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特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并肺癌研究進(jìn)展

余靜張國(guó)俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科河南 鄭州450052)

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；肺癌；發(fā)病機(jī)制

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明的慢性彌漫性炎性病變，主要累及肺泡壁和鄰近的肺泡腔，導(dǎo)致肺泡間隔增厚和肺間質(zhì)纖維化，普通型間質(zhì)性肺炎是IPF特征性的病理改變[1-2]。目前已證實(shí)，IPF患者肺癌(lung cancer，LC)的發(fā)病率明顯高于普通人群[3]。同時(shí)，在某些免疫相關(guān)性疾病(如系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)以及環(huán)境、職業(yè)相關(guān)性肺病等其他間質(zhì)性肺疾病中LC也有增高的趨勢(shì)[4]?，F(xiàn)本文對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并肺癌(IPF-LC)的研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。

1流行病學(xué)

隨著Haddad和Callahan等首次提出IPF-LC的病例后，人們逐漸認(rèn)識(shí)到IPF能夠增加LC的罹患率。國(guó)外相關(guān)研究顯示，IPF患者LC的發(fā)病率為9.8%～38%，而普通人發(fā)病率為2%～6.4%[5]。在不同的國(guó)家，其發(fā)病率存在較大差異，考慮可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)及確診方法不同有關(guān)。據(jù)歐美國(guó)家相關(guān)報(bào)道，IPF-LC發(fā)病率為4.8%～8.0%，日本為48.2%[6]，韓國(guó)為13.1%。我國(guó)實(shí)際發(fā)病率尚不清楚。其相關(guān)危險(xiǎn)因素主要包括吸煙、高齡、男性、環(huán)境暴露及職業(yè)接觸等幾方面[7]。吸煙已經(jīng)被證實(shí)為IPF-LC、單純LC以及肺間質(zhì)纖維化三者的共同高危因素，吸煙煙霧中含有亞硝胺、尼古丁、苯丙芘等多種化學(xué)致癌物質(zhì)，同時(shí)煙草煙霧還可以引起肺泡上皮細(xì)胞DNA損傷，使基因發(fā)生永久性突變，增加腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)。此外，能導(dǎo)致LC的暴露因素如石棉、粉塵、煤煙、砷化合物、電離輻射等也能導(dǎo)致肺間質(zhì)改變[8-9]。由此可見(jiàn)，LC和IPF間有著相同的危險(xiǎn)因素，二者間存在某些共性和聯(lián)系。

2發(fā)病機(jī)制

2.1慢性炎癥學(xué)說(shuō)眾所周知，持久的慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。早在100多年前，Balkwill等提出了腫瘤由慢性炎癥引起的假說(shuō)[10]，隨后大量的臨床試驗(yàn)研究也證實(shí)多種腫瘤的形成均與慢性炎癥有著密切關(guān)系，如長(zhǎng)期結(jié)核性膿胸可誘發(fā)胸膜淋巴瘤，長(zhǎng)期乙肝病史可導(dǎo)致肝臟發(fā)生癌變，幽門螺桿菌(Hp)感染可誘發(fā)胃癌等。

IPF的病理改變與病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，其主要特征為肺泡間隔和肺泡不同程度的纖維化和炎癥。在病變過(guò)程中，大量的促炎因子(如細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞表面受體)水平不斷升高[11]，導(dǎo)致肺泡上皮反復(fù)損傷，在纖維化區(qū)域反復(fù)經(jīng)歷增生和鱗狀化生過(guò)程[12]，使再生上皮對(duì)致癌因素的敏感性增加，最終可能發(fā)展為腫瘤細(xì)胞。此外，慢性炎癥不僅能引起廣泛DNA損害和致癌基因突變，還為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化提供良好的微環(huán)境，進(jìn)一步增加細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的可能性。

