，熱打擊后24 h組大鼠心肌AT1R表達(dá)亦顯著升高(P＜0.05)。與熱打擊后2 h組比較，熱打擊后24 h組大鼠心肌AT1R表達(dá)仍處于高水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。熱打擊后心肌AT2R表達(dá)有增高趨勢(shì)，但三組間AT2R差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 各組血漿和心肌RA、AngII水平比較(±s)

表1 各組血漿和心肌RA、AngII水平比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與熱打擊后2 h組比較，bP＜0.05。

組別 只數(shù) 血漿心肌熱打擊后2 h組熱打擊后24 h組對(duì)照組F值P值888 RA[ng/(L·h)] 2237.0±173.2a1498.0±172.3ab785.4±43.2 132.139＜0.01 AngⅡ(ng/L) 143.4±19.8a76.8±21.6ab42.8±8.6 78.429＜0.01 RA[pg/(g·h)] 10.63±0.59a8.49±0.92ab1.66±0.38 91.954＜0.01 AngⅡ(pg/g) 279.9±11.3a212.5±10.1ab39.6±6.3 2839.115＜0.01

表2 各組心肌AT1R、AT2R蛋白表達(dá)水平比較(±s)

表2 各組心肌AT1R、AT2R蛋白表達(dá)水平比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05。

組別 只數(shù)AT1R(%)AT2R(%)熱打擊后2 h組熱打擊后24 h組對(duì)照組F值P值888 49.8±14.1a52.6±15.8a13.0±5.0 26.017＜0.01 14.1±6.2 16.8±7.3 9.8±4.5 3.407 0.052

3 討 論

隨著全球氣溫增高，重癥中暑發(fā)病率逐年增高。熱打擊作為一種主要的應(yīng)激源扮演著重要的角色[4]。心臟是熱打擊下機(jī)體最先和最易受到損傷的部位[5]。熱打擊所致的心肌損傷近年來(lái)越來(lái)越受到重視，但對(duì)于其發(fā)病機(jī)制目前仍不明確[6-7]。研究表明，熱打擊所致的心肌損害有其特點(diǎn)。熱打擊可引起廣泛的心肌細(xì)胞水腫、變性、壞死等。而這些病理?yè)p傷與體溫升高的持續(xù)時(shí)間、程度等直接相關(guān)。隨著熱打擊的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)和程度的加劇，心肌的損害由開(kāi)始的可以逆性逐漸發(fā)展為不可逆性損害。此時(shí)，即使脫離高溫環(huán)境心肌的損害仍然會(huì)繼續(xù)進(jìn)展[5-6]。因此，熱打擊所致的心肌損害一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。對(duì)于其復(fù)雜的機(jī)制及臨床防治方法尚不甚明確?，F(xiàn)已明了，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是機(jī)體的重要應(yīng)激激素反應(yīng)系統(tǒng)之一。而血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAS的主要活性肽，它是通過(guò)與AT受體結(jié)合發(fā)揮作用。過(guò)去認(rèn)為，血管緊張素Ⅱ的生物活性類似于大多數(shù)內(nèi)分泌因子是通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶器官和組織。隨后的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)包括心臟、腎臟等多種器官和局部組織也存在RAS。局部產(chǎn)生的AngⅡ可能起著自分泌、旁分泌和胞內(nèi)分泌的作用[8]，這種作用在正常生理?xiàng)l件下的意義并不十分明確。然而大量的研究發(fā)現(xiàn)心臟局部RAS在一些疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著十分重要的病理生理意義。有證據(jù)顯示心臟局部RAS在心肌梗死及再灌注損傷等缺血性心臟病、心功能不全、心力衰竭、燒傷等多種病理過(guò)程中起著重要的作用[9-10]。

本實(shí)驗(yàn)中觀察了熱打擊后血漿及心肌局部RA及AngⅡ的變化。結(jié)果顯示，熱打擊后大鼠血漿及心肌RA、AngⅡ顯著升高。這說(shuō)明作為應(yīng)激反應(yīng)的重要組成部分，RAS在熱打擊后迅速被激活，同時(shí)作為循環(huán)的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，心肌局部RAS也在熱打擊早期迅速被激活。需要注意的是，本實(shí)驗(yàn)中熱打擊后24 h心肌RAS的激活水平雖然仍較高，但相對(duì)于熱打擊后2 h卻顯示出迅速下降的趨勢(shì)。熱打擊時(shí)循環(huán)與組織AngⅡ增高在一定范圍內(nèi)對(duì)機(jī)體有積極的防御意義，而持久的血漿與組織AngⅡ增多則可能帶來(lái)不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，心肌局部RAS主要參與心肌局部血管緊張性和血流量的調(diào)節(jié)，并增加交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，促進(jìn)血管內(nèi)皮素釋放以及對(duì)心肌收縮功能的調(diào)節(jié)[9]。文獻(xiàn)報(bào)道局部增多的AngⅡ直接或刺激交感神經(jīng)而增強(qiáng)對(duì)冠脈和心肌的收縮作用，使心臟做功加強(qiáng)但心肌供血卻相對(duì)不足，心肌氧耗增加而氧供卻減少，以致能量耗竭，細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，不能有效地將鈣轉(zhuǎn)運(yùn)至肌漿網(wǎng)和胞外，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，胞內(nèi)蓄積的鈣在線粒體與氧化磷酸化競(jìng)爭(zhēng)能量，使呼吸鏈功能更加紊亂[11]，從而加重心肌損傷。此外，過(guò)量的AngⅡ還可以通過(guò)引起冠脈的收縮使得冠脈循環(huán)障礙，內(nèi)皮細(xì)胞受損及自由基產(chǎn)生增多，對(duì)機(jī)循環(huán)系統(tǒng)等帶來(lái)不利的影響[12]。但是其他具體機(jī)制仍不清楚。研究認(rèn)為，病理狀態(tài)下RAS激活造成的心肌損傷主要集中在其促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷方面。ROS是一種具有高度活性的非特異性分子。在生理情況下所產(chǎn)生的活性氧，可以被機(jī)體利用并發(fā)揮重要的生理功能。但在病理情況下，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，則可以造成生命大分子物質(zhì)的氧化損傷、鈣穩(wěn)態(tài)失衡及引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而造成心肌損傷。

目前認(rèn)為AngⅡ的經(jīng)典生物學(xué)作用由AT1R介導(dǎo)，其效應(yīng)主要有血管收縮、心肌肥厚和細(xì)胞外基質(zhì)增生、增加醛固酮釋放、介導(dǎo)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)等。本研究中熱打擊后大鼠心肌AT1R表達(dá)顯著上調(diào)。這顯然使得RAS能迅速參與到熱打擊后機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)當(dāng)中。AT2R的功能尚未完全清楚，目前的研究結(jié)果認(rèn)為AT2R具有拮抗AT1R的功能，AT2R可能和酪氨酸激酶相偶聯(lián)，引起血管擴(kuò)張、抗平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等效應(yīng)。也就是說(shuō)，AT2R介導(dǎo)了拮抗AT1R的生物學(xué)效應(yīng)，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡之中[13-14]。本研究中熱打擊后心肌AT2R表達(dá)雖組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍能看出有升高的趨勢(shì)。AT2R/AT1R比值有所上升。提示AT2R通過(guò)拮抗AT1R發(fā)揮潛在的心臟保護(hù)作用在熱打擊后的短時(shí)間內(nèi)尚不能充分發(fā)揮出來(lái)。大量研究表明，在包括心力衰竭、心肌梗死在內(nèi)的多種疾病中均可以見(jiàn)到AT2R表達(dá)上調(diào)，AT2R/AT1R上升[15-16]。占優(yōu)勢(shì)地位的AT2R與AngⅡ結(jié)合激活，從而改善心臟功能，對(duì)于心臟是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。但是這些研究提示這種AT2R表達(dá)的上調(diào)均發(fā)生于24 h之后，乃至更晚[17]。本實(shí)驗(yàn)中觀察到心肌AT1R與AT2R在熱打擊后表現(xiàn)出相反的變化趨勢(shì)，是與既往研究結(jié)果相符合的。并且進(jìn)一步證實(shí)了AT2受體與AT1受體在熱打擊中介導(dǎo)了不同的反應(yīng)。