2.2基因?qū)W說(shuō)目前認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，是由多基因參與的多步驟、多中心、區(qū)域性的突變累積過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，肺間質(zhì)纖維化和LC患者均存在異常基因的改變，如抑癌基因失活、雜合子缺失、原癌基因突變、微衛(wèi)星體不穩(wěn)定性等發(fā)生率較普通人群高，從分子病理學(xué)的水平進(jìn)一步解釋了IPF患者LC發(fā)病率高的原因。曾有學(xué)者報(bào)道，在IPF患者的纖維化區(qū)域中可檢測(cè)到較高的p53基因點(diǎn)突變或缺失。同時(shí)，抑癌基因p53突變和變異的P53蛋白積累也參與LC發(fā)病的早期過(guò)程。微衛(wèi)星體不穩(wěn)定是由于復(fù)制錯(cuò)誤引起的簡(jiǎn)單重復(fù)序列的增加或丟失，與遺傳物質(zhì)突變及DNA修復(fù)密切相關(guān)，在LC的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用。脆性組胺酸三聯(lián)體(FHIT)被認(rèn)為是多種腫瘤的抑瘤基因，也可能是誘發(fā)LC基因變異的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者由于支氣管上皮損傷導(dǎo)致FHIT基因和蛋白表達(dá)異常，引起FHIT雜合子缺失。IPF合并LC和未合并LC的FHIT雜合子缺失頻率分別為73%、17%，兩者存在顯著差異[13]。這表明FHIT基因的雜合子缺失可能與IPF患者LC的發(fā)生有關(guān)。類似研究還發(fā)現(xiàn)IPF-LC患者Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞ras蛋白表達(dá)率(75%)明顯高于單純IPF患者(40%)，還檢測(cè)到肺組織中K-ras基因12密碼子變異，由此推測(cè)ras蛋白過(guò)度表達(dá)和K-ras基因的變異可能會(huì)導(dǎo)致癌變[14]。

2.3信號(hào)傳導(dǎo)通路學(xué)說(shuō)Wnt/β連環(huán)蛋白信號(hào)通路控制生物體內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡及基因的表達(dá)，與腫瘤(如LC、間皮瘤、硬纖維瘤等)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[15]。該路徑主要是調(diào)節(jié)包括基質(zhì)裂解蛋白、層黏連蛋白、細(xì)胞周期蛋白D1等分子在組織中的表達(dá)。最近有研究證實(shí)，wnt/β通路可以在不同腎臟和肺纖維增生疾病中被激活[16]。隨著β連環(huán)蛋白、基質(zhì)裂解蛋白、細(xì)胞周期蛋白D1在肺間質(zhì)纖維化組織中的表達(dá)水平提高，可以發(fā)現(xiàn)wnt/β通路與IPF的發(fā)生有著密切聯(lián)系。此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)也可激活wnt/β通路。TGF-β與其受體相結(jié)合會(huì)增加細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2(ERK1/2)，再次激活其他通路如P13K/Akt[17]，使Akt蛋白表達(dá)增強(qiáng)，抑制細(xì)胞凋亡。另外，PTEN信號(hào)傳導(dǎo)通路也至關(guān)重要，它參與細(xì)胞極性、擴(kuò)散、凋亡等生理過(guò)程。PTEN的失活和突變存在于不同惡性腫瘤中，它可通過(guò)拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。最近研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因在IPF患者的成纖維細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，從而抵抗細(xì)胞凋亡[18]。總之，這些不可控制的信號(hào)通路的激活可能是導(dǎo)致細(xì)胞異常擴(kuò)散和細(xì)胞凋亡減少的重要原因。

2.4氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)氧化應(yīng)激最早由美國(guó)科學(xué)家Sohal提出，與慢性炎癥、機(jī)體衰老及多種疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，參與氧化應(yīng)激的因子Nrf2在IPF患者中的活化水平降低，導(dǎo)致機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，進(jìn)一步放大間質(zhì)性肺疾病患者的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，機(jī)體的某些解毒基因如EKAP1、NRF2等都會(huì)隨著Nrf2活性的降低出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外，氧化劑還會(huì)導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞DNA損傷，影響DNA的修復(fù)，從而增加IPF患者發(fā)生LC的風(fēng)險(xiǎn)。