綜上所述，在病理狀態(tài)下，RAS作為應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)之一，發(fā)揮了機(jī)體保護(hù)作用，但同時(shí)其過(guò)度激活也對(duì)機(jī)體帶來(lái)一定的損傷作用。心血管系統(tǒng)是RAS調(diào)控的主要靶點(diǎn)，也是其損傷作用的突出表現(xiàn)所在。心肌局部存在的RAS在重癥中暑后迅速被激活，早期的激活可能對(duì)機(jī)體維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有一定的作用，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其激活程度有所下降，從而限制了心臟的進(jìn)一步損傷。其機(jī)制尚不明確。可能與AT2R和AT1R在熱打擊中表現(xiàn)出不同的變化趨勢(shì)從而介導(dǎo)了不同的機(jī)體反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于RAS系統(tǒng)各成分及相應(yīng)受體的變化的具體機(jī)制還需要在今后的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

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Effect of severe heatstroke on local cardiac renin angiotensin system in rats.

QU Ting1,ZHENG Wei-hong1,LU Cheng-xiang2.Department of Neurology1,Intensive Care Unit2,Zhongshan Hospital Xiamen University,Xiamen 361004, Fujian,CHINA.

ObjectiveTo investigate the effects of severe heatstroke on rat cardiac renin angiotensin system (RAS).MethodsA total of 24 male Wistar rats were randomly divided into control group,2 hours after severe heatstroke group and 24 hours after severe heatstroke group,with 8 rats in each group.Renin activity(RA)and angiotensinⅡ(AngⅡ)in plasma and myocardium were determined with radioimmunoassay.Cardiac angiotensinⅡtype 1,2 receptor(AT1R,AT2R)protein levels were examined by immunohistochemical method.ResultsAfter 60 minutes of heatstroke,rectal core temperature of rats reached 42℃or above,and mean arterial pressure decreased to 25 mmHg after 77 minutes.When these conditions meet the requirements,the severe heatstroke model was successfully established.Com-pared with control group,2 and 24 hours after heat stroke groups had significantly higher RA and AngⅡin plasma and myocardium[plasma RA:(2237.0±173.2),(1498.0±172.3)vs(785.4±43.2),P＜0.05;plasma AngⅡ:(143.4±19.8),(76.8± 21.6)vs(42.8±8.6),P＜0.05;myocardium RA:(10.63±0.59),(8.49±0.92)vs(1.66±0.38),P＜0.05;myocardium AngⅡ: (279.9±11.3),(212.5±10.1)vs(39.6±6.3)P＜0.05];Compared with 2 hours after heat stroke groups,24 hours after heat stroke groups had significantly lower RA and AngⅡin plasma and myocardium[plasma RA:(2 237.0±173.2)vs(1 498.0± 172.3),P＜0.05;plasma AngⅡ:(143.4±19.8)vs(76.8±21.6),P＜0.05;myocardium RA:(10.63±0.59)vs(8.49±0.92),P＜0.05;myocardium AngⅡ:(279.9±11.3)vs(212.5±10.1),P＜0.05].Compared with control group,AT1R protein levels notably increased in 2 and 24 hours after heat stroke groups[(49.8±14.1),(52.6±15.8)vs(13.0±5.0),P＜0.05].No apparent changes were observed in AT2R protein level[(14.1±6.2),(16.8±7.3)vs(9.8±4.5),P＞0.05].ConclusionHeat stroke can significantly activate renin angiotensin system in both plasma and myocardium in rats in the early stage.

Wistar rat;Heat stroke;Myocardium;Renin-angiotensin

R-332

A

1003—6350（2016）12—1905—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.004

2015-12-22)