3臨床表現(xiàn)

IPF絕大多數(shù)慢性起病，男性多于女性，主要以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，尤以刺激性干咳、進(jìn)行性呼吸困難多見(jiàn)，可伴有喘息、氣促等，其中25%～50%的患者可見(jiàn)杵狀指[19]。研究發(fā)現(xiàn)，除了上述癥狀外，IPF-LC患者平均發(fā)病年齡較單純IPF更高，吸煙男性的比例更高，杵狀指和痰中帶血也更為常見(jiàn)。因此，對(duì)于長(zhǎng)期吸煙的老年男性或是既往已經(jīng)確診為肺間質(zhì)纖維化的患者，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀(如消瘦、發(fā)熱、咯血、胸痛等)或原有的咳嗽、氣促等癥狀加重，應(yīng)考慮并發(fā)LC的可能。IPF合并LC時(shí)體征多見(jiàn)杵狀指，肺底及腋下區(qū)可聞及Velcro啰音，吸氣末明顯，同時(shí)伴有LC引起的相應(yīng)肺部體征。病變晚期多有肺動(dòng)脈高壓及心功能不全等相應(yīng)體征。

4影像學(xué)特點(diǎn)

IPF的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，無(wú)明顯特異性。其特征性表現(xiàn)為蜂窩網(wǎng)狀陰影，主要以外周及基底部為主，常伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張或胸膜下蜂窩樣改變。LC的CT表現(xiàn)主要是外形不規(guī)則的結(jié)節(jié)影或團(tuán)塊影，有時(shí)呈小的分葉或切跡、有毛刺影等，病變周圍尚可出現(xiàn)肺炎、肺不張、胸腔積液等征象。特發(fā)性肺纖維化并LC的影像學(xué)改變不單單是兩者影像學(xué)的簡(jiǎn)單疊加，且具有其自身特殊的生長(zhǎng)方式和相應(yīng)影像學(xué)特征。據(jù)相關(guān)胸部影像學(xué)資料顯示，腫瘤多位于外周，主要在下葉，與纖維化程度密切關(guān)系，多發(fā)生在纖維化程度較嚴(yán)重的地方。1993-2002年日本Kishi等[20]隨訪30例IPF-LC患者發(fā)現(xiàn)，IPF-LC的典型HRCT表現(xiàn)為兩肺野胸膜為主的網(wǎng)格狀改變，小葉間隔增厚，周邊為分葉狀或結(jié)節(jié)狀高密度灶，可伴有毛刺征、含氣征、胸膜凹陷征等。值得我們注意的是，IPF患者常合并感染導(dǎo)致實(shí)變?cè)畹男纬?，同時(shí)晚期多伴有纖維瘢痕組織增生，極容易掩蓋腫瘤病灶。另外，肺腫瘤病灶周圍容易并發(fā)阻塞性肺炎和繼發(fā)纖維化，因而加大了IPF-LC的影像學(xué)診斷難度[21]。但與普通LC不同的是，IPF相關(guān)性LC因所在的肺組織被破壞而呈囊狀，使其在HRCT上顯示不清晰，內(nèi)部密度不均勻，部分含有透光區(qū)。因此，臨床工作者應(yīng)結(jié)合病史及影像學(xué)表現(xiàn)并采取進(jìn)一步檢查方法和手段，以提高該病的診斷率。

5病理學(xué)特點(diǎn)

在組織病理學(xué)上，IPF表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎的特點(diǎn)。病變主要為胸膜下及肺實(shí)質(zhì)的斑片狀分布，蜂窩狀改變及間質(zhì)纖維化程度輕重不一，新舊病變交替出現(xiàn)，同時(shí)伴有成纖維細(xì)胞灶、膠原沉積的瘢痕化等特點(diǎn)[19]。相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，IPF-LC的病理類型與普通LC相似，鱗癌最多見(jiàn)，腺癌、小細(xì)胞癌次之，也存在少量大細(xì)胞癌或混合癌[14]。由于IPF合并的LC多為外周型，纖維支氣管鏡檢及痰查脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率均較低，并且因患者彌散功能往往呈中重度降低，缺氧較重，不能承受開(kāi)胸肺活檢等有創(chuàng)檢查，故IPF-LC的病理診斷也相對(duì)困難。因此，當(dāng)肺間質(zhì)纖維化患者合并肺部結(jié)節(jié)或腫塊時(shí)，臨床醫(yī)師取材前需進(jìn)行多科協(xié)作，根據(jù)患者病情和身體狀況仔細(xì)研究和探討取材方案，盡量選擇風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小、陽(yáng)性率較高的活檢方法，以免漏診、誤診。

6治療及預(yù)后

目前對(duì)IPF仍缺乏有效的治療方法，主要以糖皮質(zhì)激素為主聯(lián)合免疫抑制劑及抗纖維化方案為主，但治療效果甚微，幾乎對(duì)患者的生存預(yù)后無(wú)明顯幫助，在IPF基礎(chǔ)上發(fā)生LC者更加嚴(yán)重。因患者有不同程度的肺功能受損，故LC的部分標(biāo)準(zhǔn)治療方案不能得以實(shí)施，加上缺乏有效的臨床經(jīng)驗(yàn)，使得IPF-LC患者預(yù)后更差。就目前研究來(lái)看，以早期手術(shù)切除效果較好，其次是化療。該病一旦確診后，其治療方法不僅需要考慮到患者的肺功能狀態(tài)，還要考慮到化療藥物(如環(huán)磷酰胺、博來(lái)霉素等)、分子靶向藥物(如厄羅替尼、吉非替尼等)對(duì)肺間質(zhì)纖維化的影響[22-23]。由于這些藥物會(huì)加重或誘導(dǎo)肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生，因而限制了其在IPF-LC患者中的應(yīng)用。盡管部分患者早期在肺功能允許的條件下采取手術(shù)治療方法，但其他生存危險(xiǎn)因素包括術(shù)后感染、纖維化程度、高齡、男性及吸煙史等都會(huì)影響患者的預(yù)后，整體情況仍不容樂(lè)觀。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)性肺病(ILD)合并LC組術(shù)后肺炎或間質(zhì)性肺炎急性加重者較單純LC組明顯增加，兩者術(shù)后30 d死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)LD組5年生存率明顯低于對(duì)照組(35.6%比62.5%)[24]。

近年來(lái)，中藥在治療IPF-LC的臨床研究中取得了一定的成效。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念，以提高機(jī)體免疫功能、改善臨床癥狀、延長(zhǎng)生命周期為主要目的。鑒于目前對(duì)IPF-LC的治療經(jīng)驗(yàn)欠缺，為了獲得最佳的治療效果和生活質(zhì)量，無(wú)論選擇何種方法，臨床醫(yī)生均需對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，權(quán)衡利弊，同時(shí)也可發(fā)揮我國(guó)中醫(yī)藥特色，中西結(jié)合，綜合治療，以最大限度提高患者的生存預(yù)后。

7小結(jié)

隨著肺間質(zhì)纖維化發(fā)病率逐漸上升，臨床工作者應(yīng)將IPF患者作為L(zhǎng)C的高危人群進(jìn)行定期隨訪，定期復(fù)查HRCT，特別是已確診為肺間質(zhì)纖維化的患者。若出現(xiàn)新發(fā)癥狀或原有癥狀加重時(shí)，一定要警惕合并LC的可能性，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)或病理學(xué)檢查，以達(dá)到LC的早診斷、早治療。此外，臨床工作者應(yīng)積極對(duì)IPF-LC的分子機(jī)制進(jìn)行研究，探求新的藥物和治療手段，以改善患者的生存預(yù)后。

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(收稿日期：2015-10-15)

【中圖分類號(hào)】R 734.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.03.038